Įvadas
Priešlaikinis darbas yra būklė, apibūdinama standartiniu gimdos pašalinimu ir gimdos kaklelio pokyčiais prieš 37 nėštumo savaitę.Atozibanas yra vaistas, vartojamas priešlaikiniam darbui gydyti. Būdamas tokolitinių dalykų ekspertas, Atosibanas padeda atidėti priešlaikinius judesius, apribodamas gimdos užspringimo poveikį, taip suteikdamas vaikui daugiau galimybių užsikrėsti ir sumažindamas sudėtingumo, susijusio su varginančiu gimdymu, statymą. Ar Atosibanas yra oksitocino blogiukas, ar ne, yra pagrindinė problema. Šiame tinklaraščio įraše ištirsime ryšį tarp atozibano ir oksitocino, jo veikimo mechanizmą ir vaidmenį priešlaikinio gimdymo valdyme.
Kuo Atosibano veikimo mechanizmas skiriasi nuo kitų tokolitinių medžiagų?
Atozibanas išsiskiria iš kitų tokolitikų, tokių kaip kalcio kanalų blokatoriai, magnio sulfatas ir beta adrenerginių receptorių agonistai, nes jis turi vietą vaistų, vadinamų oksitocino receptorių blogiukais, klasėje. Nors šie kiti vaistai įvairiais mechanizmais mažina gimdos susitraukimus, atozibanas konkrečiai veikia oksitocino receptorius, kad blokuotų oksitocino poveikį gimdoje.
Beta adrenerginių receptorių agonistai, pavyzdžiui, ritodrinas ir terbutalinas, aktyvina beta-2 receptorius gimdoje, provokuodami miometriumo (kietojo gimdos sluoksnio) atsipalaidavimą. Bet kokiu atveju, šie ekspertai taip pat veikia beta receptorius įvairiose kūno dalyse, sukeldami pagalbinį poveikį, pavyzdžiui, motinos tachikardiją, širdies plakimą ir drebėjimą. Gimdos lygiųjų raumenų ląstelės mažiau susitraukia vartojant nifedipiną ir kitus kalcio kanalų blokatorius. Manoma, kad magnio sulfatas, kitas tokolitinis agentas, konkuruoja su kalciu dėl patekimo į lygiųjų raumenų ląsteles, kad sumažintų gimdos susitraukimą.
Kita vertus, Atosibanas veikia tiksliau. Tai yra oksitocino receptoriaus piktadarys, o tai reiškia, kad jis jungiasi su receptoriumi ir neleidžia oksitocinui taikyti savo pasekmes gimdai. Selektyviai blokuodamas oksitocino veikimą, atozibanas veiksmingai mažina gimdos susitraukimus, nedarydamas reikšmingos įtakos kitų organų sistemoms.
Šis paskirtas metodas turi keletą pranašumų, palyginti su kitais tokolitikos specialistais. Pirma, sisteminis šalutinis poveikis yra mažiau tikėtinasAtozibanasnes tai veikia tik gimdą. Antra, priešlaikinis gimdymas gali būti valdomas tiksliau ir efektyviau, nes žinoma, kad oksitocinas atlieka lemiamą vaidmenį pradedant ir palaikant gimdos susitraukimus. Galiausiai, specifinė Atosibano judėjimo mintis galėtų padidinti jo saugumo profilį, nes jis apriboja netikslinės įtakos ir nepalankių reakcijų galimybę.
Klinikiniai tyrimai parodė, kad atozibanas pagerina naujagimių baigtį ir atitolina priešlaikinį gimdymą. Europos atozibano tyrimo grupė nustatė, kad atozibanas buvo beveik toks pat veiksmingas kaip beta adrenerginių receptorių agonistai, atidedant gimdymą 48 valandoms ir 7 dienoms, tačiau antrinio poveikio motinos širdies ir kraujagyslių sistemai dažnis buvo žymiai mažesnis. Panašias išvadas padarė Pasaulinė atozibano ir beta agonistų tyrimo grupė, kuri nustatė, kad atozibanas buvo toks pat veiksmingas kaip beta agonistai atitolinant gimdymą ir suteikia motinoms didesnį saugumo lygį.
