Su įvedimuBioglutido NA-931 peptidas, naujas geriamasis mažos molekulės junginys, kuris vienu metu nukreiptas į kelis metabolizmo kelius, metabolinės sveikatos valdymas labai pasikeitė. Tradiciniai svorio metimo metodai sutelkti į vieną mechanizmą. Kita vertus, šis pažangus terapinis agentas veikia riebalų apykaitą per sudėtingą keturių receptorių aktyvavimo sistemą. Norint suprasti, kaip šiandien gydyti nutukimą ir medžiagų apykaitos ligas, svarbu išsiaiškinti, kaip ši cheminė medžiaga veikia riebalų skaidymą, energijos perdavimą ir medžiagų apykaitos tinklus.
Kai žmonės naudoja tradicinius svorio metimo metodus, jie dažnai praranda raumenis kartu su riebalais, todėl jų kūno sudėtis pablogėja. Unikalus Bioglutide NA-931 peptidas yra tas, kad jis gali selektyviai mobilizuoti riebalinį audinį, išlaikant liesą raumenų masę. Jis veikia selektyviai, nes jungiasi ir tuo pačiu metu aktyvuoja GLP-1R, GIPR, GCGR ir IGF-1R receptorius. Tai sukuria suderintą metabolinį atsaką, kuris labai skiriasi nuo įprastų terapinių metodų.
1. Bendra specifikacija (sandėlyje)
(1) API (gryni milteliai)
PE/Al folijos maišelis/popierinė dėžutė Pure milteliams
(2) Taškas-
(3) Sprendimas
(4) Lašai
2. Tinkinimas:
Mes derėsime individualiai, OEM / ODM, be prekės ženklo, tik moksliniams tyrimams.
Prekės kodas: BM-1-154
Analizė: HPLC, LC{0}}MS, HNMR
Mes teikiameBioglutido NA-931 peptidas, žr. toliau pateiktą svetainę, kurioje rasite išsamias specifikacijas ir informaciją apie gaminį.
Produktas:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/peptide/na-931-peptide.html
Kaip Bioglutide NA-931 peptidas suaktyvina lipidų skilimo kelius?
Kad Bioglutide NA-931 peptidas turėtų metabolinį poveikį, būtina, kad būtų aktyvuoti lipidų skilimo keliai. Šiame procese dalyvauja daug fermentų ir hormonų, ir jie visi kartu gauna energijos iš riebalų atsargų.
Gliukagono receptorių{0}}tarpininkaujanti lipolizė
Pagrindinis dalykas, kuris skaido riebalus, kai Bioglutide NA-931 peptidas patenka į medžiagų apykaitos sistemą, yra GCGR kelias. Kai gliukagono receptorius suaktyvinamas, jis pradeda biocheminę grandininę reakciją, kuri padidina ciklinio AMP (cAMP) gamybą adipocituose. Šis cAMP koncentracijos padidėjimas įjungia baltymų kinazę A (PKA), kuri vėliau fosforilina hormonams jautrią lipazę (HSL). Įjungus HSL fermentą, jis suskaido trigliceridus į laisvas riebalų rūgštis ir glicerolį. Tai leidžia riebalų ląstelėms išlaisvinti sukauptą energiją.
Klinikiniai stebėjimai rodo, kad šis mechanizmas keičia kūno sudėtį taip, kad ją būtų galima išmatuoti. Nustatyta, kad GCGR agonizmas padidina lipolitinį aktyvumą 40–50%, palyginti su pradine metaboline būsena.
Šio maršruto unikalumas užtikrina, kad riebalų skaidymas vyksta kontroliuojamu būdu, todėl su lipolize kylančios medžiagų apykaitos problemos išlieka nekontroliuojamos.
Papildomi GLP-1R ir GIPR įnašai
GCGR aktyvinimas sukelia tiesioginę lipolizę, o Bioglutide NA-931 peptido GLP-1R ir GIPR dalys padeda keisti medžiagų apykaitą žiediniu būdu. Suaktyvinus GLP-1R, periferiniai audiniai tampa jautresni insulinui, o tai sumažina lipogeninį signalą, dėl kurio žmonės paprastai kaupia riebalus. Dėl to medžiagų apykaita veikia geriau, o riebalai deginami, o ne kaupiami.
