Fluralanero veikimo mechanizmas: nukreipimas į parazitų jonų kanalus

Kai naminių gyvūnėlių savininkai suabejoja, kaip vienkartinė dozė gali apsaugoti jų šunį ar katę nuo blusų ir erkių iki 12 savaičių, atsakymas yra molekulinis – bet kurio parazito, kuris drįsta pulti, nervų sistemoje. Fluralanerasžudo, trukdydamas tam tikriems jonų kanalams, būtiniems nariuotakojų išgyvenimui, sukeldamas greitą paralyžių ir mirtį. Šio proceso supratimas yra ne tik naudingas intelektualiai, bet ir paaiškina, kodėl fluralaneris tapo viena patikimiausių veikliųjų medžiagų šiuolaikinėje veterinarinėje parazitologijoje.

Fluralaner tabletė

1. Bendra specifikacija (sandėlyje)
(1) Sprendimas
(2) Planšetė
(3) Įpurškimas
(4) Purškimas
(5) Lašai
2. Tinkinimas:
Mes derėsime individualiai, OEM / ODM, be prekės ženklo, tik moksliniams tyrimams.
Vidinis kodas:BM-2-079
Fluralaner CAS 864731-61-3
Pagrindinė rinka: JAV, Australija, Brazilija, Japonija, Vokietija, Indonezija, JK, Naujoji Zelandija, Kanada ir kt.
Gamintojas: BLOOM TECH Xi'an Factory
Analizė: HPLC, LC-MS, HNMR
Technologijų palaikymas: R&D Dept.-4

GABA uždarytų chlorido kanalų vaidmuo parazitų neurologijoje

Gama-aminosviesto rūgštis (GABA) yra pagrindinė cheminė medžiaga, lėtinanti vabzdžių ir vorų nervinius signalus. Įprasta, kad GABA prisijungia prie savo receptorių nervų ląstelių membranoje. Tai atveria kelią chlorido jonams patekti į ląstelę. Dėl šio antplūdžio ląstelė labiau įkraunama neigiamai, o tai ją ramina ir neleidžia per daug stimuliuoti.

Fluralanerio molekulė prisijungia prie GABA-Cl kanalo tokiu būdu, kuris nekonkuruoja su kitomis molekulėmis. Šis surišimas fiziškai uždaro kanalo poras, todėl chloridas negali patekti į nervų ląstelę, net jei ten nėra GABA. Jei nėra blokavimo signalo, ląstelė suveikia visą laiką nevaldoma.

Dėl to parazito raumenys ir nervų sistema visą laiką labai jaudina, o tai greitai paralyžiuoja ir nužudo. Paskelbti elektrofiziologiniai tyrimai rodo, kad fluralaneris gali blokuoti šį poveikį nanomolinėmis dozėmis nariuotakojų nerviniame audinyje. Tai įrodo, kad jis labai veiksmingai naikina kenkėjus.

Kodėl chlorido kanalo blokada greitai naikina parazitus

Bandant atsikratyti parazitų, labai svarbus veikimo greitis. Užtenka vos kelių minučių, kol fluralaneris pasiekia blusos ar erkės nervinius mazgus, kurie buvo gydomi po to, kai maitinasi gydomo šeimininko krauju. GABA-Cl kanalų blokavimas yra beveik negrįžtamas fiziologine prasme, o tai reiškia, kad parazitas negali tiesiog išplauti cheminės medžiagos ir pagerėti.

Laboratorinių tyrimų, paskelbtų recenzuojamuose veterinarinės farmakologijos žurnaluose, rezultatai rodo, kad daugiau nei 98 % Ctenocephalides felis (kačių blusų) populiacijų žūva po 12 valandų nuo šeimininko gydymo ir visos jos išnyksta per 48 valandas. Jei blokuojate jonų kanalus, tai labai greitai nužudo organizmo neuronus. Ši laiko juosta tai labai aiškiai parodo.

Antrasis molekulinis taikinys, unikalus bestuburiams

Jei imsifluralaneris, jis taip pat veikia GluCl kanalus, kurie yra kitokio tipo blokuojantys jonų kanalai nei GABA receptoriai. Bestuburiai yra vieninteliai gyvūnai, turintys šiuos kanalus. Stuburinių gyvūnų nervų sistemoje jų nėra. GluCl kanalai nariuotakojų veikia kaip GABA-Cl kanalai žmonėms. Jie leidžia chlorido jonus į nervinę ląstelę, kai prie jų prisijungia glutamatas, o tai sustabdo nervų veiklą.

Fluralaneris blokuoja GluCl kanalus panašiai kaip GABA-Cl receptorius atlieka savo darbą. Tai sustabdo chlorido srautą ir pašalina būtiną kontrolę, kaip greitai gali užsidegti neuronai.