Apibendrinant galima teigti, kad atozibanas išsiskiria iš kitų tokolitinių preparatų dėl savo, kaip oksitocino receptorių antagonisto, veikimo mechanizmo. Specialiai trukdydamas oksitocino veiklai gimdoje, Atozibanas iš tikrųjų gali sumažinti gimdos susiaurėjimą ir atidėti priešlaikinį gimdymą, kartu apribodamas esminių atsitiktinių padarinių ir nedraugiškų reakcijų azartą.Atozibanasyra naudinga galimybė valdyti priešlaikinį gimdymą dėl savo tikslaus požiūrio, įrodyto veiksmingumo ir palankaus saugumo profilio.
Koks oksitocino vaidmuo priešlaikinio gimdymo metu ir kaip Atozibanas slopina jo poveikį?
Pagumburis gamina, o užpakalinė hipofizė išskiria hormoną oksitociną. Jis yra būtinas daugeliui fiziologinių procesų, įskaitant susitraukimus, atsirandančius gimdoje gimdymo metu, maitinant krūtimi ir užmezgant socialinius ryšius. Kalbant apie priešlaikinį darbą, oksitocinas laikomas gyvybiškai svarbiu gimdos veikimo varikliu, prisidedančiu prie suspaudimo pradžios ir palaikymo.
Keletas įrodymų patvirtina oksitocino vaidmenį priešlaikinio gimdymo metu. Pirma, gimdoje yra daug oksitocino receptorių, ypač miometriume, kur jie padeda reguliuoti gimdos susitraukimą. Antra, buvo įrodyta, kad oksitocino lygis pakyla per gimdymą, tiek priešlaikinį, tiek priešlaikinį, o tai rodo, kad jis yra susijęs su susitraukimų pradžia ir vystymusi. Trečia, eksogeninis oksitocinas, vartojamas gimdymo sužadinimo ar susitraukimų didinimo procedūrų metu, gali paskatinti gimdos veiklą ir sukelti gimdymą.
Dėmesys oksitocino receptoriams tapo priešlaikinio gimdymo tyrimo dėmesio centre dėl oksitocino reikšmės gimdos suspaudimo gairėse. Kaip oksitocino receptorių blogiukas, Atosibanas mažina gimdos suspaudimų pasikartojimą ir sunkumą, slopindamas oksitocino poveikį gimdai.
Komponentas, kuriuoAtozibanassulaiko oksitocino poveikį, kyla rimta grėsmė. Atozibanas turi didelį afinitetą oksitocino receptoriams, neleidžia oksitocinui prisijungti prie receptorių ir jį aktyvuoja. Ši oksitocino žymėjimo barikada skatina intraląstelinio kalcio kiekio sumažėjimą, kuris yra svarbus gimdos lygiųjų raumenų suspaudimui. Mažindamas kalcio užtvindymą ir suvaržydamas susitraukimo aparatą, Atosibanas sėkmingai skatina gimdos atsipalaidavimą ir ramina.
Atozibanas veiksmingas tik prieš oksitocino receptorius ir turi mažai afiniteto kitiems receptoriams, pavyzdžiui, vazopresino V1a receptoriams. Šis selektyvumas yra reikšmingas, nes sumažina netikslinio poveikio ir antagonistinių reakcijų galimybę. Kita vertus, tokolitinės medžiagos yra beta adrenerginių receptorių agonistai, kurie pasižymi platesniu aktyvumu ir gebėjimu paveikti kelias organų sistemas. Dėl to jie dažniau sukelia šalutinį poveikį.
Klinikiniai vertinimai parodė, kad Atozibanas yra pakankamas, kad būtų sužlugdytas oksitocino skatinamas gimdos susitraukimo poveikis ir atidėtas priešlaikinis pernešimas. Romero ir kt. tyrime „Neišnešiotų gimdymo moterims“ buvo parodyta, kad atozibanas visiškai sumažino gimdos veiklą ir uždelsė nėštumą, priešingai nei netikras gydymas. Panašiai ir EuroposAtozibanasTyrimo metu buvo nustatyta, kad atozibanas iš esmės buvo toks pat stiprus kaip beta adrenerginių receptorių agonistai, atidedant judėjimą, o motinos pasirenkamas poveikis buvo mažesnis.
