Įvadas
Pasireotidas yra sukonstruotas paprastas somatostatinas, kuris klinikinėje vietovėje sulaukė ypatingo dėmesio dėl savo nuostabios veiklos sistemos ir galimų naudingų pritaikymų. Kaip individas iš paprasto somatostatino šeimos, Pasireotide veikia apribodamas somatostatino receptorius ir aktyvuodamas juos skirtinguose viso kūno audiniuose. Šiame tinklaraščio įraše ištirsime veiklos komponentąPasireotidas, jo neabejotinas receptorius ribojantis profilis skiriasi nuo kitų somatostatino analogų ir gydomųjų jo ypatingų farmakologinių savybių padarinių.
 |
 |
Koks yra pasireotido veikimo mechanizmas?
Pasireotidas, kaip ir kiti somatostatino analogai, jungiasi prie somatostatino receptorių (SSTR) ir juos aktyvuoja. Su G baltymu sujungti somatostatino receptoriai yra atsekami skirtinguose audiniuose, įskaitant atsparų karkasą, hipofizės organą, kasą ir virškinimo traktą. Penki somatostatino receptorių potipiai yra SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 ir SSTR5. Kiekvienas iš jų turi unikalų pasiskirstymą įvairiuose audiniuose ir atlieka funkcijas organizme.
Pasireotidasapsiriboja somatostatino receptoriais, inicijuoja tarpląstelinių žymėjimo įvykių kaskadą. Šie įvykiai galiausiai sukelia cheminio išsiskyrimo slopinimą ir ląstelių procesų modifikavimą. Pagrindinis būdas, kuriuo pazireotidas užkerta kelią hormonų sekrecijai, yra adenililciklazės slopinimas, kuris mažina ciklinio AMP (cAMP) koncentraciją ląstelėse. Ciklinis AMP yra pagrindinis antrasis pasiuntinys, susijęs su pakeistų sintetinių medžiagų, panašių į gerinantį junginį (GH), į insuliną panašų progresavimo faktorių -1 (IGF-1) ir adrenokortikotropinį sintetinį ( AKTH).
Nustatyta, kad pazireotidas ne tik veikia hormonų sekreciją, bet ir kitus ląstelių procesus, pvz., ląstelių proliferaciją, apoptozę ir angiogenezę. Mitogeno suaktyvintos baltymų kinazės (MAPK) kelias ir fosfatidilinozitolio 3-kinazės (PI3K) kelias yra du iš žymėjimo būdų, kurie gali pasiekti šį poveikį. Pasireotidas gali turėti antiproliferacinį ir priešnavikinį poveikį įvairiems neuroendokrininiams ataugoms ir vėžiui, paveikdamas šiuos kelius.
Pasireotido unikalus receptorius ribojantis profilis taip pat turi įtakos veikimo sistemai.Pasireotidasskiriasi nuo kitų somatostatino analogų, tokių kaip oktreotidas ir lanreotidas, nes turi didelį surišimo afinitetą su daugeliu somatostatino receptorių potipių, ypač SSTR5. Sergant Kušingo liga, neuroendokrininiu sutrikimu, AKTH išskiriantys hipofizės navikai turi aukštą SSTR5 ekspresijos lygį. Patobulintas jo gyvybingumas yra dėl plataus receptorius ribojančio profilio.
Būtina nepamiršti, kad pasireotido gydomasis poveikis gali skirtis priklausomai nuo audinio ir ligos. Pavyzdžiui, pasireotidas iš esmės gydo akromegaliją, užkertant kelią hipofizės organo somatotrofinėms ląstelėms, kurios išskiria GH ir IGF-1. Ir atvirkščiai, pagrindinis pasireotido aktyvumo komponentas gydant Kušingo ligą yra AKTH emisijos iš kortikotrofinių ląstelių ribojimas, dėl kurio sumažėja antinksčių kortizolio susidarymas.
SupratimasPasireotidasveikimo mechanizmas yra būtinas siekiant maksimaliai padidinti jo terapinį potencialą ir numatyti galimą šalutinį poveikį. Sutelkdamas dėmesį į įvairius somatostatino receptorių potipius ir pakeitęs įvairius signalizacijos kelius, pazireotidas siūlo naują būdą gydyti neuroendokrininius sutrikimus ir kitas sąlygas, kai somatostatino receptoriai vaidina svarbų vaidmenį ligos patogenezėje.
Kuo Pasireotido receptorius ribojantis profilis skiriasi nuo kitų somatostatino analogų?
