Dviguba{0}}Afoxolaner ir Milbemicino oksimo kramtomųjų tablečių veikimo logika

Afoxolaner yra izoksazolino pesticidas ir akaricidas. Ši medžiaga jungiasi prie nariuotakojų nervų sistemos ligandų{1}}užtvirtintų chlorido jonų kanalų. Jis nukreiptas į glutamato{3}}ribotus chlorido kanalus ir GABA receptorius. Afoksolaneris jungiasi prie šių receptorių vietų, kad slopintų chlorido jonų praėjimą per nervų ląstelių membranas. Ši problema neleidžia neuronams tinkamai perduoti signalų, todėl nekontroliuojamas nervų uždegimas ir parazitų sužadinimas.

Per didelis smegenų aktyvumas išsenka energijos atsargas, paralyžiuoja blusas, erkes ir erkes ir žudo jas per kelias valandas po jo suvartojimo. Kadangi jis veikia tik bestuburių nervų sistemas, Afoxolaner yra nekenksmingas. Remiantis tyrimais, afoksolaneris prie nariuotakojų GABA receptorių jungiasi stipriau nei stuburinių. Gydymo kognityvinis poveikis šunims yra sumažintas dėl šio pirmenybinio surišimo. Farmakokinetikos tyrimai rodo, kad afoksolaneras pasiekia didžiausią koncentraciją kraujyje po dviejų ar keturių valandų per burną.

Jo pusinės{0}}pusinės eliminacijos laikas yra dvi savaitės, todėl jis apsaugo nuo ektoparazitų mėnesį.

Milbemicino oksimo poveikis endoparazitams

Streptomyces hygroscopicus fermentacijos produktai sukuria antihelmintinį makrociklinį laktoną milbemicino oksimą. Milbemicinas A3 (20 %) ir A4 (80 %) yra panašūs. Šios cheminės medžiagos aktyvuoja nervų ir raumenų glutamato{6}} uždaromus chlorido kanalus, kad sunaikintų jautrius parazitus.

Kai milbemicino oksimas jungiasi, chlorido jonai gali hiperpoliarizuoti membraną. Širdies kirmėlių lervos, apvaliosios kirmėlės, kabliukai ir viščiukai miršta dėl hiperpoliarizacijos, dėl kurios paralyžiuojamos raumenų ląstelės ir sustabdomas neuronų šaudymas. Gyvūnų CNS negali gauti milbemicino oksimo dėl kraujo -smegenų barjero. CNS ir periferiniai slankstelių kanalai yra aptikti glutamato{4} parazitai.Milbemicinas negali kirsti gyvūnų kraujo{6}}smegenų barjerų, nes šie kanalai vyrauja.

Milbemicino A3 ir A4 didžiausias kiekis kraujyje atsiranda po 1–2 valandų ir išnyksta po 1,6–3,3 dienos. Pagal šį farmakokinetinį modelį vaistas pasiekia visus tinkamus audinius, kad sunaikintų parazitų stadijas, kai jie auga, ir greitai išvalo kūną, kad apsaugotų žmones.

Papildomi farmakologiniai profiliai

Sudėjus afoksolanerį ir milbemicino oksimą į vieną valgomąją tabletę, gydomasis poveikis trunka ilgiau, o tai yra nukreipta į skirtingus parazitų tipus.

Ilgas afoksolaner{0}}pusėjimo laikas visą mėnesį naikina naujai įgytas blusas ir erkes, todėl nuolatos apsaugo nuo ektoparazitų. Milbemicino oksimo pusinės eliminacijos laikas yra trumpas, bet pakankamas, todėl veiksmingai pašalinamos esamos endoparazitinės infekcijos ir širdies kirmėlės neleidžia dėti kiaušinių. Dėl šio suderinto laiko sutrumpėja bendras reikiamų injekcijų skaičius, o tai pagerina gydymo laikymasis ir bendri apsaugos rezultatai.

Field studies suggest that afoxolaner kills fleas 30 minutes after application and is over 98% effective after 8 hours. Immediately stopping the flea's reproductive cycle before it lays eggs cleans the environment. Afoxolaner kills ticks like Ixodes ricinus, Dermacentor reticulatus, Rhipicephalus sanguineus, and Amblyomma americanum (>95 proc.). Tai, kaip greitai pašalinamos erkės, labai svarbu valdant ligą, nes daugeliui erkių platinamų infekcijų reikia 24–48 valandų.

Afoxolaner naikina erkes per 6–12 valandų, sumažindamas ligos plitimą. Afoxolaner farmakokinetika apsaugo nuo ektoparazitų ilgą laiką ir palaiko gydomąją koncentraciją plazmoje visą mėnesį. Šunys natūraliai pasisavina naujus parazitus iš savo aplinkos, tačiau vaistai juos sunaikina dar nespėjus maitintis ar daugintis. Sisteminis gydymas veikia kūno audinius, skirtingai nei vietinis, kuris nusiplauna arba suyra.

