Primidonas(nuoroda:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/primidone-powder-cas-125-33-7.html) yra vaistas nuo epilepsijos, kurio struktūroje yra izopreno žiedas ir dvi karboksilo funkcinės grupės. Toliau bus pristatytas sintetinis Primidone metodas.
1. Etilo acetoacetato ir karbamido metodas
Tai yra ankstyviausias Primidone sintezės metodas. Metodas yra etilo acetoacetato ir karbamido reakcija, kad būtų gautas primidonas, o veiksmai yra tokie:
(1) Etilo acetoacetatą ir karbamidą pakaitinkite absoliučiame etanolyje ir maišydami ištirpinkite.
(2) Šildymo sąlygomis įpilkite atitinkamai 0,5 molio švino acetato ir kalio nitrato ir reaguokite 24 valandas.
(3) Primidono kristalų rūgštinimas, distiliavimas, ekstrahavimas, aušinimas ir atskyrimas.
Šis būdas turi tam tikrų privalumų: žaliavą lengva gauti, operacija paprasta, tačiau reakcijos laikas ilgas, o išeiga nėra didelė.
2. -karbolinono metodas
Šis metodas yra vienas iš svarbiausių Primidone sintetinių metodų, o žingsniai yra tokie:
2.1. -karbolinono sintezė
Visų pirma, būtina sintetinti -karbolinoną, o jo sintezės kelias yra toks:
(1) Paruoškite oksano-2,5-diono (1,3-cikloheksandiono) benzaldehido ir acetono kondensacijos reakciją.
(2) Reaguokite cikloheksandioną su acto anhidridu ir sieros rūgštimi, kad susidarytų 4-okso-4-benzoilcikloheksanas-1,3-dionas (molekulinė formulė C13H12O4), dar žinomas kaip {{8} }(benzoilas) -4-okso-1,3-cikloheksandionas arba butirolaktonas.
(3) Knoevenagelio butirolaktono kondensacijos reakcija kalio karbonato katalizėje, reakcija su acetofenonu, kad susidarytų -benzilideno butirolacto rūgštis, ir hidrinimo redukcija, kad būtų gauta -benzilideno- -butirolaktono rūgštis.
(4) Pagal Claiseno kondensacijos reakciją, -benzilideno- -butirolato rūgštis ir oktilo acetatas reaguoja kaitinant, kad gautų etil-(2-oktilacetatas)karbazol-5-karboksilatą (4,{ {7}} etildifenilo-2, 3-karbazolediono-5-karboksilato).
(5) Galiausiai etil-(2-oktilacetatas)karbazol-5-karboksilatas buvo hidrolizuotas bazine katalizė, kad gautų -karbolinoną. Šis žingsnis yra pagrindinis šio metodo Primidone sintezės žingsnis.
2.2. Primidono sintezė
Primidono sintezę galima pasiekti šiais etapais:
(1) Tarpinis produktas gaunamas vykstant -karbolinono ir cimenofenono kondensacijos reakcijai.
(2) Katalizuojamas fosforo pentachloridu, kad tarpinis produktas reaguotų su 1,3-dioksanu-2,5-dionu, kad būtų gautas naujas tarpinis produktas.
(3) Galiausiai katalizatorius naudojamas antrajai kondensacijai katalizuoti, kad susidarytų primidonas.
Atliekant aukščiau nurodytus veiksmus, pirmiausia reikia kondensuoti -karbolinoną ir cimenofenoną, kad būtų gautas tarpinis produktas. Šioje reakcijoje kaip katalizatorius turi būti naudojamas natrio karbonatas, o reakcija vykdoma metanolyje. Šioje reakcijoje -karbolinono ir kumenono karbonilo grupės reaguoja su natrio karbonatu, sudarydamos alkoholį. Šiame alkoholyje yra du sujungti žiedai, kurie yra du -karbolinono žiedai, esantys Primidone molekulėje. Alkoholis gali ir toliau dalyvauti kitoje reakcijoje kaip naujas reagentas.
Antrąjį etapą katalizuoja fosforo pentachloridas, todėl susidaro naujas tarpinis produktas. Šio tarpinio junginio molekulinėje struktūroje deguonies atomas dalijasi tarp -karbolinono žiedo ir kumenono grupės, sudarydamas žiedą. Šis žiedas yra 3 žingsnio reakcijos pirmtakas.
Trečias žingsnis yra Primidono sintezė. Šiame etape natrio hidroksidas arba kalio hidroksidas naudojamas antrajai kondensacijos reakcijai katalizuoti, kad iš aukščiau nurodyto tarpinio junginio susidarytų primidonas. Šio proceso metu tarpinis produktas patiria intraciklinę kondensacijos reakciją, taip užbaigiant primidono sintezę.
Apskritai, -karbolinono sintezės metodas yra įprastas Primidono sintezės metodas, kuris sėkmingai naudoja įvairias reakcijas, tokias kaip Claisen kondensacija, Knoevenagelio reakcija ir intraciklinė kondensacija, kad būtų galima realizuoti Primidono sintezę.