Pasireotidas labai išsiskiria iš kitų somatostatino analogų dėl savo neabejotino receptorius ribojančio profilio. Priešingai nei somatostatino analogai, tokie kaip oktreotidas ir lanreotidas, kurie pirmiausia jungiasi prie SSTR2, pasireotidas turi didesnį afinitetą jungtis prie SSTR1, SSTR2, SSTR3 ir SSTR5.
Pirminiai pokyčiai, kuriuos patiria somatostatino analogai, gali lemti konkrečius receptorius ribojančius profilius, kuriuos jie rodo.Pasireotidasyra cikloheksapeptidas, pasižymintis išskirtinėmis receptorius ribojančiomis savybėmis, nes jame yra originalios aminorūgšties, vadinamos (2-aminoetil)aminokarboksirūgšties ėsdinančia medžiaga. Pasireotidas gali sąveikauti su įvairiais somatostatino receptorių potipiais, ypač SSTR5, su dideliu selektyvumu ir šališkumu dėl šios pagrindinės modifikacijos. Pasireotido naudingam tinkamumui ir galimam šalutiniam poveikiui iš esmės įtakos turi platus receptorius ribojantis profilis. Kadangi pazireotidas yra skirtas daugeliui somatostatino receptorių potipių, jis gali veiksmingiau slopinti hormonų sekreciją ir naviko augimą nei selektyvesni somatostatino analogai.
Pavyzdžiui, gydant Kušingo ligą, ypač svarbus pasireotido pomėgis SSTR5. AKTH išskiriančios hipofizės ataugos, kurios yra pagrindinis Kušingo ligos veiksnys, išreiškia padidėjusį SSTR5 laipsnį. Konkrečiai sutelkiant dėmesį į SSTR5, pasireotidas gali sėkmingai slopinti AKTH emisiją ir standartizuoti kortizolio kiekį pacientams, sergantiems Kušingo liga. Kita vertus, oktreotidas ir lanreotidas turi tik ribotą sėkmę gydant Kušingo ligą, nes jie pirmiausia jungiasi prie SSTR2.
Be to, gydant akromegaliją, platus pasireotido receptorius ribojantis profilis gali būti pranašesnis už konkretesnius somatostatino analogus. Hipofizės organo somatotrofinės ląstelės ekspresuoja skirtingus somatostatino receptorių potipius, įskaitant SSTR2, SSTR3 ir SSTR5. Sutelkdamas dėmesį į šiuos skirtingus receptorių potipius, pasireotidas gali labiau apriboti GH ir IGF-1 išsiskyrimą, paskatindamas biocheminę kontrolę ir šalutinį poveikį pacientams, sergantiems akromegalija.
Tačiau išskirtinį pasireotido šalutinio poveikio profilį taip pat gali paveikti platus jo prisijungimo prie receptorių profilis. Palyginti su kitais somatostatino analogais, pasireotidas yra susijęs su hiperglikemija, kuri yra vienas iš labiausiai pastebimų šalutinių poveikių. Manoma, kad to priežastis yra didelis pasireotido afinitetas SSTR5, kuris yra išreikštas kasos beta ląstelėse ir dalyvauja insulino sekrecijoje. Pasireotidas gali sukelti arba pasunkinti hiperglikemiją, nes slopina insulino sekreciją, todėl gydymo metu reikia atidžiai stebėti ir kontroliuoti gliukozės kiekį kraujyje.
Platus pasireotido prisijungimo prie receptorių profilis ir poveikis daugeliui organų sistemų taip pat gali būti susiję su kitais galimais šalutiniais poveikiais, tokiais kaip virškinimo trakto sutrikimai, tulžies akmenligė ir bradikardija. Tokiu būdu sprendimas tarp pasireotido ir kitų somatostatino analogų turėtų būti pagrįstas atsargiai apgalvojus konkrečią paciento būklę, gydymo tikslus ir galimus pavojus bei privalumus.
Apibendrinant,Pasireotidasišsiskiria iš kitų somatostatino analogų dėl savo išskirtinio prisijungimo prie receptorių profilio, kuriam būdingas didelis afinitetas daugeliui somatostatino receptorių potipių, ypač SSTR5. Šis platus receptorius ribojantis profilis padidina jo gyvybingumą specifinėse neuroendokrininėse problemose, tačiau taip pat gali būti susijęs su neabejotinu antrinio poveikio profiliu. Renkantis kiekvienam pacientui geriausią gydymo būdą ir maksimaliai padidinant gydymo rezultatus, būtina suvokti somatostatino analogų prisijungimo prie receptorių skirtumus.
Kokie yra pasireotido terapiniai taikymai, atsižvelgiant į jo veikimo mechanizmą?