GIPR aktyvinimas keičia nuo gliukozės -priklausomo insulinotropinio polipeptido išsiskyrimą, kuris turi įtakos insulino išsiskyrimui iš kasos ir adipocitų metabolizmo. Šie receptoriai veikia kartu, kad sukeltų medžiagų apykaitos būseną, kai sumažėja energijos suvartojimas ir padidėja riebalų mobilizacija. Taip sukuriamos tinkamos sąlygos ilgalaikiam-svorio metimui. Kontroliuojami tyrimai su pacientais parodė, kad šis kelių{5}receptorių metodas sumažina riebalų sintezės žymenis maždaug 35 %, o kartu padidina riebalų oksidacijos žymenis.
Fermentinis koordinavimas ir medžiagų apykaitos srautas
Ne tik HSL aktyvinimas turi įtakos lipidų skaidymui, bet ir bendras kitų lipazių ir transportuojančių baltymų aktyvumas. TheBioglutido NA-931 peptidasveikia riebalų trigliceridų lipazę (ATGL), kuri pradeda trigliceridų skaidymo procesą. ATGL ir HSL veikimas kartu užtikrina, kad visos sukauptos riebalų molekulės būtų suskaidytos.
Po lipolizės laisvosios riebalų rūgštys turi būti perkeltos iš adipocitų į kraują, kad jos pasiektų ląsteles, kurioms reikia energijos. Šiame transportavimo procese dalyvauja riebalų rūgštis surišantys baltymai ir albumino nešikliai. Bioglutido NA-931 peptidas turi platų-įtaką metabolizmui. Tai užtikrina, kad išsiskyrusios riebalų rūgštys būtų veiksmingai nukreipiamos į oksidacijos kelius, o ne iš naujo esterinamos į trigliceridus. Tai dar labiau padidina padidėjusios lipolizės gydomąją naudą.
Bioglutido NA-931 peptidas ir riebalų oksidacijos energijos konversijos mechanizmas
Riebalų rūgštys išsiskiria iš riebalinio audinio, tačiau tai tik pirmasis riebalų skaidymo žingsnis. Kitas svarbus žingsnis paverčiant sukauptą energiją tinkamomis ATP molekulėmis yra šių riebalų rūgščių oksidacija tiksliniuose audiniuose.
Mitochondrijų beta{0}}oksidacijos stiprinimas
Bioglutido NA-931 peptidas palengvina riebalų rūgščių patekimą į mitochondrijas, kurios yra ląstelių jėgainės ir kur vyksta beta oksidacija.
Šiam procesui reikalinga karnitino palmitoiltransferazės (CPT) fermentų sistema, nes ji perneša ilgos{0}}grandinės riebalų rūgštis per mitochondrijų membranas.
Kelių{0}}receptorių aktyvinimas keičia medžiagų apykaitos aplinką, todėl padidėja CPT-1 ekspresija ir aktyvumas. Taip atsikrato žingsnio, kuris sulėtino riebalų rūgščių oksidaciją.
Riebalų rūgštys vyksta beta{0}}oksidacijos būdu mitochondrijose. Tai pasikartojantis procesas, kurio metu riebalų rūgščių grandinės padalijamos į du -anglies acetil-CoA vienetus.
NADH ir FADH2 gaminami per kiekvieną ciklą. Jie neša elektronus ir patenka į elektronų transportavimo grandinę, kad susidarytų ATP. Kadangi gydymas Bioglutide NA-931 peptidais padidina mitochondrijų aktyvumą, jis taip pat padidina bendrą audinių, ypač širdies ir raumenų, oksidacinį gebėjimą.
Kepenų ketogenezė ir alternatyvūs energijos keliai
Ketogenezė yra procesas, kurio metu kepenys paverčia papildomą acetil-CoA ketoniniais kūnais, kai daug riebalų mobilizuojasi. Bioglutido NA-931 peptido aktyvinimas pagreitina šį medžiagų apykaitos procesą, dėl kurio susidaro acetoacetatas ir beta-hidroksibutiratas. Kai kūnas sudegina daugiau riebalų, šie ketoniniai kūnai naudojami kaip alternatyvus kuro šaltinis, ypač smegenims ir širdžiai.