Svarbu pažymėti, kad jei parazitų populiacija susilpnėtų prieš vieną iš kanalų tipų, kitas taikinys vis tiek būtų saugus. Fluralanerio molekulė yra struktūriškai geresnė nei jos pirmtakai, turintys vieną taikinį izoksazolino klasėje, nes ji vienu metu gali atlikti daugiau nei vieną dalyką.

Sinerginis neurotoksiškumas dėl dviejų kanalų slopinimo

Kai tuo pačiu metu blokuojami ir GABA-Cl, ir GluCl kanalai, jie veikia kartu, kad pažeistų neuronus daug labiau nei tada, kai kuris nors kanalas blokuojamas atskirai. Nariuotakojų neuronai: ugnies grandinė išeina iš rankų ir nustoja veikti abi slopinimo sistemos. Acetilcholinas kaupiasi nervų ir raumenų jungtyse, raumenų grupės susitraukia neatsipalaiduodamos, o parazitas iš hiperaktyvaus greitai tampa visiškai paralyžiuotas.

Žvelgdami į vieno taikinio izoksazolinų ir fluralanerio dozės ir atsako kreives, esančias šalia vienas kito, galite pamatyti, kad jie abu turi dvigubą slopinimo profilį ir labai sumažėja koncentracija, reikalinga neuronams naikinti. Dėl to mažesni absoliutūs kiekiai vis tiek gali veiksmingai sunaikinti parazitus, o tai svarbu pagalvoti gaminant saugius vaistus gyvūnams.

Kaip neuronų per didelis sužadinimas progresuoja iki viso kūno paralyžiaus

Yra žinoma, kad užblokavus jonų kanalus, gerai žinoma kaskada ląstelių lygyje nustoja veikti. Kai chlorido antplūdis blokuojamas GABA-Cl- ir GluCl vietose, motorinių neuronų veikimo potencialas plinta toliau. Tada motorinis neuronas liepia raumenų skaiduloms įsitempti, bet niekada nesiunčia signalo, kad atsipalaiduotų. Raumenys nuolat susitraukia, todėl vabzdys tampa kietas, negali judėti kartu ir negali maitintis ar veistis.

Tokių erkių rūšių, kaip Ixodes scapularis ir Dermacentor variabilis, nervų ir raumenų sistema suyra, kol erkė gali visiškai įsiskverbti. Tai sutrumpina laiką, per kurį ligą sukeliantys patogenai gali patekti į šeimininką.

Jei atidengsite blusas, kurios negali judėti, jos nustos valgyti ir šokinėti per kelias valandas. Tai sustabdo tokių ligų kaip Bartonella spp.

Kodėl chlorido jonų kanalai yra svarbūs Fluralanero tikslai?

Kalbant apie vabzdžių ir erkių nervų sistemas, chlorido jonų kanalai nėra tik papildomos dalys; jie būtini visais slopinančiais neurotransmisijos atvejais. Kad neuronai būtų tinkamai kontroliuojami, GABA-Cl ir GluCl kanalai turi veikti tinkamai.Fluralanerasveikia šiose linijose, kad parazitas negalėtų apeiti ar pakeisti savo kelio. Norėdami tai kompensuoti, nėra antros blokavimo kanalų sistemos.

Svarbu pažymėti, kad gyvūnai turi GABA valdomų chlorido kanalų, tačiau jie dažniausiai randami smegenyse ir centrinėje nervų sistemoje (CNS).

kurią saugo kraujo ir smegenų barjeras (BBB). Fluralanerio molekulinė masė ir struktūra reiškia, kad jis negali patekti į šunų ir kačių BBB, nes yra lipofilinis. Jis patenka į mažų gyvūnų kraujotaką ir gali būti naudojamas parazitų, tačiau kliniškai reikšmingais kiekiais jis nepasiekia žinduolių smegenų taikinių. Štai kodėl fluralaneris yra saugus naminiams gyvūnėliams gydomosiomis dozėmis: jis veikia tik tam tikras struktūras.

Struktūriniai skirtumai, suteikiantys rūšių selektyvumą

Amino rūgščių kiekis kanalo transmembraninėje srityje lemia fluralanerio diferenciaciją tarp nariuotakojų ir žinduolių GABA receptorių. Nariuotakojų GABA-Cl receptorių subvienetai skiriasi nuo žmogaus GABA-A receptorių subvienetų, ypač TM2 porų pamušalo srityje. Fluralanerį surišantis kišenės sterinis ir elektrostatinis komplementarumas labiau atitinka nariuotakojų receptorių konformaciją nei žinduolių receptoriaus.

Farmakologinėje literatūroje aprašytuose molekulinio prijungimo tyrimuose yra rišamosios energijos skirtumai tarp nariuotakojų ir žmogaus receptorių konformacijų – kelių kilokalorijų vienam moliui.

Tai reiškia selektyvumo koeficientus, įvertintus dydžio eilėmis. Tai nėra atsitiktinė saugos priemonė, o veikiau apgalvotos izoksazolino pastolių konstrukcijos rezultatas.