Be to, milbemicino oksimas gali būti naudojamas virškinimo trakto nematodų infekcijoms gydyti ir apsaugoti gyvūnus nuo širdies kirmėlių ligos. Kartą per mėnesį duodamas milbemicino oksimas naikina audinių -stadijos širdies kirminus (Dirofilaria immitis), kurie pateko į kraują, kai gyvūną prieš mėnesį įkando uodas. Šis pašalinimas atgal neleidžia širdies kirmėlių lervoms išaugti į suaugusius širdies kirminus, kurie kitu atveju įstrigtų plaučių kvėpavimo takuose ir pakenktų širdžiai.

Milbemicino oksimas turi platų{0}}spektrolį prieš žarnyno parazitus. Jo veiksmingumo tyrimai rodo, kad jis naikina daugiau nei 90% askaridžių (Toxocara canis, Toxascaris leonina) kiaušinėlių, 95% ankilinių kirmėlių (Ancylostoma caninum, Ancylostoma braziliense) ir panašų didelį vytinių (Trichuris vulpis) procentą. Žarnyno nematodo veikimas pašalina suaugusius kirminus, kurie jau yra virškinimo sistemoje, o širdies kirmėlių prevencija veikia tik tam tikruose lervos stadijos etapuose.

Dėl šio dvigubo profilaktinio ir gydomojo vaidmens palengvinama parazitų kontrolė, nes rūpinamasi ir esamais atvejais, ir esama poveikio rizika.

Kryžminės-spektro apsaugos pranašumai

Taikant mišinio metodą atsižvelgiama į kliniškai svarbų faktą: šunys dažnai vienu metu susiduria su daugiau nei vienos rūšies parazitais. Vektorinės apklausos visada rodo, kad kai kurie šunys tuo pačiu metu turi blusų, erkių ir kirminų infekcijas.

Vieno tikslo{0}}vaistai palieka šunis atvirus negydomiems parazitų tipams, todėl jie turi vartoti daugiau nei vieną vaistą ir laikytis sudėtingo jų skyrimo plano. Afoxolaner ir Milbemycin Oxime kramtomosios tabletės palengvina prevenciją, nes sujungia išorinių ir vidinių parazitų gydymą į vieną mėnesio dozę. Šis suvienodintas metodas padeda klientams lengviau laikytis, vaistų davimas sumažina įtampą tiek augintiniams, tiek jų šeimininkams ir užtikrina, kad nėra aprėpties spragų.

Vaistų laikymasis yra pagrindinis veiksnys, lemiantis prevencinių sveikatos programų sėkmę. Šunys dažnai nenori vartoti tradicinių geriamųjų vaistų, nes jų skonis arba bloga savijauta, dėl to gali atsirasti nepilnų dozavimo ar gydymo pertraukų. Kramtomosios tabletės formulėje yra skonio stipriklių, dėl kurių valgymas tampa patrauklesnis. Remiantis klinikinio priimtinumo tyrimais, daugiau nei 90 % šunų mielai valgo tabletes, nesvarbu, ar jos duodamos rankomis, ar sumaišytos su maistu.

Dėl tokio didelio priėmimo lygio nereikia taikyti metodų, kurie kelia stresą gyvūnams ir jų savininkams, pavyzdžiui, verčiant juos vartoti vaistus.

Kramtomoji struktūra taip pat palengvina vaisto išsiskyrimą ir nuoseklų absorbciją. Priešingai nei tabletės, kurios gali greitai pereiti per virškinimo sistemą, kramtomoji forma suyra skrandyje, todėl veikliosios medžiagos lėtai patenka į organizmą. Šių vaistų tirpimo būdas padeda jiems efektyviausiai pasisavinti, o tai naudinga ir afoksolaneriui, ir milbemicino oksimui.

Tai padeda padaryti tikslesnius biologinio prieinamumo tyrimuose matomus farmakokinetinius profilius.

Saugos profilis naudojant atrankinį taikymą

Vartojant rekomenduojamomis dozėmis, terapiniai afoksolanerio ir milbemicino oksimo rodikliai suteikia dideles saugumo ribas. Saugumo tyrimai, kai dozės buvo iki penkių kartų didesnės už rekomenduojamą dozę, skirtą per kelis mėnesius, parodė, kad sveiki šunys nepatyrė jokio rimto šalutinio poveikio.