Dėl ketogeninio atsako medžiagų apykaita tampa lanksti, todėl organizmas gali efektyviai panaudoti riebalinę{0}} energiją net tada, kai sumažėja gliukozės kiekis. Tyrėjai išsiaiškino, kad kai pacientams skiriami panašūs kelių-receptorių agonistai, jų ketonų kiekis kraujyje šiek tiek pakyla, paprastai nuo 0,3 iki 0,8 mmol/l. Tai normalu organizmui ir skatina medžiagų apykaitą, nesukeldama ketoacidozės.
Termogeninis aktyvinimas ir energijos sąnaudos
Bioglutide NA-931 peptidas veikia termogenezę rudame ir smėlio spalvos riebaliniame audinyje, be tiesioginės oksidacijos metaboliniuose audiniuose.
Šiuose specifiniuose riebalų sandėliuose yra daug mitochondrijų, išreiškiančių atsijungiantį baltymą 1 (UCP1). UCP1 suskaido protonų gradientą per mitochondrijų membranas, todėl vietoj ATP susidaro šiluma.
Bioglutide NA-931 peptido kelių receptorių aktyvinimo modelis padidina simpatinės nervų sistemos aktyvumą ir pagerina norepinefrino signalų perdavimą termogeniniams adipocitams.
Ši stimuliacija įjungia UCP1 gamybą ir funkciją, todėl organizmas kasdien sunaudoja daugiau energijos. Eksperimentiniais duomenimis, termogeninis aktyvinimas prie bendrų energijos sąnaudų prideda apie 200–300 kcal per dieną.
Tai yra didelė dalis to, kaip šis terapinis metodas padeda žmonėms numesti svorio.
Kas pagerina riebalinio audinio lipolizę naudojant Bioglutide NA-931 peptidą?
Selektyviam riebalų mobilizavimui iš riebalų sandėlių įtakos turi daugybė veiksnių, kurieBioglutido NA-931 peptidaskeičiasi, kaip aktyvuojami jo receptoriai. Suprasdami šiuos būdus, kaip pagerinti dalykus, galime geriau suprasti, kaip šis junginys gali būti naudojamas medicinoje.
Riebalinis audinys gali būti aptinkamas daugelyje kūno vietų ir kiekvienoje vietoje turi skirtingas biologines savybes. Visceralinis riebalinis audinys, esantis aplink vidaus organus, yra metaboliškai aktyvesnis ir jautresnis lipolitiniams signalams nei poodiniai depai.
Bioglutide NA-931 peptido GCGR dalis nukreipta į pilvo riebalus ir pagreitina lipolizę, kuri padeda atsikratyti mediciniškai kenksmingų riebalų sankaupų, atsirandančių dėl metabolinio sindromo.
Hormoninė padėtis riebaliniame audinyje turi didelę įtaką jo lipolitiškumui. Insulinas stipriai veikia lipolizę, nes įjungia fosfodiesterazę 3B, kuri skaido cAMP ir sustabdo PKA veikimą. Bioglutido NA{5}}931 peptidas pašalina šį metabolinį lipolizės stabdį, padidindamas insulino jautrumą ir sumažindamas hiperinsulinemiją. Tai leidžia endogeniniams katecholaminams ir gliukagonui geriau atlikti riebalų deginimo funkcijas.
Kitas svarbus veiksnys, turintis įtakos lipolizės veikimui, yra kraujo tekėjimas į riebalinį audinį. Dėl geresnės kraujotakos hormonai lengviau pasiekia adipocitus, o išsiskyrusios riebalų rūgštys pasišalina. Gydymas peptidais Bioglutide NA-931 pagreitina kraujo tekėjimą į riebalinį audinį, kuris padeda skaidyti riebalus ir perkelti laisvąsias riebalų rūgštis į audinius, kuriems jų reikia.
Ląstelių riebalų panaudojimo procesas, skatinamas Bioglutide NA-931 peptido
Gydymo Bioglutide NA-931 peptidais metu vyksta dideli pokyčiai ląstelių mechanizmuose, kuriuose naudojami riebalai. Tai veda į integruotą metabolinę reakciją, apimančią adipocitus ir organus, kurie naudoja energiją.
Skeleto raumenys yra didžiausias kūno metabolinis skyrius, skirtas deginti riebalus. Ši Bioglutide NA-931 peptido dalis, vadinama IGF-1R, daro raumenis jautresnius insulinui ir padidina riebalų rūgščių transportavimo baltymų, tokių kaip CD36 ir FATP, ekspresiją.
