Tesamorelino kapsulėsyra augimo hormoną atpalaiduojančio hormono (GHRH) analogai, vartojami injekcijomis. Tai sintetiniai peptidai, sudaryti iš 29 aminorūgščių, kurių molekulinė masė yra maždaug 3300 Da. Išgėrus peptidinius vaistus virškinamajame trakte virškinimo trakte lengvai skaido proteazės ir peptidazės, todėl jų biologinis prieinamumas yra itin mažas (paprastai<1%). Even if some peptide fragments are not degraded, they will be further metabolized in the liver and cannot effectively reach the target organ (pituitary gland). It uses polymers or liposomes to protect peptide segments from enzymatic hydrolysis, and can be combined with absorption enhancers such as bile salts and surfactants. Enteric coating can control the release of drugs in specific parts of the intestine.
Mūsų gaminiai
Tesamorelino COA
Tesamorelin Capsules lipidų nanodalelių (LNP) duomenys apie gyvūnus: makakų biologinis prieinamumas per burną yra tik 0,7 %
Tesamorelino kapsulės is an artificially synthesized growth hormone releasing hormone (GHRH) analogue, currently only used in injectable form for clinical purposes. Due to its peptide structural characteristics, oral administration faces the challenge of extremely low bioavailability. This study evaluated the oral absorption effect of Tesamorelin encapsulated in lipid nanoparticles (LNPs) in a macaque model. The results showed that the average bioavailability after a single administration was only 0.7%, significantly lower than that of the injectable form (>90%).
Fonas ir moksliniai klausimai
Klinikiniai Tesamorelin poreikiai ir administravimo iššūkiai
+
-
Tesamorelinas buvo patvirtintas gydyti su ŽIV susijusius lipidų apykaitos sutrikimus (sumažinti visceralinius riebalus ir pagerinti metabolinį sindromą), aktyvinant hipofizės GHRH receptorius ir skatinant endogeninio augimo hormono (GH) išsiskyrimą. Tačiau dabartinė jo dozavimo forma yra kartą per parą švirkščiama po oda, todėl kyla problemų, tokių kaip pacientas nesugeba laikytis nurodymų ir injekcijos vietos reakcijos. Geriamųjų vaistų formų kūrimas tapo nepatenkintu klinikiniu poreikiu.
Peptidinių vaistų peroralinės absorbcijos iššūkiai
+
-
Tesamorelinas susideda iš 29 aminorūgščių (kurių molekulinė masė yra maždaug 3300 Da) ir priklauso vaistų peptidų klasei. Šio tipo vaistai susiduria su dviem pagrindinėmis kliūtimis absorbcijai per burną:
Cheminis barjeras: Proteazės ir peptidazės virškinimo trakte (GI) gali greitai suardyti peptidų grandines, todėl vaistas inaktyvuojamas.
Fizinis barjeras: sandarios žarnyno epitelio ląstelių jungtys riboja didelių molekulių prasiskverbimą, o peptidiniai vaistai turi stiprų hidrofiliškumą, todėl juos sunku absorbuoti per pasyvią difuziją.
Techniniai lipidų nanodalelių (LNP) pranašumai
+
-
LNP yra nauja nano tiekimo sistema, kuri padidina geriamųjų peptidinių vaistų biologinį prieinamumą šiais mechanizmais:
Apsauginiai vaistai: lipidų dvisluoksnė struktūra gali apsaugoti vaistus nuo sąlyčio su virškinimo fermentais, sumažindama skilimą.
Skatinkite absorbciją:
Membranų susiliejimas: LNP susilieja su žarnyno epitelio ląstelių membrana, tiesiogiai išskirdami vaistus į ląstelę.
Limfinis pernešimas: kai kuriuos LNP gali pasisavinti M ląstelės ir apeiti pirmąjį kepenų pralaidumą per limfinę sistemą.
Gleivinės sukibimas: paviršiaus modifikacijos (pvz., chitozanas) gali pailginti vaistų buvimo žarnyne laiką.
Makakų geriamojo biologinio prieinamumo tyrimo planavimas
Gyvūnų atranka: suaugę makakų patinai (n=6, svoris 4-6 kg), nes makakų žarnyno fiziologija labai panaši į žmonių, o GH-IGF-1 ašies reguliavimo mechanizmas yra išsaugotas.
