Metronidazolo vietinis kremas 75%(faktinė veiklioji medžiaga yra 0,75% metronidazolo) yra vietinis antibakterinis vaistas, daugiausia naudojamas ligoms, susijusioms su odos uždegimais ir bakterinėmis infekcijomis, ypač rožinei (rosacea) gydyti. Pagrindinė jo sudedamoji dalis yra metronidazolas, kurio koncentracija yra 0,75 % (ty . 7.5 miligramai metronidazolo viename grame grietinėlės). Vaistas yra kremo pavidalu, su pagalbinėmis medžiagomis, įskaitant benzilo alkoholį, emulsinį vašką, glicerolį, izopropilo palmitatą, išgrynintą vandenį, sorbitolio tirpalą, pieno rūgštį ir natrio hidroksidą (naudojamą pH reguliuoti). Be to, vietinio poveikio metronidazolo preparatuose taip pat yra 1% kremo, 1% gelio ir 0,75% losjono, tačiau 0,75% kremas yra viena iš dažniausiai naudojamų formų. Šis kremas daugiausia naudojamas uždegiminėms papulėms ir pustulėms gydyti. Pagrindiniai rožinės simptomai yra eritema, papulės ir pustulės veido centre (nosies, skruostų, smakro). Vietiniai metronidazolo preparatai gali žymiai sumažinti šių uždegiminių pažeidimų skaičių ir sunkumą. Kai kurie tyrimai parodė, kad metronidazolas taip pat turi tam tikrą pagerinantį poveikį nuolatinei rožinės eritemai, tačiau veiksmingumas gali būti silpnesnis nei papulių ir pustulių.
|
|
|
Metronidazolo vietinis kremas 75% „destabilizuoja“ bakterijų tinklus
Rosacea, kaip lėtinė uždegiminė odos liga, turi esminių patologinių požymių, įskaitant veido eritemą, papules, pustules ir telangiektaziją. Sunkiais atvejais tai gali sukelti odos barjerinės funkcijos sutrikimą ir psichologinę bei socialinę naštą. Tradicinis gydymas grindžiamas geriamaisiais antibiotikais (pvz., tetraciklinais) arba vietiniais retinoidais, tačiau ilgalaikis{2}} vartojimas gali sukelti disbiozę, atsparumą vaistams ir sisteminį šalutinį poveikį.Metronidazolo vietinis kremas 75%yra nitroimidazolo antibiotikas, o jo 0,75% vietinis kremas buvo parduodamas nuo devintojo dešimtmečio. Dėl unikalaus antibakterinio prieš-uždegiminio dvejopo veikimo mechanizmo jis tapo pirmos-eilės vaistu rožinei gydyti.
Dinaminis bakterijų tinklo balansas: nematoma rožinės atsiradimo varomoji jėga
Odos mikrobiotos simbiozė ir konkurencija
Daugiau nei 1000 mikroorganizmų yra kolonizuoti sveikos odos paviršiuje, sudarydami dinamišką pusiausvyros tinklą, kurio centre yra Staphylococcus, Propionibacterium ir Demodex. Sergantiems rožine ši pusiausvyra sutrinka: sumažėja S. epidermidis dalis, o S. aureus ir D. folliculorum daugėja per daug. Ši disbiozė sustiprina uždegimą dėl šių mechanizmų:
Metabolitų stimuliavimas: S. aureus išskiriami alfa ir delta toksinai gali tiesiogiai pažeisti keratinocitus ir paskatinti priešuždegiminių faktorių, tokių kaip IL-6 ir TNF-, išsiskyrimą;
Bioplėvelės susidarymas: D. folliculorum paviršiuje esanti bioplėvelė yra S. aureus kolonizacijos vieta, sudarydama "erkės mikrobų kopatogeninį vienetą";
Imuninis pabėgimas: nereguliuojama mikrobiota susilpnina įgimtą odos imuninę apsaugą, sumažindama antimikrobinių peptidų, tokių kaip LL-37, ekspresiją.
Bakterijų tinklo stabilumas ir ligos progresavimas
Bakterijų tinklų stabilumas priklauso nuo rūšių sąveikos (tokių kaip konkurencija, abipusė nauda) ir šeimininko imuninio reguliavimo. Pacientams, sergantiems rožine, šis stabilumas yra dvigubai sutrikęs:
Išoriniai veiksniai: UV spinduliuotė, aukštos temperatūros aplinka ir aštrus maistas sukelia odos oksidacinį stresą ir mažina mikrobų įvairovę;
Endogeniniai veiksniai: Th1/Th17 imuninis poslinkis sukelia nenormalią antimikrobinių peptidų sekreciją, dar labiau susilpnindamas oportunistinių patogenų slopinimą.
