Kisspeptino injekcija

Kisspeptino injekcija, kaip aktyvus peptido fragmentas, užkoduotas KISS1 geno, sudaro signalizacijos ašį per specifinį receptorių GPR54 (KISS1R) ir atlieka pagrindinį reguliavimo vaidmenį embriono inkstų vystyme. Tyrimai parodė, kad ši signalizacijos ašis skatina BMP2 (kaulo morfogenetinio baltymo 2) geno ekspresiją, aktyvuodama NFATc4 transkripcijos faktorių.

BMP2 yra pagrindinė inkstų vystymosi signalinė molekulė, kuri gali skatinti inkstų mezenchiminių ląstelių diferenciaciją į inkstų epitelio ląsteles ir reguliuoti inkstų vieneto struktūros formavimąsi.

Eksperimentai parodė, kad embrioninėse inkstų progenitorinėse ląstelėse (C3H10T1/2 ląstelių linija) gydymas šia medžiaga gali žymiai padidinti BMP2 mRNR ir baltymų kiekį, kartu sustiprinti BMP2 promotoriaus aktyvumą. Šis efektas visiškai išnyksta GPR54 genų išjungimo ląstelėse, patvirtindamas receptorių -tarpininkaujamų signalizacijos kelių specifiškumą.

GPR54 signalizacijos ašis sukelia osteoblastų diferenciaciją per nuo BMP2 priklausomą kelią, kuris labai koreliuoja su mezenchiminio epitelio perėjimo (MET) procesu inkstų vystymosi metu. BMP2 padidina osteogeninių genų, tokių kaip Runx2 ir DLX5, ekspresiją, aktyvuodamas SMAD1/5/9 fosforilinimo kaskadą.

Embriono inksto vystymosi metu šis procesas skatina inkstų mezenchiminių ląstelių diferenciaciją į glomerulų mezangialines ląsteles ir kanalėlių epitelio ląsteles. Verta paminėti, kad jo sukelta BMP2 sekrecija turi parakrininį poveikį, o apdorota ląstelių auginimo terpė gali stimuliuoti GPR54 laukinių - tipo ląstelių osteogeninę diferenciaciją, tačiau yra neveiksminga prieš GPR54 išmuštas ląsteles, o tai dar labiau patvirtina signalizacijos kelio vientisumo reikalavimą.

Remiantis jo reguliavimo vaidmeniu embriono inkstų vystymuisi, jo klinikinis potencialas daugiausia atsispindi dviem aspektais:

Ankstyva įgimtų inkstų anomalijų diagnozė: tyrimais nustatyta reikšminga koreliacija tarp koncentracijos lygių ir gerybinio ar piktybinio mažų inkstų masių (SRM) pobūdžio. Nustačius šios medžiagos kiekį vaisiaus vandenyse arba motinos serume, galima anksti ištirti įgimtus inkstų vystymosi sutrikimus.

Inkstų regeneracinė medicina: In vitro kultūros sistemos gali skatinti inkstų progenitorinių ląstelių dauginimąsi ir diferenciaciją, suteikdamos naują indukcijos strategiją audinių inžinerijos inkstų statybai. Pavyzdžiui, derinant jį su BMP2 biologinėse pastolių medžiagose, galima žymiai pagerinti inkstų kanalėlių struktūros formavimo efektyvumą.

Tai yra pagrindinis pagumburio hipofizės lytinių liaukų ašies (HPG ašies) pradinis veiksnys, o jo veikimo mechanizmas pasiekiamas šiais etapais:

GnRH impulsų generatoriaus aktyvinimas: stimuliuoja pagumburio lankinį branduolį ir priešoptinės srities neuronus per GPR54 receptorius, sukeldamas pulsuojančią gonadotropiną{1}}atpalaiduojančio hormono (GnRH) sekreciją. Šis pulso dažnis tiesiogiai lemia liuteinizuojančio hormono (LH) ir folikulus stimuliuojančio hormono (FSH) išsiskyrimą iš hipofizės.

Lytinių liaukų funkcijos palaikymas: po brendimo GnRH sekrecija yra nuolat reguliuojama, kad būtų palaikomas pastovus lytinių liaukų hormonų (estrogeno, progesterono, testosterono) lygis. Eksperimentai su gyvūnais parodė, kad KISS1 geną išmušusios pelės pasižymi brendimo praradimu ir nevaisingumu, o egzogeninės.kisspeptino injekcijagali atkurti jų reprodukcinę funkciją.

Pagumburio amenorėja ir hipogonadizmas: fiziologinių alternatyvių tokių ligų gydymo galimybių teikimas. Klinikinių tyrimų metu viena Kisspeptin-10 (3,2 nmol/kg) injekcija į veną reikšmingai paskatino sveikų moterų LH sekreciją (didžiausia vertė viršija 5 kartus daugiau nei pradinė), o poveikis tęsėsi ilgiau nei 6 valandas. Pacientams, kuriems yra nevaisingumas, kurį sukelia pagumburio disfunkcija, periodinis vartojimas gali atkurti reguliarų GnRH pulso sekrecijos modelį.

Policistinių kiaušidžių sindromas (PCOS): PCOS pacientams dažnai būna nenormalus GPR54 signalas. Tyrimai parodė, kad PCOS pacientų serume Kisspeptin-10 koncentracija yra žymiai mažesnė nei sveikų kontrolinių asmenų ir yra neigiamai koreliuojama su LH/FSH santykiu. Reaguojant į šį mechanizmą, analogai buvo sukurti kaip galimos terapinės strategijos, kuriomis siekiama pagerinti ovuliacijos funkciją atkuriant GnRH pulso ritmą.

Nauja ovuliacijos suaktyvinimo strategija: tradicinis hCG suaktyvinimas kelia kiaušidžių hiperstimuliacijos sindromo (OHSS) riziką apvaisinimo in vitro (IVF) ciklų metu. Tiksliai reguliuojant LH piką, galima sumažinti KHSS dažnį. Klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo 50 pacientų, parodė, kad ovuliacijos greitis, kurį sukėlė Kisspeptin (6,4 nmol/kg), buvo panašus į hCG grupės (92 % ir 94 %), tačiau sunkios KHSS dažnis buvo žymiai mažesnis (0 % ir 12 %).

Embriono implantacijos lango reguliavimas: reguliuojant endometriumo imlumu susijusių genų (pvz., HOXA10, LIF) ekspresiją, optimizuojama embriono implantavimo aplinka. Eksperimentai su gyvūnais parodė, kad gydymas gali padidinti endometriumo spiralinių arterijų kraujotaką ir reguliuoti 3 ekspresiją, taip pagerindamas embriono implantacijos greitį.

Nuo hormonų priklausomų navikų gydymas: slopina nuo hormonų priklausomų navikų, tokių kaip krūties vėžys ir prostatos vėžys, augimą per GPR54 receptorius. Mechanizmo tyrimai parodė, kad jis gali blokuoti estrogenų receptorių (ER) signalizacijos kelią ir sukelti naviko ląstelių apoptozę. Krūties vėžio modelyje gydymo tamoksifenu derinys gali žymiai sulėtinti naviko progresavimą (slopinimo dažnis 65%).

Metastazių slopinimo mechanizmo tyrimas: Kisspeptin-10 slopina naviko ląstelių invaziją, sumažindamas matricos metaloproteinazės-2/9 ekspresiją. Melanomos ląstelių linijos eksperimentas parodė, kad gydymas gali sumažinti ląstelių migracijos greitį daugiau nei 50% ir sumažinti metastazavusių plaučių mazgų susidarymą.