3. 2-metil-2-buteno rūgšties metilo esterio metodas
Šis metodas yra pagrįstas 2-metil-2-buteno rūgšties metilo esteriu, reakcijos būdu paruošiamas primidonas, o veiksmai yra tokie:
(1) Pakaitinkite 2-metil-2-buteno rūgšties metilo esterį ir karbamidą absoliučiame etanolyje, kad susidarytų tarpinis primidono produktas.
(2) Į gautą tarpinį produktą įpilkite natrio hidroksido ir atlikite hidrolizę, kad susidarytų primidonas.
3.1. 2-metil-2-buteno rūgšties metilo esterio sintetinis būdas yra toks:
(1) Izopreno ir skruzdžių rūgšties reakcija, siekiant gauti 3-metilfurano-2-karboksirūgštį.
(2) Izopenteno 3-formiato ir trimetilaliuminio oksido reakcija aukštoje temperatūroje, kad susidarytų funkcinis hidroksipiridinas (4-hidroksi-2-metilpiridinas).
(3) Esant natrio hidroksidui, įpilkite dimetilfosfito (dietilo fosfito), kad reaguotumėte su funkciniu hidroksipiridinu, katalizuojant poliamidą, kad susidarytų 2-metil-2-buteno rūgšties metilo esteris (etilo {{3}). } metil-2-butenoatas).
Atliekant aukščiau nurodytus veiksmus, pirmiausia reikia reaguoti izopreną su skruzdžių rūgštimi, kad būtų gautas 3-izopenteno formiatas, o po to atliekant du redukcijos ir rūgšties katalizės etapus, kad galiausiai būtų gautas funkcinis piridino junginys. Tarp jų redukcijos pakopa įvestą karboksilo grupę pavers alkoholio grupe; Rūgštinės katalizės pakopa gali padaryti žiedo hidroksilo grupę dehidratuoti ir pašalinti, kol susidaro piridino junginys. Tada 3-ias žingsnis yra pagrindinis veiksmas reaguojant su 2-metil-2-buteno rūgšties metilo esteriu.
3. 2. Primidono sintezės procesas yra toks:
(1) Metil 2-metil-2-butenoatas ir benzaldehidas patiria Claiseno kondensacijos reakciją, kad susidarytų -benzilideno- -butirolaktatas.
(2) Esant natrio hidroksidui, -benziliden- -butirolaktate vyksta laktonizacijos reakcija ir susidaro 4-benzoiloksi-4-benzilidencikloheksandionas.
(3) Reaguokite 4-benzoiloksi-4-benzilidencikloheksandioną ir izomentilideno piperidiną dalyvaujant fosforo pentafluoridui, kad susidarytų primidonas.
Atliekant aukščiau nurodytus veiksmus, pirmasis žingsnis yra generuoti -benzilideno- -butirolaktatą, vykstant Claiseno kondensacijos reakcijai iš 2-metil-2-buteno rūgšties metilo esterio ir benzaldehido. Šią reakciją reikia atlikti dalyvaujant natrio hidroksidui, o reakcijos produktas gali būti toliau laktonizuojamas.
Antrame etape -benzilideno- -butirolaktate vyksta laktonizacijos reakcija ir susidaro 4-benzoiloksi-4-benzilidencikloheksandionas. Ši reakcija pasiekiama pašalinus alkoholio molekulę, o kitas natrio hidroksido poveikis yra butirolaktinės rūgšties dalies dekarboksilinimas -benziliden- -butirolaktate. Galutinis produktas yra 4-benzoiloksi-4-benzilidencikloheksandionas. Jo struktūroje yra dviejų karbolinono žiedų pirmtakų.
3 veiksme pagrindinės Primidono žaliavos: 4-benzoiloksi-4-benzilidencikloheksandionas ir izomentilidenepiperidinas reaguoja katalizuojant fosforo pentafluoridą, kad susidarytų primidonas . Šiame reakcijos procese izoengtilideno piperidinas vaidina svarbų vaidmenį skatinant intraciklinę kondensacijos reakciją tarp dviejų reagentų. Šiame etape sintetinamas primidonas.
Paprastai tariant, 2-metil-2-buteno rūgšties metilo esterio sintetinis metodas yra vienas iš svarbiausių Primidono sintetinių metodų. Metodas realizuoja primidono sintezę per įvairias reakcijas, tokias kaip Claiseno kondensacija, laktonizacijos reakcija ir fosforo pentafluorido katalizė. Metodui reikalingos žaliavos yra nesunkiai gaunamos ir lengvai eksploatuojamos, o tai yra vienas iš svarbių metodų stambiai pramoninei Primidone gamybai.
4. Rūgšties katalizuojamas metodas:
Metodas yra rūgštinė katalizė -karbolinone ir acto rūgštyje, kad būtų gautas primidonas. Tęskite taip:
(1) Į acto rūgštį įpilkite -karbolinono, įpilkite rūgštinio katalizatoriaus ir maišykite, kol visiškai ištirps.
(2) Į reakcijos sistemą įpilkite natrio karbonato ir toliau maišykite.
(3) Reakcijos sistema buvo atskirta, kieta medžiaga filtruojama ir primidono kristalai ekstrahuojami eteriu.