Klinikiniai duomenys rodo, kad rožine sergančių pacientų veido mikrobiotos alfa įvairovės indeksas (Šenono indeksas) yra mažesnis 30 % -40 %, palyginti su sveikais asmenimis, o S. aureus ir D. folliculorum susirgimų dažnis yra net 72 %, žymiai didesnis nei 15 % sveikų asmenų. Dėl šio „patogeninių bakterijų aljanso“ susidarymo sunku, kad vienas antibakterinis gydymas būtų veiksmingas, todėl reikia naudoti „destabilizavimo“ strategiją, kad būtų sutrikdytas jo sinerginis ryšys.
Metronidazolo kremo „destabilizavimo“ mechanizmas: daug{0}}taikinių ataka prieš bakterijų tinklus
Tiesioginis antibakterinis poveikis: nuo nitro redukcijos priklausomas oksidacinis stresas
Metronidazolo antibakterinis aktyvumas priklauso nuo jo nitro (- NO ₂) grupės redukcijos reakcijos anaerobinėje aplinkoje:
Redukcijos būdas: S. aureus ir D. folliculorum nitroreduktazė redukuoja metronidazolą iki nitrozo radikalų (· NO ₂) ir hidroksilamino (NH ₂ OH), kurie sukelia bakterijų mirtį, sutrikdydama DNR dvigrandę struktūrą ir baltymų tiolio grupes;
Selektyvus slėgis: lyginant su sveikos odos mikrobiota, tokia kaip S. epidermidis, S. aureus ir D. folliculorum, nitroreduktazės ekspresija yra 2-3 kartus didesnė, todėl jos yra jautresnės metronidazolui.
Klinikiniai tyrimai parodė, kad po 12 savaičių gydymo 0,75% metronidazolo kremu pacientų veido S. aureus apkrova sumažėjo nuo 10 ⁵ KSV/cm ² iki 10 ² KSV/cm ², o S. epidermidis apkrova reikšmingai nepakito, o tai atspindi jo selektyvias antibakterines savybes.
Netiesioginis antibakterinis poveikis: sutrikdo simbiotinį ryšį tarp erkių ir bakterijų
D. Kaip pagrindinis patogeninis rosacea veiksnys, folliculorum padidina erkių išgyvenimą dėl šių S. aureus kolonizacijos organizme mechanizmų:
Mityba: S. aureus skaido sebumo trigliceridus, kad erkėms būtų suteikta laisvųjų riebalų rūgščių;
Imuninis maskavimas: S. aureus antigenas bioplėvelėje ant erkių paviršiaus gali trukdyti šeimininko imuniniam atpažinimui.
Metronidazolas sutrikdo šį simbiotinį ryšį dvejopai:
Efektyvumo šuolis Tikslumas ir stabilumas
Erkės slopinimas: tiesiogiai veikia D. folliculorum mitochondrijas, slopina jo energijos apykaitą, todėl erkių mirtingumas padidėja 60 %;
Mikrobų rekonstrukcija: sumažinus S. aureus apkrovą, bioplėvelės storis erkių paviršiuje sumažėjo nuo 50 μm iki 10 μm, susilpnindamas jų apsauginį poveikį šeimininko imunitetui.
Priešuždegiminis poveikis: blokuoja uždegiminių signalų kaskadą
Metronidazolo priešuždegiminis poveikis nepriklauso nuo jo antibakterinio aktyvumo ir pasiekiamas šiais mechanizmais:
Laisvųjų radikalų šalinimas: Neutralizuoja superoksido anijonus (O ₂⁻) ir vandenilio peroksidą (H ₂ O ₂), sumažindamas oksidacinio streso žalą odai;
Imuninis reguliavimas: slopina Toll like receptorių 2 (TLR2) - tarpininkaujamą NF - κ B signalizacijos kelią ir mažina uždegiminių veiksnių, tokių kaip IL-8 ir IL-12, ekspresiją;
Efektyvumo šuolis Tikslumas ir stabilumas
Barjerų taisymas: padidinkite filagrin (FLG) ir laminino (LOR) ekspresiją keratinocituose, kad pagerintumėte odos barjero funkciją.
Atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas, kuriame dalyvavo 200 pacientų, parodė, kad po 8 savaičių gydymo suMetronidazolo vietinis kremas 75%, pacientų transkutaninio vandens netekimo (TEWL) reikšmės sumažėjo nuo 15 g/(m ² · h) iki 10 g/(m ² · h) ir priartėjo prie sveikų asmenų lygio (8 g/(m ² · h)).
