Kaip milbemicino oksimo milteliai veikia glutamato kanalus

Kai gyvūno savininkas kas mėnesį renkasi širdies kirmėlių profilaktikos receptą savo šuniui, jis retai susimąsto apie tai, kas vyksta parazito nervų sistemoje molekulinėje skalėje. Tačiau ši maža istorija yra tai, kas daroMilbemicino oksimo milteliaivienas patikimiausių vaistų nuo parazitų šiuolaikinėje veterinarijos praktikoje. Tai, kaip ši molekulė sąveikauja su glutamato chlorido kanalais, leidžia suprasti nepaprastą šios cheminės medžiagos stiprumą ir tai, kodėl farmacijos korporacijos, veterinarinių produktų gamintojai ir tyrimų grupės ir toliau perka ją dideliu mastu.

Milbemicino oksimo milteliai

1. Bendra specifikacija (sandėlyje)
(1) API (gryni milteliai)
(2) Tabletės
Šunims: 2,3 mg / 5,75 mg / 11,5 mg / 23,0 mg
Katėms: 5,75 mg/11,5 mg/23,0 mg
2. Tinkinimas:
Mes derėsime individualiai, OEM / ODM, be prekės ženklo, tik moksliniams tyrimams.
Vidinis kodas: BM-1-112
Milbemicino oksimas CAS 129496-10-2
Pagrindinė rinka: JAV, Australija, Brazilija, Japonija, Vokietija, Indonezija, JK, Naujoji Zelandija, Kanada ir kt.
Gamintojas: BLOOM TECH Xi'an Factory

Įrišimo svetainė, kuri daro skirtumą

Milbemicino oksimo milteliai pasižymi dideliu selektyvumu glutamato chlorido (GluCl) kanalams, ligandų valdomų jonų kanalų potipiui, dažniausiai pasitaikančiam bestuburių rūšyse. Tačiau verta paminėti, kad žinduoliuose šių kanalų nėra. Milbemicino oksimas yra saugus ir veiksmingas gyvūnui šeimininkui, nes slopinantis signalas žmogaus ir žinduolių neurologinėse sistemose vyksta GABA valdomuose receptoriuose, o ne GluCl receptoriuose.

Surišimas vyksta unikalioje alosterinėje GluCl receptorių komplekso vietoje, esančioje transmembraninėje srityje. Milbemicino oksimas jungiasi prie šios vietos ir užrakina kanalą atviroje konformacijoje. Tai nėra praeinantis susitikimas.

Kanalas vis dar atviras, o nuolatinis atidarymas sukelia įvykių pakopą, kuri galiausiai nužudo parazitą.

Kodėl selektyvumas molekuliniu lygiu yra svarbus

Selektyvumas yra vaistų saugumo pagrindas. GluCl kanalai yra kirminų ir nariuotakojų ryklės raumenyse ir motoriniuose neuronuose. Milbemicino oksimas yra šių receptorių stipriklis ir tiesioginis aktyvatorius, kuris jungiasi prie receptorių ir sustiprina receptoriaus atsaką į glutamatą bei atveria patį kanalą be glutamato.

Šis dvigubas mechanizmas buvo parodytas Invertebrate Neuroscience paskelbtuose tyrimuose ir patvirtintas Caenorhabditis elegans GluCl subvienetų struktūriniais tyrimais, suteikiant tvirtą mokslinį pagrindą jo, kaip veterinarinio terapinio antiparazitinio vaisto, naudojimui.

Kas atsitinka, kai kanalas atsidaro

Kanalo aktyvinimas sukelia greitą, negrįžtamą kaskadą parazito viduje. Dabar GluCl kanalas atsidaro ir neigiamo krūvio chlorido jonai patenka į nervų ir raumenų ląstelę. Dėl šių jonų srauto ląstelės vidinis elektrinis potencialas tampa neigiamas (hiperpoliarizacija). Ląstelės membranos šaudymo galimybė prarandama, o neuroraumeninė jungtis, kurioje neuronai jungiasi su raumenimis, iš esmės išjungiama.

Dėl nematodų, tokių kaip širdies kirmėlių lervos (Dirofilaria immitis), kabliukai (Ancylostoma caninum) ir vytiniai kirminai (Trichuris vulpis), atsiranda koordinuoto judėjimo stoka, rijimo sunkumai ir galiausiai paralyžius. Parazitas miršta, nes neatlieka būtinų fiziologinių užduočių.

