Keturių tikslų kombinuotas gydymas: GLP-1-GIP-GCG-IGF-1 II fazės klinikinis startas svorio metimui

Remiantis klinikinės registracijos informacija,NA-931yra kelių{0}}taikinių agonistas, apimantis keturis taikinius: GLP-1, GIP, GCG ir IGF-1. Remiantis ikiklinikinių tyrimų duomenimis, kuriuos „Biomed Industries“ paskelbė Amerikos diabeto asociacijos (ADA) susitikime, tuo metu NA-931 buvo apibrėžtas kaip trys tiksliniai agonistai, įskaitant GLP-1, GIP ir IGF-1. Eksperimentų su gyvūnais rezultatai rodo, kad NA-931 svorio metimo efektas yra panašus į tilboptino poveikį ir gali žymiai sumažinti trigliceridų kiekį plazmoje 34%, o kepenų trigliceridų kiekį - 46%.

Nuolat plečiantis svorio metimo rinkai, tokios įmonės kaip „Eli Lilly“ ir „Novo Nordisk“ taip pat gavo naudos, o jų rezultatai gerokai išaugo. Vis daugiau farmacijos kompanijų žengia į šią sritį, skatindamos GLP-1 ir vėlesnių kelių tikslinių mažų molekulių vaistų kūrimą, kartu aktyviai tyrinėdamos naujus mechanizmus, siekdamos pasiekti idealų gydomąjį svorio metimo poveikį be raumenų praradimo.

Sparčiai augant pasaulinei antsvorio ir diabeto populiacijai, atsirado 100 milijardų GLP-1 vaistų rinka, o jos API pramonė taip pat įstūmė į aukso amžių. Prasidėjo vertybių rekonstrukcija siekiant kelių-tikslinių, žodinių ir ilgai veikiančių metodų. Pastaraisiais metais, nuolat gilėjant nutukimo ir susijusių medžiagų apykaitos ligų tyrimams, nauji žarnyno insulinotropiniai vaistai, įskaitant gliukagono tipo peptido-1 (GLP-1) agonistus, dvigubus nuo gliukozės priklausomus insulinotropinius peptidus (GIP) ir GLP-1 receptorių agonistus, palaipsniui tapo tyrimų tašku medicinos srityje.

2025 m. semaglutidas (GLP-1 receptoriaus agonistas) ir tilboptidas (GLP-1 ir GIP dviejų receptorių agonistas) ir toliau pasiekė įspūdingų pardavimų rezultatų. Ir toliau atsiranda daugiafunkcinių GLP-1 receptorių agonistų.

 

Tilpoltide yra pirmasis patvirtintas GLP-1/GIP dviejų receptorių agonistas pasaulyje. Jį FDA patvirtino 2 tipo diabetui (prekinis pavadinimas: Mounjaro) 2022 m., o nutukimui (prekės pavadinimas: Zepbound) – 2023 m.

2025 m. birželio mėn. Xinda Biotechnology sukurtas Masidomide (Xinermei) buvo oficialiai patvirtintas prekybai. Kaip pirmasis pasaulyje patvirtintas GCG (gliukagono)/GLP-1 dvigubo tikslo agonistas svorio netekimui, jo patvirtinimas žymi svarbų proveržį su Kinija susijusioje gydymo srityje.

CT-388 yra sintetinis polipeptidas, kurį sukūrė Carmot Therapeutics. Tai kas savaitę po oda švirkščiama GIP/GLP-1 receptorių agonisto. Jis kuriamas nutukimui ir 2 tipo diabetui gydyti ir šiuo metu yra II fazės klinikinėje stadijoje.

 

Zenagamtidas (amikritinas; NN 9487) yra į gliukagoną panašus peptidas (GLP-1) ir amilino receptorių agonistas. 2025 m. lapkričio 25 d. Novo Nordisk paskelbė, kad jos tiriamasis vaistas Amycretin pasiekė teigiamų geriausių rezultatų II fazės klinikiniame tyrime pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu. Tai pirmas kartas, kai Amycretin atliko 2 tipo cukriniu diabetu sergančių žmonių vertinimą, kuris ne tik išryškina dvigubą vaisto potencialą gliukozės kiekio mažinimo ir svorio mažinimo srityje, bet ir dar labiau sustiprina Novo Nordisk lyderio pozicijas 2 tipo diabeto gydymo naujovių srityje.