Pasireotidas buvo ištirtas ir patvirtintas įvairiems gydymo tikslams, ypač gydant neuroendokrininius sutrikimus, dėl savo unikalaus veikimo mechanizmo ir prisijungimo prie receptorių profilio. Pasireotidas įrodė veiksmingumą gydant kelias ligas, kurioms įprastiniai vaistai turi apribojimų, daugiausia dėmesio skiriant įvairiems somatostatino receptorių potipiams ir keičiant medžiagų išsiskyrimą bei ląstelių procesus.
Kušingo ligos gydymas yra vienas iš labiausiai nusistovėjusių pasireotido gydymo būdų. Dėl AKTH išskiriančio hipofizės naviko Kušingo liga yra reta neuroendokrininė liga, kuriai būdinga per didelė kortizolio sekrecija. Pasireotidas yra perspektyvus šios būklės gydymo sprendimas dėl nepaprasto SSTR5 paaiškinimo sergant AKTH išskiriančiomis hipofizės ligomis. Klinikinių tyrimų metu buvo įrodyta, kad pasireotidas pagerino klinikinius simptomus ir žymiai sumažino laisvojo kortizolio koncentraciją šlapime Kušingo liga sergančių pacientų, kurie negalėjo atlikti operacijos arba buvo netinkami operacijai.
Visuotinai pripažįstama, kad didelis pasireotido afinitetas SSTR5, dėl kurio labai slopinamas AKTH išsiskyrimas iš kortikotrofinių ląstelių, yra pagrindinis mechanizmas, kuriuo jis veiksmingas sergant Kušingo liga. Normalizuodamas AKTH ir kortizolio kiekį, pazireotidas gali padėti sušvelninti multisisteminius Kušingo infekcijos požymius, tokius kaip medžiagų apykaitos anomalijas, širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijas ir neuropsichiatrinius šalutinius poveikius. Gydant Kušingo ligą, pasireotido adekvatumo ir geros savijautos profiliai taip pat buvo iliustruoti.
Dar vienas didžiulis pasireotido panaudojimas yra akromegalijos gydymas. Akromegalija yra intriguojanti būklė, kurią sukelia per didelė GH emisija, kurią paprastai sukelia GH skleidžianti hipofizės adenoma. Padidėjusi IGF{1}} gamyba, kurią sukelia padidėjęs GH lygis, lemia būdingus akromegalijos bruožus, pvz., išsivysčiusias rankas ir pėdas, šiurkštesnius veido paryškinimus ir pagrindines problemas, pvz., diabetą ir širdies ir kraujagyslių ligas.
Pasireotidas yra perspektyvus akromegalijos gydymo būdas, ypač pacientams, kurie yra atsparūs įprastiems somatostatino analogams, tokiems kaip oktreotidas ir lanreotidas, arba netoleruoja jų dėl plataus surišimo su receptoriais profilio ir didelio afiniteto SSTR2, SSTR3 ir SSTR5. Nustačius įvairius somatostatino receptorių potipius, Pasireotidas gali pasiekti visapusiškesnį GH ir IGF-1 lygį, išprovokuodamas biocheminės kontrolės nutrūkimą ir antrinio poveikio palengvėjimą pacientams, sergantiems akromegalija.
Atsižvelgiant į jo veiklos komponentą,Pasireotidasbuvo ištirtas dėl papildomų atkuriamųjų priemonių, nepaisant nustatytų Kušingo ligos ir akromegalijos požymių. Pasireotidas pasiteisino gydant retus navikus, tokius kaip neuroendokrininiai navikai (NET), kurie atsiranda iš viso kūno neuroendokrininių ląstelių. Daugelyje NET yra somatostatino receptorių, ypač SSTR2 ir SSTR5, todėl jie gali būti terapiniai taikiniai.
Pasireotido receptorius ribojantis profilis ir antiproliferacinis poveikis paskatino jo vertinimą kaip gydymo sprendimą NET, tiek antrinio poveikio kontrolei, tiek ligos pagerinimo apribojimui. Ikiklinikiniais vertinimais pasireotidas parodė antiproliferacinį ir priešnavikinį poveikį įvairiuose NET modeliuose, o tai rodo, kad jo faktinė riba yra paskirtas gydymas šiems pokyčiams. Pasireotido gyvybingumas ir gerovė gydant NET, tiek atskirai, tiek su kitomis atkūrimo metodikomis, yra klinikinių preliminariųjų tyrimų objektas.
Be to, pasireotido veiklioji medžiaga rodo galimą pritaikymą įvairiose situacijose, kai somatostatino receptoriai vaidina svarbų vaidmenį ligos patogenezėje. Pavyzdžiui, policistinė kepenų liga, genetinė būklė, kai kepenyse susidaro daug cistų, buvo ištirta kaip galimas gydymo būdas. Somatostatino receptoriai, ypač SSTR2 ir SSTR5, yra atsekami kepenų pūslelėse ir prisimenama, kad jie prisiima dalį opų atsiradimo ir skysčio išskyrimo iš jų. Prisijungdamas prie šių receptorių, pazireotidas gali sumažinti policistinės kepenų ligos cistų kiekį ir palengvinti simptomus.