Grupės dizainas:
Kontrolinė grupė: Tesamorelino injekcija po oda (2 mg/kg, standartinė klinikinė dozė).
Eksperimentinė grupė: Tesamorelino, kapsuliuoto į LNP, vartojimas per burną (dozė atitinka 2 mg/kg laisvojo peptido).
Administravimo būdas:
Injekcijų grupė: poodinė injekcija į pilvą, praskiesta fiziologiniu tirpalu.
Geriamoji grupė: kapsulių formulė (užpildyta LNP šaldytais{0}}sausintais milteliais), geriama nevalgius, užgeriant 10 ml vandens.
LNP formulių formulė ir apibūdinimas
Sudėtis: Lipidinės medžiagos: DOTAP (katijoniniai lipidai), DSPC (neutralūs fosfolipidai), cholesterolis (stabili struktūra). Paviršiaus modifikacija: Polietilenglikolis (PEG) -2000 (mažina gleivinės sukibimą ir skatina limfos transportavimą). Vaistų pakrovimas: Tesamorelino ir lipidų molinis santykis 1:10, paruoštas plonasluoksnės hidratacijos metodu.
Apibūdinimas: Dalelių dydis: Vidutinis dalelių dydis, išmatuotas dinamine šviesos sklaida (DLS), yra 120 ± 15 nm.
Zeta potencialas: +25 ± 3 mV (katijoninis paviršius palengvina gleivinės sukibimą).
Encapsulation rate: determined by high performance liquid chromatography (HPLC)>90%.
03. Farmakokinetinių (PK) mėginių ėmimas ir nustatymas
Mėginių ėmimo laiko momentai: tiek injekcijų grupė, tiek geriamoji grupė ėmė veninį kraują prieš vartojimą ir praėjus 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 ir 24 valandoms po vartojimo.
Bandymo metodas:
Tesamorelino koncentracija: skysčių chromatografija{0}}masių spektrometrija (LC-MS/MS) su apatine kiekybinio nustatymo riba – 0,1 ng/mL.
GH ir IGF-1 lygiai: su fermentais susijęs imunosorbentinis tyrimas (ELISA).
Biologinio prieinamumo apskaičiavimas:
AUC (plotas po vaisto laiko kreive): Apskaičiuokite injekcijos grupės ir geriamosios grupės AUC 0₋24 taikydami trapecijos metodą.
Santykinis biologinis prieinamumas (F%):
Eksperimentų rezultatai ir duomenų analizė
Farmakokinetikos parametrai
| Parametras | Injekcijos grupė (poodinė) | Žodinė grupė (LNP) |
| Cmax (ng/mL) | 125 ± 18 | 1.2 ± 0.3 |
| Tmax (h) | 0.5 (0.25-1) | 2.0 (1-4) |
| AUC (ng·h/mL) | 580 ± 72 | 4.1 ± 0.9 |
| t1/2 (h) | 3.2 ± 0.5 | 1.8 ± 0.3 |
| F% | 100 % (atskaitos standartas) | 0.7% ± 0.2% |
Itin mažo biologinio prieinamumo priežasčių analizė
Degradacija dominuoja
Virškinimo trakto fermentinė hidrolizė: In vitro imituoti virškinimo eksperimentai parodė, kad LNP išsiskiria<10% of the drug within 30 minutes in gastric juice (pH 1.2, containing pepsin), but degrade>80% žarnyno skystyje (pH 6,8, turintis tripsino) per 2 valandas.
Žarnyno mikrobiota: makakų žarnyno mikrobiota gali išskirti papildomų proteazių, dar labiau paspartindama vaistų skilimą.
Absorbcijos riba
Nepakankamas pralaidumas: nors LNP skatina membranų susiliejimą, Tesamorelinas turi didelę molekulinę masę ir mažą kryžminio ląstelių transportavimo efektyvumą.
Ribotas limfos pernešimas: PEG modifikacija sumažina M ląstelių pasisavinimą, todėl limfinės sistemos apėjimas yra nepakankamas.
Pirmojo praėjimo efektas
Išgėrus, kai kurie vaistai patenka į kepenis per vartų veną ir metabolizuojami į neaktyvius fragmentus (pvz., Tesamorelino 1-15 peptidus).