Saugos profilis, palaikomas selektyvumo mechanizmo

Šis selektyvumo mechanizmas yra tiesiogiai susijęs su didele saugumo riba, parodyta tyrimų su gyvūnais metu. Daugelyje šalių reglamentuojantys dokumentai, patvirtinantys rinkodaros leidimus, neparodo jokio žalingo neurologinio poveikio šunims ar katėms, kai dozės yra kelis kartus didesnės už terapinį diapazoną. Ši molekulinė teorija puikiai sutampa su gautais klinikiniais duomenimis: paveikiamas žinduolių neuronų GABA-A, nes vaistas nepasiekia tinkamos koncentracijos Cl kanalų.

Struktūriniai receptorių skirtumai riboja surišimo afinitetą net periferinėse vietose. Dėl šio farmakokinetinio / farmakodinaminio selektyvumo fluralaneris yra farmakologiškai elegantiškas seniai egzistuojančios veterinarijos problemos sprendimas.

Fluralanerasyra naujas paraziticidas, turintis dvigubą veikimo būdą, kuris yra nepaprastai veiksmingas slopinant GABA ir glutamato valdomus chlorido jonų kanalus nariuotakojų nervų sistemoje. Tai sukelia greitą ir nuolatinį per didelį sužadinimą, paralyžių ir tikslinių parazitų mirtį. Struktūriniai skirtumai tarp nariuotakojų ir žinduolių receptorių bei farmakokinetikos per kraujo ir smegenų barjerą sukuria selektyvumo profilį, kuris apsaugo gyvūnus kompanionus ir pašalina jiems grėsmingus parazitus. Tai mechanistinė istorija, susiejanti molekulinę farmakologiją su klinikiniais rezultatais ir padedanti paaiškinti, kodėl fluralanerio pagrindu pagaminti vaistai ir toliau nustato veterinarinės ektoparazitų kontrolės standartą.

Įmonėje „Bloomtechz“ mes sujungiame daugiau nei 12 metų organinės sintezės patirtį su GMP sertifikuota gamykla, kuri išlaikė JAV FDA, PMDA, MFDS ir BGV-Hamburg (Vokietija) patikrinimus vietoje. Mūsųfluralanerisgaminant laikomasi trijų grandžių kokybės analizės – atliekami gamykliniai bandymai, mūsų vidinis QA/QC skyrius ir akredituota trečiosios šalies institucija – užtikrinama, kad kiekviena partija atitiktų veterinarinės formulės reikalaujamą tikslumą. Nesvarbu, ar jums reikia masinių veikliųjų farmacinių ingredientų, OEM tablečių formų ar pritaikytų specifikacijų tyrimų tikslais, mūsų specialios MTTP ir gamybos komandos yra pasirengusios palaikyti jūsų projektą nuo laboratorinio masto iki komercinio masto. Kaip patvirtintas fluralanerio tiekėjas, turintis nusistovėjusį tarptautinį klientų tinklą, apimantį JAV, Australiją, Vokietiją, Japoniją ir kitas šalis, „Bloomtechz“ siūlo patikimą kokybę, skaidrias kainas ir nuoseklų pristatymo laiką. Susisiekite su mūsų komanda šiandien valSales@bloomtechz.comaptarti savo reikalavimus.

1. Gassel, M., Wolf, C., Noack, S., Williams, H., & Ilg, T. (2014). Naujasis izoksazolino ektoparaziticidas fluralaneris: selektyvus nariuotakojų aminosviesto rūgšties ir glutamato chlorido kanalų slopinimas ir lyginamieji surišimo tyrimai. Vabzdžių biochemija ir molekulinė biologija, 45, 111–124.

2. Ozoe, Y., Asahi, M., Ozoe, F., Nakahira, K. ir Mita, T. (2010). Antiparazitinis izoksazolinas A1H jungiasi prie bestuburių GABA valdomų chlorido kanalų, o jungimąsi sustiprina ivermektinas. Biocheminių ir biofizinių tyrimų pranešimai, 391(1), 744–749.

3. Taenzler, J., Roepke, RK, Frénais, R. ir Heckeroth, AR (2016). Fluralanerio veiksmingumas nuo Otodectes cynotis užkrėtimo šunims ir katėms. Parazitai ir vektoriai, 9(1), 425.

4. Walther, FM, Allan, MJ, Roepke, RK ir Nuernberger, MC (2014). Maisto poveikis geriamojo fluralanerio farmakokinetikai šunims. Parazitai ir vektoriai, 7, 84.

5. Kilp, S., Ramirez, D., Allan, MJ, Roepke, RK ir Nuernberger, MC (2014). Fluralanerio farmakokinetika šunims, suleidus vieną kartą per burną arba į veną. Parazitai ir vektoriai, 7, 85.

6. Rūdys, MK (2016). Kačių blusų biologija ir ekologija bei jų kenkėjų valdymo pažanga: apžvalga. Vabzdžiai, 7(4), 51.