„Destabilizavimo“ strategija klinikinėse srityse: veiksmingumo ir saugumo optimizavimas
Dozavimo ir gydymo kurso tikslumas
+
-
Metronidazolo kremo veiksmingumas ir dozavimas yra ne{0}}tiesinis ryšys:
Koncentracijos pasirinkimas: 0,75% koncentracija pasiekia pusiausvyrą tarp antibakterinio aktyvumo ir dirglumo. Nors 1% kremas pasižymi stipresnėmis antibakterinėmis savybėmis, vietinio dirginimo dažnis (12%) yra žymiai didesnis nei 0,75% grupės (5%);
Kurso optimizavimas: pradinis gydymas turėtų trukti 12 savaičių, kad būtų visiškai sutrikdytas bakterijų tinklo stabilumas. Palaikomasis gydymas gali būti sumažintas iki 2-3 kartų per savaitę, o pasikartojimo dažnis sumažėja 40%, palyginti su nutraukimo grupe.
Sinergetinis kombinuoto gydymo poveikis
+
-
Metronidazolas dažnai vartojamas kartu su kitais vaistais, siekiant sustiprinti „destabilizavimo“ poveikį:
Kartu su benzoilo peroksidu (BPO): BPO sunaikina bakterijų bioplėveles stipriai oksiduodamasis, tačiau gali oksiduoti metronidazolo nitro grupes. Klinikinės rekomendacijos apima BPO vartojimą ryte ir metronidazolą vakare, kad būtų išvengta tiesioginio kontakto;
Kartu su azelaino rūgštimi: azelaino rūgštis mažina eritemą, slopindama tirozinazės aktyvumą, tuo pačiu sumažindama odos pH (4,5-5,5) ir padidindama metronidazolo tirpumą. Po 12 savaičių kombinuoto vartojimo uždegiminių odos pažeidimų pagerėjimas padidėjo 22%, palyginti su vien metronidazolu.
Individualus pritaikymas specialioms populiacijoms
+
-
Nėštumo vaistai: Metronidazolas gali prasiskverbti pro placentos barjerą, tačiau vietinių preparatų sisteminė absorbcija yra mažesnė nei 1%. FDA klasifikuoja jį kaip B klasės nėštumo vaistus. Rekomenduojama naudoti tik tada, kai tai neabejotinai būtina, o norint sumažinti dirginimą, pageidautina kremas (o ne gelis);
Pacientai, kurių kepenų ir inkstų funkcija sutrikusi. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, dozę reikia sumažinti perpus (0,375 % kremo kartą per parą), kad būtų išvengta vaistų kaupimosi ir neurotoksiškumo (pvz., periferinės neuropatijos).
Iššūkis ir ateities kryptis: nuo „Destabilizization“ iki „Rebalance“
Nors metronidazolo atsparumas yra mažas (<5%), long-term use may still induce mutations in the nitroreductase gene. In the future, drug resistance can be delayed through the following strategies:
Vartojimas pagal impulsą: „vaistų 2 savaičių trukmės - nutraukimo 1 savaitei“ ciklas, siekiant sumažinti nuolatinį atrankos spaudimą;
Nano tiekimo sistema: sukurkite liposomas arba mikrosferas, užpildytas metronidazolu, kad pasiektumėte tikslinį išsiskyrimą ir sumažintumėte sisteminį poveikį.
Paprasčiausias „destabilizavimas“ gali pakenkti odos ekologijai, todėl ateityje reikės derinti probiotikus (pvz., S. epidermidis) arba prebiotikus (pvz., bakterijų lizatus), kad būtų atkurta sveika mikrobiota. Preliminarus tyrimas parodė, kad po 12 savaičių gydymo metronidazolu kartu su S. epidermidis lizatu, Šenono bakterijų įvairovės indeksas pacientams atsistatė iki 85% sveikų asmenų lygio, o grupėje, gydytoje vien metronidazolu, atsigavo tik 60%.
Atsižvelgiant į neselektyvų 75% oksidacinio streso žalą metronidazolo vietiniam kremui, saugesni dariniai gali būti sukurti naudojant cheminį modifikavimą.
Sumažėjusi priklausomybė nuo nitro redukcijos: elektronų donorų grupių (pvz., amino grupių) įvedimas į imidazolo žiedą sumažina redokso potencialą, reikalingą nitro redukcijai;
Tikslinis pristatymas: naudojant antikūnų vaistų konjugato (ADC) technologiją, metronidazolas tiksliai tiekiamas į S. aureus arba D. folliculorum, sumažinant žalą šeimininko ląstelėms.
Populiarus Žymos: Metronidazolo vietinis kremas 75%, tiekėjai, gamintojai, gamykla, didmeninė prekyba, pirkti, kaina, urmu, parduoti