Kassavaitinė eritromicino injekcija padėjo antsvorį turintiems pacientams per 36 savaites numesti 22 % savo svorio; Geriamieji amikretino preparatai padėjo pacientams numesti iki 13,1 % svorio per 12 savaičių. Šie teigiami rezultatai padėjo tvirtą pagrindą tolesniam amiciklino kūrimui ir taikymui, taip pat suteikė naujų vilčių nutukusiems pacientams gydyti.

Retalutidas yra aktyvus junginys, išleistas Eli Lilly 2023 m. birželio mėn. Tai sukurtas vaistas nutukimui ir 2 tipo diabetui gydyti, pagrįstas GLP/GIP dviejų receptorių agonistu Tirzepatidu, kuris gali pasiekti trigubą (GLP-1/GIP/GCG) agonisto poveikį hibridizuodamas su gliukagonu susijusias struktūras. Šis aktyvus junginys gali suaktyvinti receptorių agonistus organizme, padėti kontroliuoti cukraus kiekį kraujyje ir kontroliuoti svorio metimą. 12 savaičių trukmės 1b fazės klinikinis tyrimas pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu nuo 2018 m. gruodžio 18 d. iki 2020 m. gruodžio 28 d., parodė, kad trys Retatrutide didelės dozės grupės žymiai geriau nei placebo kontrolinė grupė sumažino cukraus kiekį kraujyje ir glikozilinto hemoglobino (HbA1c) kiekį ir parodė su doze susijusį svorio mažinimo poveikį. 2023 m. rugpjūčio 12 d. žurnale Lancet buvo paskelbti antrojo etapo klinikinio Retrutide tyrimo, skirto pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, rezultatai. 12 mg retatrutido dozių grupė žymiai geriau nei 1,5 mg dulagliutido sumažino cukraus kiekį kraujyje HbA1c, o 4 mg ir didesnės dozės grupės kūno svorį sumažino žymiai geriau nei 1,5 mg dulagliutido.

UBT251 yra trijų tikslinių receptorių agonistas, nepriklausomai sukurtas FedEx, nukreiptas į GLP-1, GIP ir GCGR hormonų receptorius. 2025 m. birželio mėn. „Novo Nordisk“ sumokėjo 180 mln. USD (apie 1,293 mlrd. RMB) išankstinį mokėjimą „Zhuhai United Laboratories“ Kinijoje, kad gautų pasaulines teises į savarankiškai sukurtą trijų tikslinių svorio mažinimo vaistą UBT251 už Didžiosios Kinijos ribų.

 

NA-931 yra pirmasis pasaulyje agonistas, nukreiptas į keturis receptorius: IGF-1 (į insuliną panašus augimo faktorius-1), GLP-1 (gliukagono tipo peptidas-1), GIP (nuo gliukozės priklausomas insulinotropinis polipeptidas) ir GCG (gliukagonas). IGF-1 vaidina pagrindinį vaidmenį energijos apykaitoje ir kūno sudėties reguliavime, leidžiant numesti svorio neprarandant raumenų. Įrodyta, kad IGF-1 kartu su GLP-1 ir GIP veiksmingai mažina diabeto nutukusių pacientų svorį pagal adjuvantinį gydymą dieta ir mankšta.

