Fluralanerio ir GABA receptoriai: parazitų kontrolės mokslas

Kai blusa įkando šunį ir miršta per kelias valandas – ne minutes ar dienas – molekulinėje skalėje vyksta kažkas konkretaus. Būtent šis tikslumas lemia fluralanerisvienas moksliškai įtikinamiausių antiparazitinių vaistų šiuolaikinėje veterinarinėje terapijoje. Pasakos centre yra GABA receptoriai, maži baltymai, reguliuojantys ryšį tarp vabzdžių ir erkių nervinių ląstelių. Žinojimas, ką fluralaneris veikia šiuos receptorius, padeda suprasti, kodėl ši medžiaga taip gerai veikia ir kodėl ji saugi šunims, kuriuos saugo.

Fluralaner tabletė

1. Bendra specifikacija (sandėlyje)
(1) Sprendimas
(2) Planšetė
(3) Įpurškimas
(4) Purškimas
(5) Lašai
2. Tinkinimas:
Mes derėsime individualiai, OEM / ODM, be prekės ženklo, tik moksliniams tyrimams.
Vidinis kodas:BM-2-079
Fluralaner CAS 864731-61-3
Pagrindinė rinka: JAV, Australija, Brazilija, Japonija, Vokietija, Indonezija, JK, Naujoji Zelandija, Kanada ir kt.
Gamintojas: BLOOM TECH Xi'an Factory
Analizė: HPLC, LC-MS, HNMR
Technologijų palaikymas: R&D Dept.-4

GABA receptoriai kaip nervų sistemos vartai

Nariuotakojų nervų sistemose GABA receptoriai slopina. GABA prisijungia prie šių receptorių, leisdamas chloro jonams praeiti pro kanalą, ramindamas nervų sistemą. Vabzdžiams ir erkėms reikalingas slopinamasis signalas, kad būtų koordinuota raumenų veikla, jutimo apdorojimas ir išgyvenimas.

GABA apriboti chlorido kanalai yra plačiai paplitę visoje parazitų, tokių kaip blusos (Ctenocephalides felis) ir erkės (Ixodes scapularis, Dermacentor variabilis), nervų sistemoje. Dėl to jie yra vertingi molekuliniai taikiniai – jų nutraukimas sukelia greitą ir nuolatinį neurologinį nepakankamumą.

Kodėl nariuotakojų GABA receptoriai skiriasi nuo žinduolių

Selektyvumas yra vienas iš terapiniu požiūriu svarbiausių fluralanerio farmakologijos savybių. GABA receptoriai yra tik žinduolių centrinėje nervų sistemoje ir apsiriboja kraujo ir smegenų barjeru. Fluralaneras terapinėmis koncentracijomis negali įveikti šio barjero; todėl vaistai nariuotakojų receptorius pasiekia anksčiau nei pastebima sąveika su šeimininko audiniu. Biocheminis medžiagos saugumo šunims ir katėms pagrindas yra šeimininko ir parazito nervų sistemos struktūros ir fiziologijos skirtumai.

Allosterinis surišimo mechanizmas

Fluralaneris neprisijungia prie tos pačios vietos kaip GABA. Jis kaip neigiamas allosterinis moduliatorius jungiasi prie unikalios GABA receptorių komplekso vietos ir užrakina chlorido kanalą uždaroje būsenoje. Taigi kanalas užblokuotas. Tada slopinamasis signalas žlunga. Nenumaldomas neuronų šūvis sukelia nekontroliuojamus raumenų spazmus, paralyžių ir galiausiai parazito mirtį.

Šis allosterinis mechanizmas būdingas kitiems izoksazolino klasės vaistams, tačiaufluralanerisYpatingas jungimosi afinitetas ir buvimo receptorių vietoje laikas yra veiksniai, lemiantys ilgą jo veikimo trukmę, o tai užtikrina iki 12 savaičių parazitų kontrolę naudojant vieną geriamąją dozę.