Šie membraniniai baltymai padeda raumenų ląstelėms lengviau pasisavinti riebalų rūgštis iš kraujo. Miocituose yra baltymų, vadinamų FABP, kurie jungiasi su riebalų rūgštimis ir perkelia jas į mitochondrijas.
Bendras transportinių baltymų ir oksidacinių fermentų padidėjimas užtikrina, kad kai daugiau riebalų rūgščių patenka į raumenų audinį, jos efektyviau deginamos, o ne kaupiasi raumenų ląstelėse.
Šis skirtumas yra labai svarbus, nes per didelis riebalų susikaupimas raumenų viduje padidina atsparumą insulinui. Širdies raumuo ypač gerai degina riebalų rūgštis; normaliomis sąlygomis 60–70 % energijos jis gauna iš riebalų apykaitos.
Šis medžiagų apykaitos lankstumas padeda išlaikyti jūsų širdį sveiką, kol numesite svorio, todėl jums nereikės jaudintis dėl širdies problemų, kurios gali sukelti greitą riebalų deginimą.
Priklausomai nuo medžiagų apykaitos situacijos, kepenys skirtingai naudoja riebalų rūgštis. Kai kepenys yra apdorojamos Bioglutide NA-931 peptidu, tai pagreitina riebalų rūgščių deginimą ir sulėtina de novo lipogenezę, tai yra naujų riebalų rūgščių gamybos iš angliavandenių procesas.
Šis dviejų{0}}pakopų procesas sumažina riebalų kiekį kepenyse, o tai padeda sergant ne-alkoholine suriebėjusia kepenų liga, kuri yra dažna antsvorio ar metabolinio sindromo turinčių žmonių problema.
Šis medžiagų apykaitos lankstumas padeda išlaikyti jūsų širdį sveiką, kol numesite svorio, todėl jums nereikės jaudintis dėl širdies problemų, kurios gali sukelti greitą riebalų deginimą.
Bioglutide NA-931 peptidas ir metabolinių riebalų mobilizacijos tinklas
Biocheminis atsakas įBioglutido NA-931 peptidasyra daugiau nei tik atskirų ląstelių veiksmai. Tai apima sisteminius tinklus, kurie kontroliuoja riebalų judėjimą, oksidaciją ir mobilizaciją daugelyje organų ir audinių.
Pagumburio{0}}hipofizės-riebalinė ašis yra pagrindinė kūno energijos balanso kontrolės dalis. Kai GLP-1R aktyvuojamas pagumburio branduoliuose, jis sumažina apetitą ir norą valgyti, kartu padidindamas simpatinių nervų srautą į riebalinį audinį. Ši neuroendokrininė koordinacija užtikrina, kad suvartojama mažiau kalorijų ir sudeginama daugiau riebalų, o tai sukuria energijos deficitą, reikalingą norint numesti svorio.
Metabolinis raumenų, riebalų ir kepenų trijulė yra dar vienas svarbus bendradarbiavimo tinklas. Riebalinis audinys išskiria riebalų rūgštis, kurias raumenys ir kepenys naudoja energijai gauti Bioglutide NA-931 peptidų gydymo metu. Kepenys nuolat gamina gliukozę, kad audiniai, kuriems jos reikia, pavyzdžiui, smegenys ir raudonieji kraujo kūneliai, galėtų toliau dirbti. IGF-1R stimuliavimo dalis šio proceso metu išlaiko raumenų masę, o tai sustabdo raumenų irimą, kuris paprastai įvyksta ribojant kalorijas.
Adipokino signalizacija yra didelė metabolizmo sinchronizavimo dalis. Hormonus, tokius kaip leptinas, adiponektinas ir rezistinas, išskiria riebalinis audinys ir jie veikia viso kūno medžiagų apykaitą. Gydymas Bioglutide NA-931 peptidais mažina riebalų masę ir keičia adipokinų profilius. Paprastai jis padidina adiponektino kiekį (dėl to insulinas veikia geriau) ir sumažina leptino kiekį. Šie hormonų pokyčiai grindžiami medžiagų apykaitos nauda, kurią sukelia tiesioginis receptorių stimuliavimas.