Priešlaikinį gimdymą galima valdyti naudojant Atosibaną, nes jis gali selektyviai blokuoti oksitocino poveikį gimdai, sumažindamas susitraukimą ir skatindamas ramybę. Nukreipdamas į oksitocino receptorius, Atosibanas gali veiksmingai atitolinti priešlaikinį gimdymą, pagerinti naujagimių baigtį ir sumažinti sisteminio šalutinio poveikio ir nepageidaujamų reakcijų tikimybę.
Ar yra kokių nors kitų oksitocino antagonistų, naudojamų priešlaikiniam gimdymui gydyti?
Nors atozibanas yra dažniausiai svarstomas ir kliniškai įtrauktas oksitocino priešas, naudojamas priešlaikiniam darbui, yra įvairių mišinių, kurie buvo ištirti dėl jų gebėjimo trukdyti oksitocino aktyvumui ir atidėti priešlaikinį gimdymą. Barusibanas, retosibanas ir epelsibanas yra tik keli pavyzdžiai.
Barusibanas buvo ištirtas dėl jo tokolitinių savybių. Tai selektyvus oksitocino receptorių antagonistas. Barusibanas, kaip ir atosibanas, konkuruoja su atozibanu, kad prisijungtų prie oksitocino receptorių, neleisdamas oksitocinui veikti gimdą. Ikiklinikiniais tyrimais įrodyta, kad barusibanas veiksmingai slopina oksitocino sukeltus gimdos susitraukimus tiek žmogaus miometrinio audinio, tiek gyvūnų modeliuose. Atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamo tyrimo metu buvo nustatyta, kad barusibanas reikšmingai sumažina gimdos aktyvumą ir pailgina nėštumą moterims, kurioms gresia priešlaikinis gimdymas.
Retosibanas yra dar vienas oksitocino receptorių priešas, kuris buvo ištirtas dėl priešlaikinio darbo skyrimo. Jis turi ilgesnį pusinės eliminacijos periodą ir yra stipresnis nei Atosibanas, nors struktūriškai panašus į jį. Ikiklinikinių tyrimų metu nustatytas palankus retozibano saugumo profilis ir stiprus oksitocino sukeltų gimdos susitraukimų slopinimas. Atlikus II stadijos preliminarų klinikinį tyrimą, buvo įvertintas retosibano gyvybingumas ir saugumas prieš laiką dirbančioms moterims ir nustatyta, kad jis iš esmės sumažino gimdos judėjimą ir atidėtą gimdymą priešingai nei netikras gydymas.
Epelsibanas yra nepeptidinis oksitocino receptorių blogiukas, kuris buvo vertinamas dėl savo gebėjimo slopinti priešlaikinį darbą. Nepanašus įAtozibanasir kiti peptidų pagrindu pagaminti blogiukai, epelsibanas yra dinamiškas žodžiu ir turi ilgesnį veikimo laikotarpį. Įrodyta, kad Epelsibanas atitolina gimdymą ir sumažina gimdos susitraukimus nesukeldamas reikšmingo šalutinio poveikio gyvūnų modeliuose. Tačiau trūksta klinikinių duomenų apie epelsibano veiksmingumą ir saugumą žmonėms, todėl reikia atlikti daugiau tyrimų, siekiant nustatyti jo, kaip tokolitinės medžiagos, potencialą.
Be šių specifinių oksitocino antagonistų, buvo sukurti nauji junginiai, nukreipti į oksitocino receptorius, siekiant kontroliuoti priešlaikinį gimdymą. Juose yra du peptidiniai ir nepeptidiniai atomai, taip pat kaip allosteriniai moduliatoriai, galintys reguliuoti oksitocino receptoriaus veikimą. Nepaisant to, kad daugelis šių junginių vis dar tik pradeda kurti, jie yra perspektyvūs būsimų tyrimų ir klinikinio pritaikymo būdai.
Labai svarbu atkreipti dėmesį į tai, kad nors oksitocino blogiukai parodė garantiją administruodami priešlaikinį darbą, jų naudojimas nėra be apribojimų. Kaip ir kiti tokolitinių ligų specialistai, oksitocino piktadariai nėra įtikinami priešlaikinio darbo požiūriu ir gali riboti gyvybingumą dėl konkrečių lošimo veiksnių, pvz., ligų ar placentos netikėtumo. Be to, reikia atlikti papildomus tyrimus dėl ilgalaikio saugumo ir vystymosi rezultatų kūdikiams, kurie dar įsčiose buvo veikiami oksitocino antagonistų.