Lengvi virškinimo trakto požymiai, pvz., laikinas vėmimas ar viduriavimas nedaugeliui gydytų gyvūnų, yra dažniausia reakcija. Dažniausiai jos praeina savaime. Šis geras saugumo profilis yra dėl molekulinio selektyvumo, apie kurį kalbėjome anksčiau, o tai reiškia, kad vaistas labiau jungiasi su bestuburių nervų sistemos taikiniais.

Saugos patarimai taip pat patobulinti atsižvelgiant į gyvūno veislę. Kai kurių tipų ganymo šunys turi pakitimų daugelio vaistų atsparumo genuose (MDR1), todėl jie tampa jautresni makrocikliniams laktonams. Netgi milbemicino oksimas yra saugesnis šunims MDR1 mutantams nei kiti makrocikliniai laktonai, tokie kaip ivermektinas.

Mėnesio administravimo planus lengva pritaikyti prevencinėms sveikatos programoms, nes jie atitinka reguliarius apsilankymus pas gydytoją ir naminių gyvūnėlių priežiūros tvarką. Vietoj skirtingų vaistų širdies kirmėlių prevencijai, blusų kontrolei, erkių gydymui ir žarnyno parazitų gydymui naudojamas vienkartinės -dozės metodas. Taip lengviau atsiminti, kada vartoti vaistą, mažesnė tikimybė, kad praleisite dozę, ir mažesnės bendros vaistų kainos, palyginti su kelių atskirų-tikslinių produktų pirkimu.

Bestuburių nervų sistemos reguliuoja motorinį aktyvumą ir sensorinį apdorojimą naudodamos slopinančią neurotransmisiją, dažniausiai GABA ir glutamatą. Nariuotakojai yra pesticidų taikiniai, nes jų periferinėje nervų sistemoje yra daug GABA receptorių. Vėžiagyvių GABA receptoriai turi skirtingus subvienetus ir surišimo kišenes nei žmonės. Dėl šių struktūrinių skirtumų afoksolaneriui prisijungus iš esmės pagerėja nariuotakojų receptorių forma.

Bestuburiai turi glutamato{0}}tvirtintus chlorido kanalus, kurių žinduoliai neturi. Glutamatas sužadina žinduolius per kelis receptorius. Nematodai ir nariuotakojai sutrikdo neurotransmisiją naudodami glutamato{3}}užtvirtintus chlorido kanalus. Milbemicino oksimas aktyvuoja specifinius bestuburių{5}kanalus, paralyžiuodamas juos per daug blokuojančių signalų. Didžiausias susirūpinimas dėl toksiškumo išnyko, nes gyvūnai neturi šių kanalų. Tačiau reikia stebėti supraterapines dozes, ar nepasireiškia netikslinis poveikis.

Kraujo{0}}smegenų barjeras yra svarbus struktūrinis skydas, neleidžiantis toksinams patekti į žinduolių centrinę nervų sistemą. Didelės lipofilinės molekulės negali prasiskverbti pro šį selektyvų pralaidumo barjerą, nebent jos sąveikauja su tam tikrais transportavimo baltymais. Milbemicino oksimas yra lipofilinis, tačiau jis veikia kaip substratas P-glikoproteinų ištekėjimo pompoms, kurios yra ląstelėse, kurios dengia kraujo-smegenų barjerą. Šie siurbliai perkelia milbemicino molekules atgal į kraują, o tai neleidžia joms kauptis centrinėje nervų sistemoje.

Parazitai neturi tokių pačių apsauginių sienelių, todėl vaistai gali patekti į jų nervų sistemą.

Afoxolaner pasiskirsto panašiai – didelis kiekis randamas kraujyje ir organuose, esančiuose kūno išorėje, kur minta ektoparazitai. Blusos ir erkės valgo kraują ir pasisavina afoksolanerį, kuris kaupiasi jų nervų sistemoje ir jas žudo. Sisteminis išplitimas skiriasi nuo vietinių ektoparaziticidų, kurie lieka ant odos ir plaukų paviršių ir apsaugo vidų, net kai šuo plaukia ar maudosi.

Kontroliuoti turi būti nukreipti jautriausi parazitų vystymosi etapai. Milbemicino oksimas taikosi į audinių -stadijos lervas (L3 ir L4), kurios migruoja po poodį ir raumenų audinius po to, kai uodų perdavimas išnaikina širdies kirmėles. Subrendusios širdies kirmėlės gali atsispirti makrocikliniams laktonams, o jauni yra jautresni. Kasmėnesinis gydymas sunaikina lervas, kol jos pasiekia plaučių kvėpavimo takus, kur gyvena suaugusios širdies kirmėlės ir sukelia ligą. Mibemicino oksimas gali nužudyti žarnyno kirminų lervas ir suaugusius gyvūnus, priklausomai nuo rūšies ir stadijos.