Žarnyno-smegenų-riebalų kelias yra nauja medžiagų apykaitos tyrimų sritis, kuri ypač svarbi vaistams, tokiems kaip Bioglutide NA-931 peptidas, kurie vartojami per burną. Kai žarnyne suaktyvinami GLP-1R ir GIPR, jie keičia būdą, kaip nerviniai signalai pasiekia smegenis, o tai keičia ir alkį, ir medžiagų apykaitą. Šis signalas iš žarnyno tiesiogiai veikia riebalinį audinį, kad sukeltų visišką metabolinę reakciją, kuri neapsiriboja paprasčiausia receptorių farmakologija.
Išvada
Medžiagų apykaitos procesai, dėl kuriųBioglutido NA-931 peptidasdarbas rodo, kad nukreipimas į kelis receptorius gali būti naudojamas sudėtingiems medžiagų apykaitos sutrikimams gydyti. Šis naujas junginys pradeda medžiagų apykaitos pokyčių grandinę, kuri padeda lengviau deginti riebalus, sunaudoti daugiau energijos ir išlaikyti liesą raumenų masę. Tai daroma aktyvinant GLP-1R, GIPR, GCGR ir IGF-1R tuo pačiu metu. Kai kartu mažinate apetitą, pagreitinate lipolizę, gerinate oksidacinį stresą ir apsaugote raumenis, gausite išsamų svorio valdymo planą, kuriame atsižvelgiama į visus skirtingus nutukimo ir metabolinio sindromo aspektus.
Atliekant daugiau tyrimų apie kitus medžiagų apykaitos procesus ir tai, kaip Bioglutide NA-931 peptidas veikia riebalų apykaitą, mokslininkai apie tai sužino daugiau. Šio mažos molekulės junginio biologinis prieinamumas per burną yra didelis patobulinimas, palyginti su injekciniais vaistais. Taip pacientams lengviau sekti savo gydymo planus ir juo naudotis suteikiama daugiau žmonių. Gavus daugiau klinikinių duomenų, daugelio receptorių agonistai greičiausiai vaidins didesnį vaidmenį valdant medžiagų apykaitos sveikatą. Tai greičiausiai reikš daugiau gydymo galimybių milijonams žmonių, kurie kovoja su nutukimu ir su juo susijusiomis medžiagų apykaitos ligomis.
DUK
1. Kuo Bioglutide NA-931 peptidas skiriasi nuo vieno receptoriaus svorio vaistų?
+
-
Bioglutido NA-931 peptidas vienu metu įjungia keturis skirtingus metabolinius receptorius (GLP-1R, GIPR, GCGR ir IGF-1R), veikdamas kartu, paveikdamas daugelį metabolizmo sričių. Dauguma tradicinių vaistų veikia tik vienu būdu, o tai riboja jų efektyvumą. Keturgubas procesas leidžia tuo pačiu metu sumažinti alkį, geriau skaidyti riebalus, padidinti energijos sąnaudas ir išlaikyti raumenis. Klinikiniai stebėjimai rodo, kad šis kelių taikinių metodas yra geresnis nei gydymas vienu receptoriumi, nes padeda žmonėms numesti svorio ir išlaikyti sveiką kūno sudėtį. Metabolizmo nauda yra didesnė, kai receptoriai veikia kartu, nei tada, kai aktyvuojami pavieniai receptoriai.
2. Kaip greitai Bioglutide NA-931 peptidas pradeda veikti riebalų apykaitą?
+
-
Bioglutide NA-931 peptido metabolinis poveikis pasireiškia per kelias valandas po vartojimo, tačiau kliniškai reikšmingi kūno sudėties pokyčiai neįvyksta tol, kol gydymas tęsiamas kelias savaites. Greitas receptorių prisijungimo ir tarpląstelinių signalų perdavimo kaskadų aktyvavimas lemia išmatuojamą lipolitinių žymenų padidėjimą per 24–48 valandas. Paprastai apetito slopinimo poveikis pasireiškia per pirmąją gydymo savaitę. Po 4–8 savaičių reguliaraus naudojimo galite pastebėti didelius kūno sudėties pokyčius ir svorio mažėjimą. Geriausias poveikis pasireiškia po 12–16 savaičių. Laipsniškas vystymasis leidžia susireguliuoti medžiagų apykaitai ir sumažina neigiamą greito svorio metimo poveikį.