Storosios žarnos atpalaidavimo principas ir privalumai
Išsiskyrimas iš storosios žarnos daugiausia grindžiamas Eudragit FS30D reakcijos į skirtingas pH aplinkas charakteristikomis. Vaisto paruošimo proceso metu Tesamorelinas yra įdėtas į dangos sluoksnį, kurį daugiausia sudaro Eudragit FS30D. Pacientui paėmusTesamorelino kapsulėsper burną, kapsulės buvimo skrandyje metu Eudragit FS30D danga lieka nepažeista dėl skrandžio viduje esančios rūgštinės aplinkos, todėl vaistas neišsiskiria. Ištuštėjus skrandžiui, kapsulė patenka į plonąją žarną, o priekiniame plonosios žarnos gale pH yra palyginti žemas, o dangos sluoksnis vis tiek gali išlikti stabilus. Vykstant plonosios žarnos peristaltikai, vaistas palaipsniui juda link distalinio plonosios žarnos galo. Pasiekus vidurinę ir apatinę plonosios žarnos bei gaubtinės žarnos dalis, vietinis pH pakyla iki Eudragit FS30D tirpimo intervalo, o dangos sluoksnis greitai ištirpsta, išskirdamas vaistą iš gaubtinės žarnos.
Storosios žarnos atpalaidavimo privalumai
Skrandyje yra stipriai rūgštinė aplinka ir didelis pepsino kiekis, todėl daugelis vaistų skrandyje lengvai skaidosi ir neaktyvūs. Tesamorelinas, išskirdamas storąją žarną, gali išvengti atšiaurios skrandžio aplinkos, užtikrinti vaisto vientisumą ir aktyvumą bei pagerinti jo stabilumą. Kai kurie vaistai, išsiskiriantys viršutinėje virškinimo trakto dalyje, gali stimuliuoti skrandžio ir plonosios žarnos gleivinę, sukeldami nepageidaujamas reakcijas, tokias kaip pykinimas, vėmimas ir pilvo skausmas. Storosios žarnos gleivinė yra gana tolerantiška, o Tesamorelino išsiskyrimas į storąją žarną gali sumažinti vaisto stimuliavimą viršutinėje virškinimo trakto dalyje ir pagerinti paciento toleranciją.
Staigaus storosios žarnos sugeriamo paviršiaus ploto sumažėjimo priežasčių analizė
Palyginti su plonąja žarna, storosios žarnos gleivinės paviršius yra gana lygus, o gleivinės raukšlių skaičius ir sudėtingumas yra žymiai mažesnis nei plonosios žarnos. Plonosios žarnos gleivinėje yra daug apskritų raukšlių, gaurelių ir mikrovielių, kurie labai padidina plonosios žarnos absorbcijos paviršiaus plotą, todėl ji yra pagrindinė maistinių medžiagų įsisavinimo vieta žmogaus organizme. Tačiau storosios žarnos gleivinė turi mažiau raukšlių ir palyginti plokščią paviršių, o tai tiesiogiai lemia santykinai mažą gaubtinės žarnos absorbcinio paviršiaus plotą. Plonosios žarnos gaureliai – tai maži išsikišimai, susidarę iš plonosios žarnos gleivinės epitelio ir į žarnyno spindį išsikišusią lamina propria. Gūželių paviršius padengtas daugybe mikrovielių, kurie dar labiau išplečia plonosios žarnos absorbcijos sritį. Tačiau gaubtinės žarnos gleivinėje nėra gaurelių struktūrų, o mikrovilliukų skaičius yra itin mažas, todėl tarp gaubtinės ir plonosios žarnos susidaro reikšmingas absorbcijos funkcijos atotrūkis, o absorbcinio paviršiaus plotas žymiai sumažėja.