Struktūrinės savybės, skatinančios receptorių giminingumą

Fluralaneras turi molekulinę struktūrą, kuri apima fluorintą aromatinę sistemą ir izoksazolino žiedą. Šios struktūrinės savybės užtikrina nuolatinę ir glaudžią sąveiką su nariuotakojų GABA receptoriaus hidrofobinėmis sritimis. Skaičiavimo doko tyrimai parodė, kad fluralaneris jungiasi prie vietos, esančios atskirai nuo ivermektino taikinio, o tai turi praktinių pasekmių: parazitai, atsparūs vienos rūšies cheminėms medžiagoms, gali būti visiškai jautrūs fluralaneriui. Šis receptorių lygio selektyvumas yra viena iš priežasčių, kodėl fluralaneris yra moksliškai pagrįstas visapusiško parazitų gydymo metodas.

Chlorido jonų srauto blokavimas kanalo lygiu

Nariuotakojų organizme normalus slopinantis signalizavimas priklauso nuo laisvo chlorido jonų patekimo į nervinę ląstelę, kai GABA susisiekia su receptoriumi. Fluralaner tiesiogine prasme nutraukia šį procesą. Jis „stabdo“ neuronų veiklą, slopindamas chlorido srautą. Rezultatas yra hiper-sužadinimo kaskada – neuronai, kurie negali nustoti šaudyti, raumenys, kurie negali nustoti susitraukti, neurologinė sistema, kuri greitai praranda funkcinę darną. Blusos, kurios praryja fluralanerį per augintinio kraują, per kelias valandas sutrikdo elgseną, tada paralyžiuojamos ir žūva.

Neurologinio poveikio greitis ir trukmė

Fluralaneras sunaikina daugiau nei 98% blusų per 12 valandų nuo dozės vartojimo ir išlieka veiksmingas iki 12 savaičių.

Šis greitis būdingas junginio plitimui per sisteminę kraujotaką ir jo dideliam giminingumui nariuotakojų smegenų audiniui. Ilga trukmė atspindi stabilų fluralanerio prisijungimą prie jo taikinio receptoriaus; jis greitai nesiskiria; taigi, parazitai, įkandę gydomą šeimininką, per visą dozavimo laikotarpį patiria mirtiną kiekį.

Chlorido kanalai su glutamatu kaip antrinis taikinys

Be GABA receptorių, fluralaneris taip pat blokuoja nariuotakojų glutamato valdomus chlorido kanalus (GluCls). Šie kanalai skatina atskirą slopinančių signalų srautą, ypač periferiniuose motoriniuose neuronuose ir vabzdžių bei erkių jutimo grandinėse. GluCl kanalai yra būdingi bestuburiams, jų nėra stuburinių nervų sistemose, todėl jie papildomai patvirtina fluralanerio naudojimo gyvūnų kompanionams saugumą.

Slopinimas sutrinka, kai blokuojami vien GABA receptoriai arba GluCls. Parazitas praranda neurologinę kontrolę dviem vienu metu vykstančiais būdais, o tai tikriausiai paaiškina mirtino poveikio lauke ir laboratorijoje greitį ir išsamumą.

Dviejų tikslų veiklos pasekmės pasipriešinimo valdymui

Dvigubos paskirties farmakologijafluralaneristuri svarbių pasekmių ilgalaikiam atsparumo valdymui. Kai medžiaga patenka į vieną receptorių, atsparumui sukelti pakanka vienos genetinės to receptoriaus mutacijos. Bet jei vienu metu nukreipiate į du skirtingus receptorius, parazitas turės turėti mutacijų abiejuose keliuose, kad išgyventų gydymą. Tai labai padidina atsparumo genetinę kainą. Šiuo metu nebuvo plačiai pranešta apie Ctenocephalides felis populiacijų atsparumą fluralaneriui lauko sąlygomis, o viena iš galimų priežasčių gali būti dvigubo taikinio mechanizmas.

Su atsparumu susijusių mutacijų nustatymas GABA subvienetuose

Kiti į GABA nukreipti insekticidai, tokie kaip fipronilis, buvo susieti su atsparumu tam tikroms GABA receptorių subvienetų taškinėms mutacijoms, ypač A2'S. Vienas biologinis būdas numatyti, kaip kada nors gali atsirasti atsparumas fluralaneriui, yra ištirti homologines vietas nariuotakojų GABA receptoriuose. Tyrėjai, kurie reguliariai tiria erkių ir blusų populiacijas prieš pasirodant klinikiniam atsparumui, gali nustatyti receptorių genų sekos pokyčius genetiniu lygmeniu.

Receptorių farmakologija naujos kartos junginiams kurti

GABA receptorių tyrimai taip pat skatina būsimų izoksazolino vaistų kūrimą.

