Deksmedetomidino hidrochloridasyra dažniausiai naudojamas anestetikas ir raminamasis preparatas, kuris gali būti sintezuojamas keliais būdais. Šiame straipsnyje bus pristatyti keli pagrindiniai deksmedetomidino hidrochlorido sintetiniai metodai, įskaitant jo cheminę sintezę, fermentinį metodą ir mikrobinę fermentaciją.
1. Cheminė sintezė:
Deksmedetomidino hidrochloridas pirmą kartą buvo susintetintas cheminiu būdu modifikuojant 2-amino-2-metil-1-propanolį. Pirmiausia apsaugokite 2-amino-2-metil-1-propanolio hidroksilo grupę kaip trimetilsililesterio (TMS) apsauginę grupę, o tada susintetinkite N-metil-2- ({{8} }Aminoetil)-2-metil-1-propanaminas. Tada junginys patiria acilinimo ir redukcijos reakciją, kad gautų deksmedetomidiną. Galiausiai deksmedetomidinas ir druskos rūgštis reaguoja, kad gautų deksmedetomidino hidrochloridą.
Reakcijos principas:
Deksmedetomidino sintezė daugiausia atliekama katalizinės hidrinimo redukcijos reakcijos būdu. Pirma, 6-(2,3-dichlorfenilas)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirolis-(3,2- c) -uracilas su vandeniliu ir Pd/C katalizatoriumi. Atlikite hidrinimo redukciją, kad susidarytų deksmedetomidino hidrochloridas
Reakcijos žingsniai:
1. Pridėkite 6-(2,3-dichlorfenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirolio-(3,{{12} }c)-uracilo iki 500 ml maišytuvu Į apvaliadugnę kolbą įpilkite 1,2 g Pd/C katalizatoriaus ir 100 ml metanolio.
2. Esant apsaugai nuo vandenilio, reakcijos buteliuką prijunkite prie svarstyklių, kurių svėrimo tikslumas ±0,01 g, ir vandenilio cilindro, ir įjunkite vandenilio srautą. Tuo pačiu metu naudokite karšto vandens vonią, kad kontroliuotumėte reakcijos sistemos temperatūrą, kad padidintumėte reakcijos temperatūrą iki 60 laipsnių.
3. Esant 30 psi vandenilio slėgiui, reakciją paleiskite per 0,5 valandos. Pasibaigus reakcijai, vandenilio srautas buvo uždarytas, vandens vonia kaitinama, o tada reakcijos tirpalas filtruojamas filtru. Gauta kieta medžiaga buvo deksmedetomidino hidrochloridas.
4. Sukamuoju garintuvu pašalinkite tirpiklį, kad gautumėte gryną deksmedetomidino hidrochloridą.
Taikant aukščiau pateiktą eksperimentinę procedūrą, deksmedetomidino hidrochloridas buvo sėkmingai susintetintas. Naudojant šį metodą, ruošiant deksmedetomidino hidrochloridą nereikia naudoti pavojingų reagentų, jį lengva naudoti. Be to, šis metodas taip pat gali būti naudojamas didelio masto deksmedetomidino hidrochlorido gamybai, todėl jis turi didelę praktinę vertę.
2. Fermentų katalizuojamas metodas:
Deksmedetomidino hidrochlorido gamyboje taip pat gali būti naudojami fermentų katalizuojami metodai. Šis metodas reikalauja naudoti specialias fermentų savybes, kad pagreitintų reakcijos procesą, taip pagerinant produkto grynumą ir išeigą. Deksmedetomidino hidrochlorido fermentų gamybai paprastai naudojami reagentai 2-amino-2-metil-1-propanolis, formaldehidas ir aspartato dehidrogenazė (L-THDH). Po fermentų katalizės produktas deksmedetomidinas tiesiogiai reaguoja su druskos rūgštimi, kad būtų gautas deksmedetomidino hidrochloridas. Šis metodas yra ekologiškesnis ir efektyvesnis nei tradiciniai cheminės sintezės metodai. Šiame straipsnyje bus nagrinėjamas ir paaiškinamas šio junginio fermentinis metodas ir jo išsamūs žingsniai.
Fermentinės katalizės principas:
Fermentų katalizė – tai fermentų, kaip katalizatorių, cheminių reakcijų pagreitinimo procesas. Deksmedetomidino hidrochlorido sintezės metu fermentų katalizatoriai naudojami kaip svarbūs katalizatoriai 1-(2,3-dimetilfenil)-1H-imidazolo tarpiniams produktams gaminti.
Veikiant šiam katalizatoriui, 1-(2,3-dimetilfenil)-1H-imidazolas toliau virsta deksmedetomidino hidrochloridu. Šis katalizinis metodas yra daug paprastesnis nei tradiciniai sintetiniai metodai, o išeiga yra didelė ir lengvai kontroliuojama.
Fermentų katalizuojamo metodo etapai:
Fermentų katalizuojamas sintetinis procesas daugiausia skirstomas į keturis etapus:
Pirmas žingsnis: tarpinių produktų sintezė:
Pirma, 1-(2,3-dimetilfenil)-1H-imidazolo tarpinis produktas turi būti susintetintas per tam tikrą cheminę reakciją, kad būtų sudarytos sąlygos vėlesnėms reakcijoms. Viena iš šio tarpinio produkto sintezės yra 2,3-dimetilbenzilo alkoholio alkilinimas benzilo bromidu. Tada alkilo grupė buvo pakeista 2-cianoetilo grupe, naudojant natrio ciano vandenilį. Galiausiai junginys buvo paverstas 1-(2,3-dimetilfenil)-1H-imidazolu, naudojant izopropanolį ir natrio hidroksidą.