 

NA-931 yra naujas keturių taikinių agonistas, galintis vienu metu aktyvuoti GLP-1, GIP, GCG ir IGF-1 receptorius. Šio agonisto dizainas pagrįstas giliu šių receptorių struktūros ir signalizacijos takų supratimu, leidžiančiu molekulei prisijungti prie specifinio receptoriaus ir imituoti natūralių ligandų veikimą, taip suaktyvinant pasroviui esančius receptorių signalizacijos kelius. Farmakokinetikos duomenys patvirtina vieną kartą per parą vartojamo NA-931 geriamojo vartojimo režimą. Nevalgius, ar po riebaus valgio, NA-931 vaistų koncentracija kraujyje išlieka pastovi, o tai rodo, kad NA-931 vartojimo laikas nėra ribojamas valgymo laiko, todėl pacientams suteikiama daugiau lankstumo.

 

2025 metų rugsėjo 15–19 dienomis Vienoje vyko 61-asis metinis Europos diabeto tyrimų asociacijos (EASD) susitikimas. Dr. Daniela Liskiewicz iš Helmholtz centro Miunchene (Vokietijos diabeto tyrimų centras) ir jos kolegos pasidalijo naujojo „penkiskart agonisto“ tyrimų ir plėtros pažanga. Šis pentaagonistas jungiasi prie GLP-1 ir GIP dvigubų receptorių agonistų ir jungiasi prie lamifibroro molekulės, kuri gali suaktyvinti tris skirtingus peroksisomų proliferatoriaus aktyvuotus receptorius (PPAR) - PPAR -, PPAR - δ, visas energijos reguliavimas atlieka svarbų vaidmenį PPAR. Todėl šiame naujame junginyje iš viso yra penki agonistai. Ši novatoriška terapija ne tik aktyvina GLP-1 ir GIP receptorius, bet ir turi molekulę, galinčią aktyvuoti tris skirtingus peroksisomų proliferatoriaus aktyvuotus receptorius.

 

Dr. Liskiewiczius pateikė išsamią ataskaitą apie šio naujojo vienos molekulės pentagonisto dizaino koncepciją ir ikiklinikinio vertinimo rezultatus. Ši naujoviška terapija sumaniai sujungia „svorį mažinantį ir gliukozės kiekį kraujyje mažinantį“ GLP-1R ir GIPR koaktyvavimo poveikį su „padidintu jautrumu insulinui ir dislipidemijos reguliavimu“ PPAR aktyvinimo savybėmis. Pan PPAR agonistas, esantis penkių kartų agoniste, gali tiksliai nukreipti patekimą į ląsteles, ekspresuojančias GIP arba GLP-1 receptorius, taip pasiekiant tikslų veikimą, o principas yra gana sudėtingas. PPAR priklauso branduoliniams receptoriams, o GLP-1R ir GIPR yra ląstelės membranos receptoriai. Dėl to, kad vietoj kombinuotos terapijos naudojami vienos molekulės vaistai, lanifibras nėra plačiai paplitęs visame kūne, o tik ląstelėse, ekspresuojančiose GLP-1 ir GIP ląstelių paviršiaus receptorius. Prisijungęs prie GLP-1R/GIP receptorių, kompleksas patenka į ląstelę, o PPAR agonistai išsiskiria ląstelės viduje, tada patenka į branduolį ir daro savo poveikį.

 

Preliminarūs eksperimentai su gyvūnais parodė, kad šis naujas penkių kartų agonistas pasižymi galingu poveikiu. Dietos sukeltų nutukusių pelių modeliuose ir genetinio nutukimo bei diabeto modeliuose penki agonistai parodė geresnį svorio metimo poveikį, sumažino maisto suvartojimą ir pagerino hiperglikemiją nei GLP-1: GIP arba smegliutidas. Šis sustiprintas poveikis priskiriamas sinergetiniam žarnyno insulinotropinio ir PPAR takų poveikiui smegenyse ir riebaliniame audinyje. Daktaras Liskiewiczius padarė išvadą, kad GLP-1, GIP ir pilni PPAR agonistai yra žymiai pranašesni už vienų GLP-1, GIP ar pilnų PPAR agonistų naudojimą arba laisvą derinį, siekiant numesti svorio ir pagerinti gliukozės kiekį kraujyje. Šis naujas penkis kartus agonistas suteikia precedento neturintį terapinį potencialą nutukimo ir 2 tipo diabeto gydymui.