Epinefrino hidrochloridasyra balti kristaliniai milteliai. Apie jo išvaizdą galima spręsti pagal spalvą, formą ir dydį. DL-ADRENALINE HYDROCHLORIDE išvaizdą lemia tokie veiksniai kaip grynumas, paruošimo būdas ir laikymas. Tirpsta vandenyje, gali sudaryti skaidrų tirpalą. Jis taip pat tirpsta kai kuriuose organiniuose tirpikliuose, tokiuose kaip metanolis ir chloroformas. Jo tirpumas yra susijęs su temperatūra ir pH verte. Lūžio rodiklis yra 1,57. Lūžio rodiklis yra šviesos nukreipimo laipsnis, kai ji keliauja iš oro į medžiagą. Lūžio rodiklio matavimas gali būti naudojamas medžiagų grynumui ir struktūrai nustatyti. yra svarbus junginys, naudojamas biologiniuose, medicinos ir cheminiuose tyrimuose. Šio galutinio produkto vaistas plačiai naudojamas širdies ir kraujagyslių sistemos ligoms gydyti, astmai gydyti, vietinei anestezijai ir kitiems gydymo metodams. Tačiau reikia pažymėti, kad šis produktas yra pirminis cheminis produktas ir naudojamas tik mokslinių tyrimų tikslais.
Šiame straipsnyje bus aptariami keli DL-epinefrino hidrochlorido sintetiniai metodai:
1. Noradrenalino – Adrenalino – DL-epinefrino hidrochlorido sintezės metodas:
Šis sintezės metodas turi prasidėti nuo noradrenalino, o per tarpinį junginį (4-metoksifenilacetoną), katalizuojant maisto priedams, dvi reakcijos paverčia noradrenaliną į adrenaliną. Tada adrenalinas alkilinamas ir pašalinamas N-Boc apsauga, apsaugant OH grupę, kad būtų gautas DL-adrenalino hidrochloridas.
1.1. Noradrenalino sintezė į adrenaliną:
Noradrenalinas yra svarbus neuromediatorius, o jo sintetinis kelias žmogaus organizme daugiausia vyksta veikiant dopamino-hidroksilazei, kuri katalizuoja dopamino konversiją. Dopamino-hidroksilazės vario jonai atlieka svarbų katalizinį vaidmenį šioje reakcijoje. Šios reakcijos metu, katalizuojant karboksilazei, dopaminas oksiduojamas į dopainę rūgštį, o po to, veikiant dopamino-hidroksilazei, paverčiamas noradrenalinu.
Noradrenalino struktūra labai panaši į adrenalino struktūrą, išskyrus tai, kad molekulinėje struktūroje yra papildoma hidroksilo grupė. Todėl noradrenalino pagrindu Adrenalinas gali būti gaunamas tik oksiduojant vandenilio atomus į hidroksilo grupes per fermentines reakcijas.
1.2. Adrenalino sintezė į DL-epinefrino hidrochloridą
Adrenalinas yra junginys, turintis svarbią farmakologinę veiklą, todėl jis buvo plačiai naudojamas šiuolaikinės medicinos srityje. Tačiau abu adrenalino chiraliniai centrai yra asimetriški, todėl jis turi du izomerus, būtent kairiarankius ir dešiniarankius. Be to, šių dviejų izomerų farmakologinis aktyvumas yra gana skirtingas. Todėl ruošiant adrenaliną ypatingas dėmesys turėtų būti skiriamas chiralinio selektyvumo kontrolei.
DL-epinefrino hidrochlorido sintetiniai etapai yra tokie:
(1) Adrenalino oksidavimas į DL-epinefriną, naudojant N-hidroksisukcinimidą kaip oksidatorių:
Šio proceso metu DL-epinefrinas pirmiausia buvo pridėtas prie N-hidroksisukcinimido, ištirpinto acetone, lėtai maišomas ir kaitinant iki 62-64 laipsnių, o reakcijos sąlygos buvo palaikomos 4 valandas. Reakcijai pasibaigus, reakcijos tirpalas atšaldomas iki kambario temperatūros, susidariusi aminorūgštis nufiltruojama, o susidaręs DL-epinefrino hidrochloridas atskiriamas nuo reakcijos tirpalo koncentruota HCl.