Žinodami konkrečias aminorūgščių liekanas, sąveikaujančias su fluralaneriu, medicinos chemikai gali sukurti analogus su padidintu surišimo stabilumu arba platesne rūšių aprėptimi. Šis receptorių biologijos vertimas į cheminį rafinavimą atskleidžia mokslinį tęstinumą, kuris yra ilgalaikio antiparazitinių vaistų veiksmingumo pagrindas. Fluralaneris šiame kontinuume atlieka pagrindinį vaidmenį kaip terapinė intervencija ir tyrimų platforma.

Antiparazitinis efektyvumasfluralanerisTai ne atsitiktinumas, o molekulės sąveikos su GABA receptorių architektūra nariuotakojų nervų sistemose klausimas. Fluralaneras užtikrina greitą ir ilgalaikę parazitų kontrolę su saugumo riba, pagrįstą pagrindine biologija, nes allosteriškai blokuoja chlorido jonų kanalus, slopina glutamatinius kelius ir palaiko aukštą receptorių užimtumą kelias savaites. Dabartiniai receptorių tyrimai suteikia mokslininkams geresnių priemonių efektyvumui analizuoti ir atsparumui numatyti bei naujos kartos veterinariniams antiparazitiniams vaistams kurti.

„Bloomtechz“ sujungiame 12+ metų organinės sintezės patirtį su GMP sertifikuota gamyba, kad pateiktume fluralanerio produktus, atitinkančius griežtus tarptautinių veterinarijos ir farmacijos rinkų standartus. Mūsų Siano gamykla turi JAV FDA, ES GMP ir CFDA sertifikatus, o mūsų trijų etapų kokybės kontrolės procesas užtikrina, kad kiekviena gauta siunta būtų patikrinta gamykloje, mūsų QA/QC skyriuje ir akredituotos trečiosios šalies institucijos. Nesvarbu, ar jums reikiafluralanerisTabletės, gryni milteliai ar pritaikytos OEM formulės, aptarnaujame klientus JAV, Australijoje, Japonijoje, Vokietijoje ir kitose šalyse su skaidriomis kainomis ir tiksliais pristatymo terminais. Būdama patikima fluralanerio tiekėja, „Bloomtechz“ yra pasirengusi palaikyti jūsų MTEP tikslus arba didelio masto pirkimų poreikius.

Susisiekite su mūsų komanda tiesiogiai elSales@bloomtechz.comprašyti kainos pasiūlymo arba aptarti konkrečius poreikius.

1. Ozoe, Y. (2013). -Aminobutirato ir glutamato chlorido kanalai kaip insekticidų taikiniai. Vabzdžių fiziologijos pažanga, 44, 211–286.

2. Gassel, M., Wolf, C., Noack, S., Williams, H., & Ilg, T. (2014). Naujasis izoksazolino ektoparaziticidas fluralaneris: selektyvus nariuotakojų aminosviesto rūgšties ir glutamato chlorido kanalų slopinimas ir insekticidinis / akaricidinis aktyvumas. Vabzdžių biochemija ir molekulinė biologija, 45, 111–124.

3. Prichard, RK ir Geary, TG (2019). Moksidektino naudingumo parazitinių helmintų kontrolei perspektyvos, kai atsiranda atsparumas antihelmintiniams vaistams. International Journal for Parasitology: Drugs and Drug Resistance, 10, 69–83.

4. Rohdich, N., Roepke, RKA ir Zschiesche, E. (2014). Atsitiktinių imčių, aklas, kontroliuojamas ir daugiacentris lauko tyrimas, kuriame lyginamas Bravecto™ (fluralanerio) ir Frontline™ (fipronilo) veiksmingumas ir saugumas blusomis ir erkėmis užkrėstiems šunims. Parazitai ir vektoriai, 7, 83.

5. Dryden, MW ir Payne, PA (2004). Biologija ir erkių, užkrėstų šunis ir kates Šiaurės Amerikoje, kontrolė. Veterinary Therapeutics, 5(2), 139–154.

6. Beugnet, F. ir Franc, M. (2012). Insekticidų ir akaricidų molekulės ir (arba) jų deriniai, siekiant užkirsti kelią naminių gyvūnėlių užkrėtimui ektoparazitais. Parazitologijos tendencijos, 28(7), 267–279.