Semaglutidas(nuoroda:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/peptide/semaglutide-powder-cas-910463-68-2.html) yra vaistas, priklausantis į insuliną panašių peptidų -1 receptorių agonistų (GLP-1 RA) klasei.
1. Molekulinė struktūra:
Semaglutido molekulinė struktūra yra sintetinis polipeptidas, turintis 38 aminorūgščių liekanas. Jis gaunamas modifikuojant natūralaus insulino tipo peptido -1 (GLP-1) struktūrą. Struktūriškai semaglutidas labai panašus į GLP-1 C-galą ir turi daug aminorūgščių liekanų modifikacijų.
2. Molekulinė formulė ir molekulinė masė:
Semagliutido cheminė formulė yra C187H291N45O59, o molekulinė masė yra maždaug 4113,6 g/mol.
3. Fizinės savybės:
Jis šiek tiek tirpsta vandenyje ir tirpsta kai kuriuose organiniuose tirpikliuose, pavyzdžiui, metanolyje ir acetonitrile. Semagliutido tirpumas kinta priklausomai nuo pH.
4. Farmakologinės savybės:
Semagliutidas yra į insuliną panašus peptido -1 receptorių agonistas, kurio pagrindinis farmakologinis poveikis yra imituoti organizme gaminamo GLP-1 veikimą. Jis jungiasi prie GLP-1 receptoriaus, skatindamas insulino sekreciją ir slopindamas gliukagono išsiskyrimą. Be to, semaglutidas taip pat gali sulėtinti virškinimo trakto ištuštinimo greitį ir sumažinti maisto įsisavinimą, taip sumažinant cukraus kiekį kraujyje. Jis taip pat slopina apetitą, didina sotumo jausmą ir padeda valdyti svorį.
5. Farmakokinetinės savybės:
Semagliutido farmakokinetinės savybės apima absorbciją, pasiskirstymą, metabolizmą ir išsiskyrimą. Sušvirkštas po oda, jis greitai absorbuojamas, o maksimali koncentracija plazmoje pasiekiama maždaug per 5 dienas. Dėl ilgai veikiančio semaglutido pobūdžio jis užtikrina ilgalaikį vaisto poveikį. Jis daugiausia metabolizuojamas insulinazės ir kitais metabolizmo būdais, o po to išsiskiria su inkstais ir išmatomis.
6. Kitos funkcijos:
Semagliutidas yra labai stabilus ir gali būti laikomas įprastomis laikymo sąlygomis. Naudojimo metu jo stabilumui nedaro įtakos nedideli temperatūros pokyčiai, todėl šaldyti nereikia.
Semagliutidas (prekinis pavadinimas: Ozempic) yra į insuliną panašus peptido -1 receptorių agonistas (GLP-1 RA), skirtas 2 tipo diabetui gydyti. Semagliutido sintetinis metodas gali būti suskirstytas į kelis etapus, daugiausia apimančius kietosios fazės sintezę, skystosios fazės sintezę ir gryninimo etapus. Toliau pateikiami pagrindiniai semaglutido sintetiniai metodai:
1. Kietosios fazės sintezė:
– Semagliutido sintezė dažniausiai prasideda kietosios fazės sinteze.
- Pirma, pirmoji aminorūgšties liekana imobilizuojama ant kieto pagrindo kietosios fazės sintezės būdu.
- Tada, prieš pridėdami kitą aminorūgšties likutį, apsaugokite Fmoc apsaugine grupe.
- Po kiekvieno aminorūgščių likučių pridėjimo eliuavimui ir valymui naudokite hidrofilinį tirpiklį, pvz., anglies disulfidą.
2. Skystosios fazės sintezė:
- Polipeptidinių grandinių išlaisvinimas iš kieto pagrindo į skystąją fazę pasibaigus kietosios fazės sintezei.
- Norėdami atjungti polipeptidinę grandinę nuo kieto pagrindo, naudokite rūgštį (pvz., trifluoracto rūgštį) arba bazę (pvz., n-butilaminą).
- Tinkamomis sąlygomis polipeptidinė grandinė perkeliama į skystąją fazę tolesnėms reakcijoms.
3. Aminorūgščių liekanų ryšys:
- Atitinkamos apsauginės grupės pašalinimas, atskleidžiant aminorūgščių liekanos aktyviąją grupę.
- Susiekite aminorūgščių likučius po vieną naudodami aktyvatorių, pvz., bis-(1-hidrazino)-1, 3-diizopropilkarboimidą.
4. Tioeterio jungties susidarymas:
- Cisteino likučių įvedimas į polipeptidinę grandinę.
- Naudokite tinkamas reakcijos sąlygas ir redukuojančias medžiagas (pvz., trietilaminą-trimerkaptopropaną), kad skatintumėte disulfidinių jungčių tarp cisteino ir kitų aminorūgščių susidarymą.
5. Apsaugos grupės pašalinimas:
- Surinkus polipeptidinę grandinę, reikia pašalinti aminorūgščių liekanų apsaugines grupes.
- Fmoc apsauginę grupę galima pašalinti tinkamomis rūgštinėmis arba šarminėmis sąlygomis, o kitas apsaugines grupes galima pašalinti.
6. Valymas ir struktūros patvirtinimas:
- Semaglutido išgryninimas ir struktūros patvirtinimas užbaigus sintezę.