(2) DL-epinefrino hidrochlorido gryninimas:
Į reakcijos produktą pridedant mišrų bevandenės druskos rūgšties ir etanolio tirpalą, DL-adrenalino hidrochloridas išvalomas ir gaunami DL-adrenalino hidrochlorido kristalai.
Apibendrinant galima pasakyti, kad epinefrino hidrochlorido sintezė iš esmės yra padalinta į du etapus, kurių pirmasis yra oksiduoti noradrenaliną į adrenaliną, o tada oksiduoti adrenaliną į DL-epinefrino hidrochloridą. Norint gauti didelio grynumo DL-epinefrino hidrochloridą, reikalingi keli atskyrimo ir gryninimo etapai.
2. Pirokatecholis yra sintetinis žaliavos metodas:
Carandiz sintezė yra įprastas DL-epinefrino hidrochlorido gavimo metodas, naudojant pirokatecholį kaip pradinę medžiagą. Metodo etapai yra šie: pirokatecholio hidrolizavimas su FeCl3 į hidrochinoną, o po to atliekama hidrochinono ir glioksilio rūgšties kondensacijos reakcija, kad susidarytų DL-adrenalino ketalis. Ketalis redukuojamas iki DL-epinefrino, o po to parūgštinamas HCl, kad būtų susintetintas DL-epinefrino hidrochloridas.
1 dalis: Pirokatecholio sintezė
1 veiksmas: rezorcinolio oksidacija į benzochinoną
Į trijų kaklų kolbą įpilta 1000 ml vandens, tada įpilta 0,05 mol CuSO4. Maišant lėtai įpilkite 1 mol NaOH iki pH 8. Tada į kolbą įpilama 0,25 mol rezorcinolio ir maišoma, o po to kaitinama iki 80 laipsnių. Įpilkite 0,05 mol CuSO4 partijomis 3 kartus ir toliau kaitinkite bei maišykite. Reakcijos metu buvo pastebėtos gelsvai rudos flokuliuojančios nuosėdos. Reakcijai pasibaigus, kieta medžiaga filtruojama ir plaunama, po to išdžiovinta ir susmulkinta iki miltelių.
2 veiksmas: benzochinono redukcija į pirokatecholį
Į trijų kaklelių kolbą įpilama 1000 ml vandens, po to įpilta 0,5 molio NaBH4 ir tirpalas maišomas 30 min. Maišant lėtai įpilama 0,25 mol benzochinono. Papildant, buvo pastebėti reakcijos kinetikos ir spalvos pokyčiai. Kai reakcijos tirpalas buvo akivaizdžiai rudai raudonas, pH vertė buvo pakoreguota į 4-5, naudojant 1 molį HCl. Tada produktas filtruojamas, plaunamas ir išdžiovinamas, kad gautų pirokatecholį.
2 dalis: Epinefrino hidrochlorido sintezė
1 veiksmas: konvertuokite pirokatecholį į 3,4-dihidroksifeniletanolį
Reakcijai panaudota Cannizzaro reakcija. Apskaičiuotą pirokatecholio kiekį ištirpinkite 500 ml vandens, lėtai įpilkite 1,2 mol formaldehido ir galiausiai įpilkite 1 mol NaOH. Išmaišykite ir pašildykite iki 90 laipsnių ir stebėkite mėginio spalvos pasikeitimą. Pasibaigus reakcijai, reagentas buvo atšaldomas ir filtruojamas, o tada tirpalo pH buvo nustatytas iki 6-7. Tada perkristalinkite etanolyje, kad gautumėte 3,4-dihidroksifeniletanolį.