Šis metodas yra paprastas naudoti ir nereikalauja natrio hidroksido hidrolizės, tačiau išeiga yra maža ir jis netinkamas didelės apimties gamybai.
Konkretūs primidono rūgštimi katalizuojamo metodo etapai yra tokie:
Pirmas žingsnis: metilo 2-fenil-2-butenoato paruošimas.
2-fenil-2-buteno rūgšties metilo esterio sintetinis būdas yra toks:
(1) Trans-pentadieno rūgštis ir vinilo metilo eteris patiria Claiseno kondensacijos reakciją, kad susidarytų 2-metil-2-buteno rūgšties metilo esteris.
(2) Esant natrio hidroksidui, 2-metil-2-buteno rūgšties metilo esteris ir benzaldehidas patiria Claiseno kondensacijos reakciją, kad susidarytų 2-fenil-2-buteno rūgšties metilo esteris.
Claiseno kondensacijos reakcija yra reakcijų klasė, kuri susieja dvi molekules, turinčias aktyvių metileno grupių, sudarydamos anglies-anglies ryšius. Ši reakcija yra vienas iš pagrindinių Primidono sintezės etapų.
Antras žingsnis: Primidono sintezė.
Primidono sintezei reikalingos dvi rūgštimi katalizuojamos reakcijos. Konkretūs veiksmai yra tokie:
(1) Pirma, aplinkoje, kurioje yra katalizatoriaus (pvz., tetrahidrofurano arba etanolio), 2-fenil-2-buteno rūgšties metilo esteris ir benzaldehidas yra veikiami rūgšties katalizuojamos reakcijos, kad susidarytų {{4} }(4-benzoiloksibenzil)-2-buteno rūgšties metilo esteris. Dėl šios reakcijos rūgščių katalizuojama benzaldehido karbonilo grupės kondensacija su metilo 2-fenil-2-butenoato hidroksilo grupe susidaro 4-benzoiloksibenzilo alkoholio dalis.
(2) Esant tam pačiam katalizatoriui, atlikite rūgštimi katalizuojamą reakciją tarp ankstesnės pakopos reakcijos produkto ir dimetilformamido, kad gautumėte primidoną. Dėl šios reakcijos 4-benzoiloksibenzilo alkoholio dalis ankstesnio etapo reakcijos produkte susijungs su diformamidu ir sudarys dviejų karbolinono žiedų struktūrą.
Primidono rūgštimi katalizuojamo metodo reakcijos mechanizmas yra toks:
Pirma, 2-fenil-2-buteno rūgšties metilo esteris ir benzaldehidas patiria rūgšties katalizuojamą Claiseno kondensacijos reakciją ir susidaro 2-(4-benzoiloksibenzilas)-2-buteno rūgšties metilas esteris. Reakcijos metu benzaldehido karbonilo dalis ir 2-fenil-2-buteno rūgšties metilo esterio hidroksilo dalis sudaro aduktą penkių narių žiede ir tuo pačiu metu susidaro 1,{{10 }}dehidratacijos produktas, ty ketolis.
Vėliau 2-(4-benzoiloksibenzil)-2-buteno rūgšties metilo esteris ir diformamidas reaguoja rūgštinės katalizės metu, sudarydami primidoną. Konkrečios reakcijos etapai yra tokie:
(1) Ketono alkoholio vandenilio atomas sudaro vandenilio jungtį su OH^- katalizatoriuje (pvz., tetrahidrofurane arba etanolyje), todėl karbonilas ir kitos dalys yra perkeliamos į išorę, todėl tai yra gera paliekanti grupė.
(2) Šiuo pagrindu ketono alkoholis kondensuojamas, kad susidarytų dvinaris žiedas, o tada įvyksta nukleofilinė prisijungimo reakcija, kad susidarytų primidono 3-(4-benzoiloksibenzilo){{4} pirmtakas. }hidroksi-2,5 - dimetil- -karbolinonas.
(3) Paskutiniame etape žiedo dehidratacijos reakcija vėl įvyksta primidono pirmtako molekulėje, kad susidarytų galutinis produktas primidonas.
Apskritai, rūgštimi katalizuojamoje primidono sintezėje nuosekliai atliekamos dvi Claiseno kondensacijos, taip sujungiant benzaldehidą ir metilo 2-fenil-2-butenoatą, kad susidarytų molekulinis primidono pirmtakas. Šiam procesui reakcijai skatinti reikalinga rūgštinė katalizė. Taikant šį metodą, Primidone galima gauti efektyviai ir paprastai, ir tai yra plačiai naudojamas sintetinis metodas.
Trumpai tariant, pagrindiniai primidono sintezės metodai yra -karbolinono metodas, 2-metil-2-buteno rūgšties metilo esterio metodas, rūgštimi katalizuojamas metodas ir kt., tarp kurių -karbolinono metodas yra svarbiausias ir dažniausiai naudojamas. naudojamas. Tobulėjant technologijoms, mokslininkai nuolat tiria ir tobulina Primidone sintezės metodą, siekdami padidinti derlių, sumažinti sąnaudas ir suteikti geresnes vaistų galimybes klinikiniam gydymui.