GluCl subvieneto sudėties vaidmuo jautrumui vaistams

GluCl receptoriai yra heteromeriniai ir paprastai sudaryti iš alfa ir beta subvienetų. Tam tikros rūšies parazitų jautrumas milbemicino oksimui priklauso nuo subvieneto. Haemonchus contortus ir Ascaris suum tyrimai parodė nuo rūšies priklausomus ekspresijos lygius ir subvienetų santykius, kurie gali paaiškinti skirtingą milbemicino oksimo efektyvumą prieš du parazitų tipus.Milbemicino oksimo milteliaiDidelio grynumo ir išskirtinės farmakologinės savybės yra svarbus išteklius formuluotojams ir veterinarijos tyrimų ir plėtros komandoms, nes geriausiems molekuliniams veiksmams reikia griežtos žaliavos kokybės.

Chlorido antplūdis kaip fiziologinis išjungimo jungiklis

Sveikame nematode jonų srautas per neuromuskulinių ląstelių membranas yra subalansuotas ir kontroliuoja kirmino judėjimą, maitinimąsi ir dauginimąsi. Ląstelės turi kanalus, kurie atsidaro ir užsidaro tinkamu momentu ir leidžia chloro jonams natūraliu būdu patekti į ląstelę ir iš jos išeiti. Milbemicino oksimo milteliai blokuoja šį reguliavimą, palaikydami atvirus GluCl kanalus, dėl kurių atsiranda nekontroliuojamas chlorido srautas, kurio parazitas negali valdyti.

Ląstelių membranos potencialas greitai krenta iš įprasto ramybės potencialo į hiperpoliarizuotą būseną, o neuroraumeninė sistema nebepajėgia generuoti veiksmų potencialo, reikalingo valingam raumenų susitraukimui.

Biologiniu požiūriu tai reikšmingas laikas. Milbemicino oksimo sukeltas chlorido jonų poslinkis yra paprastas ir greitas, palyginti su tam tikrais antiparazitiniais metodais, kurie apima kelių etapų procedūras arba metabolinį konversiją.

Įrodymai iš elektrofiziologinių tyrimų

Chlorido srovės, kurią gamina makrocikliniai laktonai, tokie kaip milbemicino oksimas, kitimai buvo tiesiogiai kiekybiškai įvertinti atliekant elektrofiziologinius pleistro gnybtų tyrimus, naudojant izoliuotus kirminų raumenų preparatus. Šie radiniai rodo, kad net 1–10 nM dozės yra pakankamos, kad sukeltų didelį kanalų aktyvavimą jautriose rūšyse.

Šis veiksmingumas esant nanomolinėms koncentracijoms leidžia naudoti mažų dozių tablečių preparatus, pvz., 2,3 mg ir 5,75 mg dozes, naudojamus mažų veislių šunims, patikimai gydyti parazitus be sisteminės žalos šeimininkui.

Nuo hiperpoliarizacijos iki paralyžiaus

Fiziologiškai ryšys tarp chlorido patekimo ir parazitų mirties yra neuroraumeninių jungčių hiperpoliarizacija. Jei vidinis kirmino raumenų ląstelės krūvis tampa per neigiamas, ląstelė tampa mažiau jaudinama. Raumenų susitraukimas nesukelia nervinių impulsų, dėl kurių jie paprastai susitrauktų atitinkamai reaguojant. Tada parazitas suglemba, nebegali judėti ar valgyti ir galiausiai miršta – procesas gali užtrukti nuo kelių valandų iki dienų, priklausomai nuo vaisto rūšies ir koncentracijos.

Šis metodas ypač veiksmingas kovojant su lervų ir suaugusių kirminų stadijomis.

Milbemicino oksimas yra veiksmingas prieš ketvirtos stadijos lervas (L4) ir suaugusius tokių rūšių kirminus kaip Toxocara canis ir Ancylostoma braziliense ir gali būti plačiai naudojamas per visą gyvavimo ciklą.

Nariuotakojų neuroraumeninės sistemos ir bendras pažeidžiamumas

GluCl kanalai nėra specifiniai nematodams. Panašūs glutamato slopinami kanalai taip pat randami nariuotakojų, tokių kaip Sarcoptes scabiei ir Demodex canis, neuroraumeninėse sistemose.Milbemicino oksimo milteliaipasinaudoja šiuo bendru jautrumu ir taip pat sukelia erkių populiacijų hiperpoliarizaciją ir paralyžių.

Toks kryžminis poveikis yra unikali farmakologinė savybė, sustiprinanti milbemicino oksimo terapinį potencialą veterinarijoje.