Kiti numatomi atkuriamieji panaudojimaiPasireotidasAtsižvelgiant į jo veikimo sistemą, apima insulino sukeltos hipoglikemijos skyrimą, nedažną kasos neuroendokrininį augimą, išskiriantį nereikalingas insulino priemones, ir neveikiančių hipofizės adenomų, kurios gali perduoti somatostatino receptorius ir atsakyti į paprastą somatostatino gydymą, gydymą.
Atsižvelgiant į viską, pasireotido atkuriamąjį naudojimą lemia įdomus jo aktyvumo komponentas ir platus receptorius ribojantis profilis. Pasireotidas buvo veiksmingas gydant Kušingo ligą, akromegaliją ir kitus neuroendokrininius sutrikimus, daugiausia dėmesio skiriant įvairiems somatostatino receptorių potipiams ir keičiant hormonų sekreciją bei ląstelių procesus. Besiplečiantis Pasireotido terapinis pritaikymas pabrėžiamas jo galimas panaudojimas NET, policistinės kepenų ligos ir kitose sąlygose, kai somatostatino receptoriai dalyvauja ligos patogenezėje. Pasireotidas gali būti naudingas gydymo būdas daugeliui sveikatos būklių, nes geriau suprantamas somatostatino receptorių signalizacijos sudėtingumas ir jo vaidmuo sergant įvairiomis ligomis.
Nuorodos:
1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). 12-mėnesio 3 fazės pazireotido tyrimas sergant Kušingo liga. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.
2. Lacroix, A., Gu, F., Gallardo, W., Pivonello, R., Yu, Y., Witek, P., ... & Boscaro, M. (2018). Kartą per mėnesį vartojamo pazireotido veiksmingumas ir saugumas sergant Kušingo liga: 12 mėnesių klinikinis tyrimas. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 6(1), 17-26.
3. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... ir Pasireotide C2305 tyrimo grupė. (2014). Pasireotidas, palyginti su nuolatiniu gydymu oktreotidu ar lanreotidu pacientams, kuriems yra nepakankamai kontroliuojama akromegalija (PAOLA): atsitiktinių imčių 3 fazės tyrimas. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.
4. Cives, M., Kunz, PL, Morse, B., Coppola, D., Schell, MJ, Campos, T., ... & Strosberg, JR (2015). II fazės klinikinis ilgai veikiančio pazireotido atpalaidavimo tyrimas pacientams, sergantiems metastazavusiais neuroendokrininiais navikais. Su endokrinine sistema susijęs vėžys, 22(1), 1-9.
5. Gessl, A., Blum, S., Schmid-Braz, AT, Riss, P., Selberherr, A., Marosi, C., ... & Haug, AR (2020). Pazireotido veiksmingumas ir saugumas simptominei kontrolei pacientams, sergantiems progresuojančiais metastazavusiais neuroendokrininiais navikais. Mokslinės ataskaitos, 10(1), 1-8.
6. Van der Velden, S., Beljaars, L., Harms, A., Wedel, J., Bijvelds, M., Lenders, M., ... & Meijer, C. (2020). Sušvirkštas po oda pasireotidas greitai absorbuojamas, o vidutinis buvimo laikas yra trumpas pacientams, sergantiems simptomine policistine kepenų liga. European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 45(5), 633-641.
7. Petersenn, S., Salgado, LR, Schopohl, J., Portocarrero-Ortiz, L., Arnaldi, G., Lacroix, A., ... & Biller, BM (2017). Ilgalaikis Kušingo ligos gydymas pazireotidu: 5-metų rezultatai iš III fazės tyrimo atviro pratęsimo tyrimo. Endokrininė, 57(1), 156-165.
8. Bruns, C., Lewis, I., Briner, U., Meno-Tetang, G. ir Weckbecker, G. (2002). SOM230: naujas somatostatino peptidomimetikas, turintis platų somatotropino išsiskyrimą slopinančio faktoriaus (SRIF) receptorių prisijungimą ir unikalų antisekrecinį profilį. Europos endokrinologijos žurnalas, 146(5), 707-716.
9. Schmid, HA (2008). Pasireotidas (SOM230): kūrimas, veikimo mechanizmas ir galimi pritaikymai. Molekulinė ir ląstelių endokrinologija, 286(1-2), 69-74.
10. Cuevas-Ramos, D., & Fleseriu, M. (2014). Somatostatinas