Antras žingsnis: fermento katalizatoriaus pasirinkimas:
Taikant fermentų katalizuojamą metodą, reikia pasirinkti tinkamą fermento katalizatorių, kad būtų skatinama trečios pakopos reakcija. Taikant šį metodą, polifenolio oksidazė (PPO) dažnai naudojama kaip fermento katalizatorius. PPO yra fermentas, kuris neutraliomis sąlygomis gali katalizuoti fenilfenilakrilato reakciją su 1-(2,3-dimetilfenil)-1H-imidazolu, kad susidarytų deksmedetomidino hidrochloridas.
Trečias žingsnis: deksmedetomidino hidrochlorido susidarymas:
Antrame reakcijos etape PPO katalizuoja fenilfenilakrilato reakciją su 1-(2,3-dimetilfenil)-1H-imidazolu, kad susidarytų tarpinis produktas. Esant tarpinei medžiagai, jis yra veikiamas pakaitinio gradiento tirpalo, o reakcijos sistema maišant nukreipiama į geresnę pusę.
4 veiksmas: PPO pašalinimas:
Pasibaigus reakcijai, PPO ir jo produkto oligomerai gali būti visiškai pašalinti atliekant daugybę nusodinimo ir plovimo etapų. Šiuo metu grynas deksmedetomidino hidrochloridas gali būti atskirtas ir ekstrahuojamas iš reakcijos mišinio.
Taikant fermentinį metodą, deksmedetomidino hidrochloridas gaminamas fermentiniu būdu. Šis metodas naudoja efektyvią ir kontroliuojamą reakcijos technologiją, kuri gali pasiekti didelio derlingumo ir didelio grynumo tikslus. Naudojant fermentų katalizatorius ir kitas specifines reakcijos sąlygas, tikslus deksmedetomidino hidrochloridas gali būti susintetintas per trumpesnį laiką.
3. Mikrobinė fermentacija:
Kitas dažniausiai naudojamas sintetinis deksmedetomidino hidrochlorido metodas yra mikrobinė fermentacija. Šis metodas reikalauja panaudoti mikroorganizmų gamybos pajėgumus deksmedetomidino hidrochloridui sintezuoti. Dažniausiai gaminanti padermė yra Quercus Himalayan padermė. Deksmedetomidiną galima gauti kultivuojant ir ekstrahuojant štamą. Tada jis paverčiamas deksmedetomidino hidrochloridu. Šis metodas taip pat yra labai efektyvus ir nekenksmingas aplinkai. Paprastai apima šiuos veiksmus:
Pirmas žingsnis: mikroorganizmų atranka:
Pirmiausia reikia parinkti tinkamus mikroorganizmus fermentacijos procesui. Mikroorganizmų, kuriuos galima naudoti, pavyzdžiai yra Escherichia coli, Bacillus brevius ir Streptomyces lilacinus.
2 veiksmas: sėklų kultūros kūrimas:
Pasirinkus tinkamą mikroorganizmą, sukuriama sėklų kultūra. Sėklų kultūra naudojama kitai gamybos kultūrai pasėti. Sėklų kultūros paprastai auginamos 16-24 valandas tinkamoje terpėje, kol pasiekiamas norimas tankis.
3 veiksmas: gamybos kultūra:
Sukūrus sėklines kultūras, sukuriamos gamybinės kultūros. Gamybos kultūra pasėjama sėklų kultūra ir auginama tinkamoje terpėje kontroliuojamomis sąlygomis. Auginimo terpėje paprastai yra pirmtakų, reikalingų deksmedetomidino hidrochlorido gamybai.
4 veiksmas: deksmedetomidino hidrochlorido ekstrahavimas:
Kai gamybos kultūra pagamino pageidaujamą deksmedetomidino hidrochlorido kiekį, ji buvo surenkama ir ekstrahuojama. Ekstrahavimo procesas apima produkto atskyrimą nuo auginimo terpės ir kitų priemaišų. Tai galima padaryti naudojant įvairius metodus, tokius kaip filtravimas, chromatografija ir nusodinimas.
5 veiksmas: valymas ir formulavimas:
Po ekstrahavimo deksmedetomidino hidrochloridas išvalomas, kad būtų pašalintos likusios priemaišos. Tada išgrynintas produktas formuojamas į dozavimo formas, tinkamas vartoti. Tai gali apimti pagalbinių medžiagų pridėjimą, pH ar kitų parametrų reguliavimą ir tinkamo dozės stiprumo nustatymą.
Apskritai, deksmedetomidino hidrochlorido mikrobinės fermentacijos procesas apima daugybę kontroliuojamų veiksmų, siekiant užtikrinti, kad galutinis produktas būtų grynas, stiprus ir saugus klinikiniam naudojimui.
Tarp minėtų trijų sintetinių metodų cheminė sintezė šiuo metu yra plačiausiai naudojamas metodas. Tačiau medicinos srityje, kuriai keliami didesni deksmedetomidino hidrochlorido reikalavimai, palaipsniui buvo plačiai naudojami fermentinės katalizės ir mikrobinės fermentacijos metodai.