Apvaliosios kirmėlės ir ankilinės kirmėlės yra jautrios visą savo gyvenimą, tuo tarpu viščiukus gali prireikti gydyti kelis kartus. Mėnesio dozių planas suteikia rimtai paveiktiems šunims daug galimybių sunaikinti parazitus.

Afoxolaner žudo suaugusius žmones, kol jie deda kiaušinius, užkertant kelią ektoparazitų dauginimuisi. Pavalgusios kraujo, blusų patelės kiaušinėlius deda po 24–48 valandų, tačiau afoksolaneris juos nužudo per 8 valandas. Šis greitas veiksmas naikina blusų kiaušinėlius ir lervas, sumažindamas gyvūnų ir aplinkos užkrėtimus.

Prieš valdžios institucijoms patvirtinant gyvūnams skirtus vaistus, turi būti atlikti keli lauko bandymai, siekiant patvirtinti jų saugumą ir veiksmingumą. Afoxolaner ir Milbemicino oksimo kramtomosios tabletės buvo užregistruotos po daugiacentrių bandymų įvairiose klimato sąlygose ir vietose. Šiuose tyrimuose buvo naudojamos įvairios šunų veislės, dydžiai ir sveikatos būklė. Jie buvo gydomi taip, kaip nurodyta etiketėje, o parazitų našta buvo išbandyta naudojant įprastą diagnostiką.

Paprastai ji užsikrečia ir tikrinama, ar nėra blusų iš anksto nustatytais laikotarpiais, siekiant įvertinti jų veiksmingumą. Pradinis gydymas sumažino blusų skaičių beveik 95 % per 24 valandas, o mažėjimas tęsėsi kiekvieną mėnesį. Erkių veiksmingumo tyrimai parodė, kad kelios erkių rūšys buvo greitai pašalintos naudojant panašias strategijas. Išplėstinių širdies kirmėlių prevencijos eksperimentų metu gydomi šunys buvo veikiami užkrėstų uodų, o po kelių mėnesių buvo ištirtas jų kūnas dėl širdies kirmėlių. Prevencija pavyko, nes gydytose grupėse širdies kirmėlių infekcijų nebuvo arba jų buvo nedaug.

Šiuolaikinėje veterinarijoje akcentuojama prevencinė priežiūra, kad gyvūnai būtų sveiki ir išvengtų didelių išlaidų gydant jau esamas parazitines ligas. Ištisus metus-vengti parazitų dabar yra įprasta daugelyje pasaulio šalių. Taip yra todėl, kad dėl klimato kaitos ir daugiau kelionių su gyvūnais pernešėjai išplito į naujas sritis. Afoxolaner ir Milbemycin Oxime kramtomosios tabletės puikiai tinka pagal šiuos planus, nes jos vartojamos kiekvieną mėnesį, nesvarbu, koks metų laikas.

Platus-spektro aprėptis suteikia veterinarijos gydytojams pasitikėjimo, nes jie žino, kad klientai, vartojantys vieną vaistą, apsaugo nuo daugelio parazitų rizikos. Šis universalus metodas yra ypač naudingas tose vietose, kur širdies kirmėlių liga yra paplitusi, o prevencijos metodai neveikia, todėl rengiami brangūs ir pavojingi suaugusiųjų žudymo gydymo planai. Lygiai taip pat naikinant erkes greitai sumažėja patogenų plitimo tikimybė, o tai padeda išvengti tokių ligų kaip Laimo liga, erlichiozė ir anaplazmozė.

Farmacinės kokybės užtikrinimas užtikrina, kad visos gamybos partijos būtų vienodo stiprumo, saugumo ir našumo lygio. BLOOM TECH išlaiko gamybos vietas, kurios yra sertifikuotos GMP{1}} ir atitinka JAV FDA, ES ir PMDA nustatytus užsienio standartus. Šie sertifikatai rodo, kad laikomasi griežtų kokybės kontrolės priemonių. Tai apima žaliavų testavimą, gamybos proceso stebėjimą, gatavų gaminių analizę ir jų stabilumo tyrimą.

Tiekimo grandinėje reikalinga kruopšti aktyvių vaistų sudedamųjų dalių ir gatavų preparatų kontrolė, kad jie nesuirtų sandėliuojant ar siunčiant. Kontroliuojamas klimatas-saugo gaminius, nes jie nėra veikiami ekstremalių temperatūrų ir drėgmės, galinčios pakenkti jų stabilumui. Dokumentacijos sistemos seka kiekvieną partiją nuo jos pagaminimo iki jos išsiuntimo klientams. Tai leidžia greitai išspręsti visas kokybės problemas ir užtikrinti, kad būtų laikomasi taisyklių.