Mechanizmas, tausojantis šeimininką

GluCl kanalų nebuvimas žinduoliams nėra atsitiktinis, o tai yra struktūrinis pagrindas geram milbemicino oksimo saugumo profiliui šunims ir katėms. Milbemicino oksimas siūlo platesnę saugumo ribą nei ankstesni makrocikliniai laktonai, net ir šunims, turintiems MDR1 (ABCB1) geno mutaciją, kuri pažeidžia P-glikoproteino funkciją kraujo ir smegenų barjere. Atliekant ilgalaikio vartojimo 3 mg/kg per parą testus, akivaizdaus neigiamo poveikio nepastebėta, o tai tiesiogiai patvirtina ilgalaikio profilaktikos tinkamumą.

Atsparumo vaistams valdymo pasekmės

Žinios apie GluCl mechanizmą taip pat naudingos stebint atsparumą. Nematodų atveju GluCl subvienetų gamybos skirtumai ir vieno nukleotido polimorfizmai vaistų surišimo srityje buvo susiję su makrocikliniu laktono atsparumu . Tiekėjai ir formuluotojai, kuriantys naujos kartos antiparazitinį gydymą, naudoja gerai apibūdintus milbemicino oksimo miltelius kaip etaloninę cheminę medžiagą atsparumo profiliavimo tyrimams. Aktyviosios farmacinės medžiagos vientisumas turi tiesioginės įtakos tokio tyrimo pagrįstumui.

Gerai aprašytas veikimo mechanizmasmilbemicino oksimo milteliaiant glutamato uždarytų chlorido kanalų yra idealiai pritaikytas selektyviam antiparazitiniam aktyvumui. Jis sukelia neuroraumeninę hiperpoliarizaciją, užrakindamas atvirus GluCl kanalus ir skatindamas chlorido srautą, kad sukeltų plataus spektro parazitų kontrolę, kuri yra puiki žinduolių šeimininkų sauga. Farmacijos produktų kūrėjams, tyrėjams ir veterinarinių produktų kūrėjams šio proceso žinojimas yra ne tik intelektualinis pratimas – tai yra išlavintos tiekimo, formulių kūrimo ir atsparumo valdymo strategijos pagrindas.

Ieškome patikimo tiekėjomilbemicino oksimo milteliaijūsų įmonei? Bloomtechz siūlo kokybę, dokumentaciją ir gamybos pajėgumus, kurių reikia jūsų projektams. Turime 100 000 kvadratinių metrų GMP sertifikuotą gamyklą, kuri yra patvirtinta JAV FDA, ES GMP, PMDA ir CFDA milbemicino oksimo miltelių gamybai, patvirtinta HPLC, LC-MS ir HNMR tyrimais. Gryni milteliai API klasės, paruošta tabletės formulė (2,3–23,0 mg), OEM / ODM modifikacija, atitinkanti jūsų produkto poreikius. Dėl 12 metų ekologinės gamybos ir 3 sluoksnių kokybės kontrolės, bet koks tiekiamas produktas, kuris neatitinka specifikacijų, yra 100% grąžinamas. Ieškote laboratorinių rezultatų ar aukštų gamybos rodiklių? Mūsų tyrimų ir plėtros bei logistikos komandos pateikia tikslius pristatymo terminus ir išsamius muitinės dokumentus. Kainos arba techninių duomenų lapą sužinokite susisiekę su mūsų komanda šiuo adresuSales@bloomtechz.com.

1. Cully, DF, Vassilatis, DK, Liu, KK ir kt. (1994). Avermektinui jautraus glutamato chlorido kanalo klonavimas iš Caenorhabditis elegans. Gamta, 371 (6499), 707–711.

2. Wolstenholme, AJ ir Rogers, AT (2005). Glutamato valdomi chlorido kanalai ir avermektino / milbemicino antihelmintikų veikimo būdas. Parazitologija, 131(S1), S85–S95.

3. Prichard, RK ir Geary, TG (2019). Moksidektino ir milbemicino naudingumo parazitinių nematodų kontrolei perspektyvos, kai atsiranda atsparumas antihelmintiniam poveikiui. International Journal for Parasitology: Drugs and Drug Resistance, 10, 69–83.

4. Geary, TG, Sims, SM, Thomas, EM ir kt. (1993). Haemonchus contortus: ivermektino sukeltas ryklės paralyžius. Eksperimentinė parazitologija, 77(1), 88–96.

5. Bloomquist, JR (2003). Chlorido kanalai kaip įrankiai selektyviems insekticidams kurti. Vabzdžių biochemijos ir fiziologijos archyvas, 54(4), 145–156.

6. Shoop, WL, Mrozik, H. ir Fisher, MH (1995). Avermektinų ir milbemicinų struktūra ir aktyvumas gyvūnų sveikatai. Veterinarinė parazitologija, 59(2), 139–156.