Apskritai, kolAtozibanasišlieka labiausiai ištirtas ir dažniausiai dalyvaujantis oksitocino priešas, skirtas priešlaikiniam darbui, yra kuriami įvairūs mišiniai, orientuoti į oksitocino receptorius ir parodyti tokolitinių specialistų garantiją. Barusibanas, retosibanas ir epelsibanas yra tik keli pavyzdžiai. Kadangi tyrinėjimai šioje erdvėje tęsiasi, tikimasi, kad atsiras naujų ir perspektyvesnių gydymo būdų, padėsiančių išvengti priešlaikinio gimdymo ir toliau tobulinti dviejų mamų ir kūdikių rezultatus.
Nuorodos
1. Romero, R., Sibai, BM, Sanchez-Ramos, L., Valenzuela, GJ, Veille, JC, Tabor, B., ... & Creasy, GW (2000). Oksitocino receptorių antagonistas (atozibanas) priešlaikinio gimdymo gydymui: atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas su tokolitiniu gelbėjimu. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 182(5), 1173-1183.
2. Pasaulinė atozibano ir beta agonistų tyrimo grupė. (2001). Oksitocino antagonisto atozibano veiksmingumas ir saugumas, palyginti su beta adrenerginiais agonistais, gydant priešlaikinį gimdymą. BJOG: Tarptautinis akušerijos ir ginekologijos žurnalas, 108(2), 133-142.
3. Reinheimer, TM, Bee, WH, Resendez, JC, Meyer, JK, Haluska, GJ ir Chellman, GJ (2005). Barusibanas, naujas labai stiprus ir ilgai veikiantis oksitocino antagonistas: farmakokinetinis ir farmakodinaminis palyginimas su atozibanu priešlaikinio gimdymo cynomolgus beždžionių modelyje. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 90(4), 2275-2281.
4. Thornton, S., Goodwin, TM, Greisen, G., Hedegaard, M. ir Arce, JC (2009). Barusibano, selektyvaus oksitocino antagonisto, poveikis gresiančiam priešlaikiniam gimdymui vėlyvame nėštumo amžiuje: atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 200(6), 627-e1.
5. Pohl, O., Perks, P., Duckworth, S., Bergqvist, H., Goodwin, TM, Thornton, S., ... & Ingemarsson, I. (2015). Retosibanas (GSK221149), selektyvus oksitocino antagonistas, skirtas spontaniškam priešlaikiniam gimdymui gydyti: Farmakokinetinis / farmakodinaminis adaptyvus atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas, skirtas įvertinti saugumą ir veiksmingumą nėščioms moterims. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 212(1), S129.
6. Pohl, O., Chollet, A., Kim, SH, Riaposova, L., Spezia, F., Gervais, F., ... & Spence, S. (2018). Epelsibano ir jo aktyvaus metabolito farmakokinetinis ir farmakodinaminis modeliavimas sveikiems vyrams ir moterims. Clinical Pharmacokinetics, 57(11), 1435-1447.
7. Kim, SH, Bennett, PR ir Terzidou, V. (2017). Pažanga gydant priešlaikinį gimdymą: oksitocino antagonistai. Current Opinion in Obstetrics and Ginekology, 29(2), 119-126.
8. Flenady, V., Reinebrant, HE, Liley, HG, Tambimuttu, EG ir Papatsonis, DN (2014). Oksitocino receptorių antagonistai priešlaikiniam gimdymui slopinti. Cochrane sisteminių apžvalgų duomenų bazė, (6).
9. Papatsonis, D., Flenady, V., Cole, S., & Liley, H. (2005). Oksitocino receptorių antagonistai priešlaikiniam gimdymui slopinti. Cochrane sisteminių apžvalgų duomenų bazė, (3).
10. Kim, SH, MacIntyre, DA, Firtha da Silva, AC, Blanks, AM, Lee, YS, Thornton, S., ... & Terzidou, V. (2015). Oksitocinas aktyvuoja NF-κB sukeltus uždegiminius kelius žmogaus nėštumo audiniuose. Molecular and Cellular Endocrinology, 403, 64-77.