2 veiksmas: konvertuokite 3,4-dihidroksifeniletanolį į epinefrino hidrochloridą
Pirmiausia ištirpinkite 1 mol 3,4-dihidroksifeniletanolio 1000 ml vandens, tada įpilkite atitinkamą kiekį NaOH, kad jis būtų šarminis. Įkaitinkite iki 60 laipsnių ir maišykite, tada lėtai įpilkite atitinkamą kiekį I2 ir stebėkite reakcijos tirpalo spalvos pasikeitimą reakcijos metu. Pasibaigus reakcijai, jis pašildomas iki 90 laipsnių ir pridedama HCl, kad sureguliuotų rūgštingumą (pH≈4), o po to perkristalinama etanoliu, kad būtų gautas epinefrino hidrochloridas.
Šiuo metu mes sėkmingai paruošėme epinefrino hidrochloridą. Išgryninimas, jo fizinių ir cheminių savybių nustatymas ir palyginimas su žinomu epinefrino hidrochloridu gali užtikrinti, kad paruošto vaisto kokybė atitiks keliamus reikalavimus.
3. 2,5-Dihidroksibenzenkarboksirūgšties esteris yra žaliavos sintetinis metodas:
Sintezė prasideda 2,5-dihidroksibenzoatu ir esterifikuoja jį Ac2O. Vėliau jis paverčiamas DL-epinefrino hidrochloridu per keletą etapų, įskaitant hidroksialkilinimą, apsaugos pašalinimą, tautomerizaciją, gliutaminimą ir kt. Šis metodas turi tam tikrą išeigą ir grynumą.
2,5-epinefrino hidrochlorido dihidroksibenzoato paruošimo būdas paprastai gali būti suskirstytas į šiuos veiksmus:
3. 1. Esterifikuokite 2,5-dihidroksibenzenkarboksirūgštį su HCl, kad gautumėte 2,5-dihidroksibenzenkarboksirūgšties oksichloridą.
3. 2. 2,5-dihidroksibenzenkarboksirūgšties hidroksichlorido reakcija su CDI (1,1'-karbonildiimidazolu) THF sudaro CDI aktyvuotą tarpinį junginį.
3. 3. Reaguokite epinefriną su CDI tarpiniu junginiu THF, kad susidarytų 2,5-dihidroksibenzoatas.
3. 4. 2,5-dihidroksibenzoatas gali būti išgrynintas perkristalizuojant arba kolonėlės chromatografija.
Reikėtų pažymėti, kad cheminių reagentų parinkimas, darbo sąlygų kontrolė ir kitos detalės turės įtakos reakcijos selektyvumui ir išeigai, todėl ruošiant epinefrino hidrochlorido 2,5-dihidroksibenzoatą reikia atsargiai. užtikrinti derlių ir sintezės efektyvumą. Tuo pačiu metu reakcijos operacija su cheminiais reagentais turi tam tikrų pavojų, todėl ją reikia atlikti profesionalioje laboratorijoje ir atkreipti dėmesį į būtinas saugos priemones.
4. D, L-fenilalaninas yra sintetinis žaliavos metodas:
Šis metodas pagrįstas D,L-fenilalanino likučių komforto aptikimu Furjė transformacijos infraraudonųjų spindulių spektroskopija ir kitais struktūrinio apibūdinimo metodais. Pavyzdžiui, pirmiausia esterinant D,L-fenilalaniną iki atitinkamo metilo esterio, o po to vykdant redukcijos ir hidroksilinimo reakcijas, 6-hidroksiadrenalinas paverčiamas DL-adrenalino struktūra. Šio metodo privalumai yra didelis derlius ir didelis grynumas.
Apskritai, DL-epinefrino hidrochloridas yra labai svarbus junginys, plačiai naudojamas biomedicinos, farmacijos ir cheminiuose tyrimuose. Keletas aukščiau išvardytų sintetinių metodų šiuo metu yra pagrindiniai metodai. Renkantis konkretų metodą, reikia atsižvelgti į tokius veiksnius kaip sąnaudų pagrįstumas, derlius, reikalingas laikas ir aptikimo metodai.