- Gryninimas ir patvirtinimas naudojant chromatografinius metodus, pvz., didelio efektyvumo skysčių chromatografiją ir masės spektrometrijos metodus, pvz., masės spektrometriją.
Reikėtų pažymėti, kad pirmiau minėti žingsniai yra pagrindiniai semaglutido sintezės etapai, o tikroji sintezė gali apimti daugiau tarpinių etapų ir koregavimo. Dėl patentinės apsaugos detalūs sintetikos būdai ir sąlygos negali būti atskleisti. Be to, komercinė semaglutido gamyba paprastai vykdoma griežtai kontroliuojant kokybę.
Semagliutidas yra į insuliną panašus peptido -1 receptorių agonistas (GLP-1 RA), sukurtas Danijos farmacijos kompanijos Novo Nordisk, skirtas 2 tipo diabetui gydyti. Jis turi tokių privalumų kaip sumažina cukraus kiekį kraujyje, mažina svorį ir pagerina atsparumą insulinui. Semaglutido atradimų istoriją galima atsekti iki 1990-ųjų, kuri bus išsamiai pristatyta toliau:
Dešimtojo dešimtmečio pradžioje Novo Nordisk tyrimų grupė pradėjo tirti galimybę gydyti diabetą imituojant į insuliną panašų peptidą -1 (GLP-1). GLP-1 yra plonosios žarnos išskiriamas hormonas, skatinantis insulino sekreciją, slopinantis gliukagono išsiskyrimą ir lėtinantis virškinimo trakto ištuštinimą. Tačiau, kadangi pats GLP-1 yra lengvai skaidomas in vivo, jo trumpas pusinės eliminacijos laikas riboja jo taikymą diabetui gydyti.
Siekdami įveikti trumpą GLP-1 pusinės eliminacijos laiką ir pagerinti stabilumą, Novo Nordisk mokslininkai panaudojo genų inžinerijos metodus, kad modifikuotų GLP-1 aminorūgščių seką, kad gautų stabilesnę ir ilgalaikę. analoginis, į insuliną panašus peptido{5}} receptorių agonistas (GLP-1 RA). Šis naujoviškas tyrimas pirmą kartą buvo paskelbtas 1996 m.
Per kelerius ateinančius metus tyrimų komanda toliau tobulino ir optimizavo šiuos GLP{0}} RA. Jie išbandė įvairius metodus, įskaitant aminorūgščių sekos modifikavimą, cukraus ir riebalų rūgščių likučių įvedimą ir kt., kad padidintų vaisto aktyvumą ir stabilumą.
2005 m. Novo Nordisk mokslininkai pirmą kartą susintetino semaglutidą ir patvirtino, kad jis yra stiprus GLP{1}} RA. Semagliutidas turi didelį afinitetą GLP-1 receptoriams, gali imituoti GLP-1 poveikį, turi ilgalaikį poveikį ir gali būti švirkščiamas po oda.
Vėliau buvo pradėti klinikiniai tyrimai, kuriais buvo vertinamas semaglutido veiksmingumas ir saugumas gydant 2 tipo cukriniu diabetu sergančius pacientus. Tyrimai apėmė skirtingas pacientų populiacijas ir dozių diapazonus bei palygino juos su kitais vaistais nuo diabeto.
2017 m. Novo Nordisk paskelbė svarbaus klinikinio tyrimo rezultatus, kuriuose teigiama, kad Semaglutide pasiekė puikių rezultatų gydant 2 tipo diabetą. Tyrime, pavadintame SUSTAIN (Semaglutide Unabated Sustainability in Treatment of 2 Type Diabetes)-6, dalyvavo maždaug 3,000 pacientai ir palygintas semaglutidas, taip pat kiti GLP-1 RA su placebas. Rezultatai parodė, kad pacientams, gydytiems semaglutidu, buvo reikšminga nauda mažinant cukraus kiekį kraujyje, mažinant kūno svorį ir pagerinant atsparumą insulinui.
Remiantis šių klinikinių tyrimų rezultatais, 2017 m. „Novo Nordisk“ JAV maisto ir vaistų administracijai (FDA) pateikė naują paraišką dėl semaglutido, o 2017 m. pabaigoje buvo patvirtintas prekiauti. Vėliau Semaglutidą patvirtino ir kiti šalyse ir regionuose ir yra naudojamas kaip pirmos eilės vaistas 2 tipo diabetui gydyti.
Nuo to laiko semaglutidas pasirodė žadantis ir kitose srityse. Pavyzdžiui, naujausi tyrimai parodė, kad mažos semagliutido dozės taip pat turi teigiamą poveikį svorio valdymui ir nutukimo gydymui, todėl semaglutidas yra potencialus vaistas nuo nutukimo.
Apskritai semaglutido atradimų istoriją galima atsekti 1990-ųjų pradžioje. Modifikuodama ir optimizuodama GLP-1, Novo Nordisk sėkmingai susintetino šį ilgai veikiantį ir stabilų GLP-1 RA ir patvirtino jo, kaip vaisto, skirto 2 tipo diabetui gydyti, veiksmingumą ir saugumą. Po ilgus metus trukusių tyrimų ir klinikinių tyrimų Semaglutidas tapo svarbiu vaistu diabetui ir nutukimui gydyti.