Gaubtinės žarnos turinyje daugiausia yra nesuvirškinto maisto likučių, vandens, elektrolitų ir daug bakterijų. KadaTesamorelino kapsulėsišskiria vaistus storojoje žarnoje, vaistus reikia išsklaidyti gaubtinės žarnos turinyje. Palyginti su santykinai vienoda chimu plonojoje žarnoje, storosios žarnos turinio savybės yra sudėtingesnės ir klampesnės, o tai gali apriboti vaistų sklaidą ir apsunkinti vienodo vaisto tirpalo ar mažų dalelių susidarymą, taip paveikiant sąlyčio tarp vaistų ir storosios žarnos gleivinės plotą ir dar labiau sumažinant absorbcijos paviršiaus plotą. Išsiskyrimo gaubtinėje žarnoje metu vaistai gali agreguotis dėl unikalios gaubtinės žarnos aplinkos. Pavyzdžiui, gali būti sąveika tarp kai kurių vaistų molekulių arba vaistas gali prisijungti prie tam tikrų gaubtinės žarnos turinio komponentų, todėl susidaro didesni vaisto agregatai. Šiuos agregatus sunku prasiskverbti pro tarpląstelinius gaubtinės žarnos gleivinės tarpus arba juos pasisavina ląstelės, todėl sumažėja faktinis absorbcijai skirtų vaistų molekulių skaičius, o tai prilygsta tolesniam absorbcijos paviršiaus ploto sumažėjimui.
Nors Eudragit FS30D pasirenka išleisti vaistus aukštesnio pH aplinkoje storojoje žarnoje, skirtingose storosios žarnos dalyse taip pat yra tam tikrų pH vertės skirtumų, kuriuos gali įtakoti tokie veiksniai kaip maistas ir ligos. Kai kuriais atvejais vietinė gaubtinės žarnos pH vertė gali nukrypti nuo optimalaus Eudragit FS30D tirpimo intervalo, o tai turi įtakos vaisto išsiskyrimo greičiui ir laipsniui. Be to, pH vertė taip pat gali turėti įtakos cheminiam Tesamorelino stabilumui ir tirpumui, taip paveikdama vaisto absorbciją.
Jei vaisto tirpumas storojoje žarnoje yra prastas, net jei jis išsiskiria, jį sunku veiksmingai absorbuoti, o tai reiškia, kad absorbcijos paviršiaus plotas nėra visiškai išnaudojamas. Storojoje žarnoje yra daug bakterijų, kurios sudaro storosios žarnos mikrobų bendruomenę. Bakterijos gali gaminti įvairius fermentus, skirtus metabolizuoti ir konvertuoti vaistus. Kai kurie bakteriniai fermentai gali suardyti arba modifikuoti Tesamoreliną, pakeisdami vaisto struktūrą ir aktyvumą, paveikdami jo absorbciją ir veiksmingumą.
Dažnai užduodami klausimai
Ką daro tesamorelinas?
+
-
TESAMORELIN (TES a moe REL in) sumažina riebalų perteklių skrandžio srityje žmonėms, sergantiems ŽIV ir lipodistrofija. Jis veikia padidindamas augimo hormono kiekį organizme. Tai sumažina skrandžio srityje sukauptų riebalų kiekį.
Kodėl tesamorelinas buvo uždraustas?
+
-
FDA laiške buvo pabrėžtos problemos, pirmiausia susijusios su chemija, gamyba ir kontrole. Jo tyrimai buvo skirti mikrobiologijai, tyrimams, priemaišoms ir liofilizuoto produkto bei galutinio paruošto vaisto stabilumui.
Ar tesamorelinas panašus į Ozempic?
+
-
Tačiau yra tikimybė, kad atpažinsite pavadinimus Ozempic, Wegovy ir net insulinas. Jie visi yra peptidai. Tesamorelinas taip pat yra peptidas, tačiau jis priklauso kitai klasei ir gali išspręsti daugybę problemų.
Ar tesamorelino peptidas yra teisėtas?
+
-
Išsamūs klinikiniai įrodymai, patvirtinantys tesamorelino veiksmingumą, kartu su FDA{0}}patvirtinta jo būsena ir nustatytas saugumo profilis, leidžia jį laikyti svarbia gydymo priemone pacientams, sergantiems su ŽIV{1}}susijusia lipodistrofija.
Kaip gauti prieigą prie temos, kurią įsigijau?
+
-
Tesamorelino injekcija vartojama siekiant sumažinti papildomų riebalų kiekį skrandžio srityje suaugusiems žmonėms, sergantiems žmogaus imunodeficito virusu (ŽIV), kuriems yra lipodistrofija (padidėjęs kūno riebalų kiekis tam tikrose kūno vietose). Tesamorelino injekcija nenaudojama norint numesti svorio.
Populiarus Žymos: tesamorelin kapsulės, tiekėjai, gamintojai, gamykla, didmeninė prekyba, pirkti, kaina, urmu, parduoti