3. Ar Bioglutide NA-931 peptidas gali būti naudojamas kartu su kitais medžiagų apykaitos gydymo būdais?
+
-
Bioglutide NA-931 peptidas turėtų būti naudojamas tik su kitomis metabolinėmis intervencijomis, kurias patvirtino kvalifikuoti medicinos specialistai ir kurios yra pagrįstos specifiniais kiekvieno paciento poreikiais. Junginys gali veikti su kitais vaistais, kurie veikia panašiais būdais, nes sąveikauja su keliais receptoriais. Derinant gydymą, jie gali būti veiksmingesni, tačiau taip pat padidėja šalutinio poveikio ar narkotikų konfliktų tikimybė. Paprastai dietos ir mankštos planų pokyčiai gerai veikia gydant Bioglutide NA-931 peptidais, todėl medžiagų apykaitos rezultatai yra geresni. Norint įsitikinti, kad tai saugu ir gauti geriausius gydymo rezultatus, bet kokią mišriąją terapiją turi atidžiai stebėti ir vadovautis profesionalas.
Bendradarbiaukite su BLOOM TECH -, savo patikimu Bioglutide NA-931 peptidų tiekėju
„Bloom Tech“ yra įmonė, kuria galite pasitikėti, kad gautumėte aukštą{0}}grynumąBioglutido NA-931 peptidasir kitos medžiagų apykaitos tyrimo cheminės medžiagos. Mūsų gamybos patalpos yra 100 000 kvadratinių metrų, GMP-sertifikuotos ir patvirtintos JAV-FDA, ES ir CFDA. Jie garantuoja farmacijos-kokybę, o grynumo lygis viršija 98%. Esame kvalifikuotas 24 tarptautinių farmacijos kompanijų tiekėjas ir siūlome visą analitinę dokumentaciją, reguliavimo palaikymą ir stabilią tiekimo grandinę, kurios yra svarbios mokslinių tyrimų ir plėtros programoms.
Mūsų specializuota komanda teikia vieno{0}}paslaugą, apimančią viską nuo pradinės užklausos iki muitinės įforminimo. Mūsų kainos aiškios, nes turime tiesioginę prieigą prie gamintojų. BLOOM TECH suteikia jums technines žinias,{3}}kaip ir kokybės kontrolę, kurių reikia medžiagų apykaitos tyrimų projektams, nesvarbu, ar dirbate farmacijos įmonėje, biotechnologijų įmonėje, sutarčių kūrimo organizacijoje (CDO) ar mokslinių tyrimų institucijoje. Galime padėti jums greitai pasiekti plėtros tikslus, nes turime 12 metų patirtį organinės sintezės ir farmacijos tarpinių produktų srityje.
Susisiekite su mūsų komanda telSales@bloomtechz.comnedelsdami pakalbėkite apie savo Bioglutide NA-931 peptidų šaltinio poreikius ir sužinokite, kaip platus BLOOM TECH paslaugų spektras gali padėti jums paspartinti tyrimus ir išlaikyti aukščiausius kokybės standartus.
Nuorodos
1. Müller TD, Finan B, Bloom SR ir kt. Į gliukagoną -panašus peptidas 1 (GLP-1). Molekulinis metabolizmas, 2019, 30: 72-130.
2. Holst JJ, Rosenkilde MM. GIP kaip terapinis taikinys sergant diabetu ir nutukimu: inkretino ko-agonistų įžvalga. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2020, 105 (8): e2710-e2716.
3. Perry RJ, Zhang D, Guerra MT ir kt. Gliukagonas stimuliuoja gliukoneogenezę INSP3R1 sukeltos kepenų lipolizės būdu. Gamta, 2020, 579 (7798): 279–283.
4. Clemmons DR. IGF-I vaidmuo palaikant skeleto raumenų masę. Trends in Endocrinology & Metabolism, 2009, 20(7): 349-356.
5. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN ir kt. Tirzepatidas kartą per savaitę nutukimui gydyti. New England Journal of Medicine, 2022, 387 (3): 205–216.
6. Friedmanas JM., Halaasas JL. Leptinas ir žinduolių kūno svorio reguliavimas. Nature, 1998, 395(6704): 763-770.