Abaloparatidas, taip pat žinomas kaip terlipidas, atrodo kaip balti arba beveik balti gryni milteliai ir yra sintetinis peptidinis vaistas. Abapatidą sudaro 34 aminorūgščių liekanos, kurių molekulinė formulė yra C174H300N56O49, CAS 247062-33-5, o molekulinė masė yra maždaug 3478 daltonai. Jo aminorūgščių seka yra: H-Ser Val Ser Ser Ser Glu Ile Xaa Gln Gly Chr Leu Eu Glu Lys Gln Gln Asp Al Gly Ser Asn The He His Leu Lys Asp Eu Gly OH. Tirpumas vandenyje yra palyginti mažas, tačiau jis gali turėti tam tikrą tirpumą organiniuose tirpikliuose, tokiuose kaip metanolis ir etanolis. Be to, abapatidas yra gana stabilus rūgštinėmis sąlygomis, todėl acto rūgštis dažniausiai naudojama kaip bazė. Jo aminorūgščių sekoje yra keli chiraliniai centrai, todėl gali būti keli stereoizomerai. Jis yra rūgštus, jo pKa vertė yra 6,0. Rūgščiomis sąlygomis jo amino grupės protonuojasi, todėl geriau tirpsta vandenyje. Pati ji nėra aktyvi paviršiaus medžiaga, tačiau ji turi su membrana susijusią veiklą, kuri gali sąveikauti su ląstelės membrana ir reguliuoti ląstelės funkciją. Reikėtų pabrėžti, kad medžiaga yra cheminė medžiaga, o jos cheminės ir fizinės savybės gali skirtis dėl tokių veiksnių kaip vaisto dozavimo forma, gamybos procesas, laikymo sąlygos ir t.t.. Todėl praktiškai, siekiant užtikrinti saugų ir efektyvų naudojimą, reikėtų griežtai laikytis cheminių eksperimentinių procedūrų.
|
Individualūs butelių kamšteliai ir kamšteliai:
|
|
Fizinės ir cheminės savybės
Tai balti arba balkšvi liofilizuoti milteliai, kurių molekulinė masė yra maždaug 3960 Da. Jis tirpsta vandenyje arba fiziologiniame fiziologiniame tirpale, sudarydamas bespalvį arba šiek tiek gelsvą skaidrų tirpalą. Liofilizuoti milteliai yra stabilūs 2 - 8 laipsnių temperatūroje, tačiau yra jautrūs šviesai ir turi būti laikomi tamsioje vietoje. Komercinė formulė (pvz., Tymlos®) yra sterilus tirpalas užpildytame švirkštimo priemone, kurio pH vertė yra maždaug 5.0 - 6.0, o sudėtyje yra benzilo alkoholio kaip konservanto.
Farmakologinės savybės
Būdamas selektyvus PTH1 receptorių agonistas, jis reikšmingai skatina kaulų formavimąsi, kai vartojamas su pertraukomis, padidina kaulų tankį ir sumažina stuburo ir ne{1}}slankstelių lūžių riziką. Palyginti su teriparatidu, jis turi mažesnę hiperkalcemijos riziką. Klinikiniai tyrimai parodė, kad kasdien po oda sušvirkštus 80 ug, juosmens kaulų tankis gali padidėti 9,2 % per 18 mėnesių.
Abaloparatido miltelių COA
Naujos mechaninės įžvalgos: už kaulų formavimosi ribų
Kaulų mikroarchitektūros moduliavimas
Nors abaloparatido anabolinis poveikis trabekuliniam kaului yra gerai žinomas,{0}}naujuose tyrimuose pabrėžiamas jo poveikis žievės kaului, kuris yra labai svarbus klubo lūžių prevencijai. 2023 mKaulų ir mineralų tyrimų žurnalastyrimas, naudojant didelės -raiškos periferinę kiekybinę kompiuterinę tomografiją (HR-pQCT), parodė, kad abaloparatidas veiksmingiau nei teriparatidas padidina žievės storį ir poringumą, o tai gali paaiškinti jo puikų ne stuburo lūžių rizikos mažinimą (AKTYVIUS bandymas: 43 %, palyginti su teriparatidu, 39 %).
Prieš-uždegiminės ir antioksidacinės savybės
Lėtinis uždegimas ir oksidacinis stresas pagreitina kaulų retėjimą sergant osteoporoze. Ikiklinikiniai modeliai rodo, kad abaloparatidas gali sušvelninti šiuos procesus, sumažindamas uždegiminių citokinų (pvz., TNF-, IL-6) reguliavimą ir sustiprindamas antioksidacinius fermentus (pvz., superoksido dismutazę). 2022 mTarptautinė osteoporozėtyrimas parodė, kad abaloparatidu{0}}gydytos pelės sumažino osteoklastogenezę ir padidino osteoblastų aktyvumą uždegiminio kaulų nykimo modeliuose, o tai rodo platesnį gydymo taikymą ne tik su amžiumi susijusią osteoporozę.
Sinergija su Wnt/ -Catenin signalizacija
Wnt/{0}}katenino kelias yra labai svarbus osteoblastų diferenciacijai. Atrodo, kad abaloparatidas padidina Wnt ligandų (pvz., Wnt10b) reguliavimą ir slopina sklerostiną, Wnt antagonistą, taip sustiprindamas kaulų formavimąsi. Šis dvigubas mechanizmas-PTH1R aktyvinimas ir Wnt kelio moduliavimas-gali paaiškinti greitą KMT padidėjimą, palyginti su teriparatidu, kuriam nėra tiesioginės Wnt sąveikos.
 |
 |
 |
Toliau bus išsamiai aprašyti šie žingsniai ir atitinkamos cheminės lygtys.
Tikslinių genų įsigijimas: Cheminės sintezės metodas: jei žinoma abapatido geno seka, tikslinį geną galima susintetinti naudojant kietosios -fazės peptidų grandinės sintezę arba skystosios-fazės peptidų grandinės sintezę. Šie metodai paprastai naudoja aktyvuotas aminorūgštis kaip žaliavas ir sujungia jas per keletą kondensacijos reakcijų, kad susidarytų peptidų grandinės. Įprastos kondensacijos priemonės apima aminorūgštis, apsaugotas Boc, ir aminorūgštis, apsaugotas Fmoc.
Genų klonavimo metodas: jei abapamido geno seka nežinoma, genai gali būti išgauti iš organizmų, kuriuose yra abapamido, naudojant genų klonavimo technologiją. Šis procesas paprastai apima tokius veiksmus kaip genų išskyrimas, gryninimas ir PGR amplifikacija.
Išraiškos vektoriaus konstravimas:Plazmidinio vektoriaus konstravimas: Abapatido geno įterpimas į plazmidinius vektorius, dažniausiai naudojami plazmidiniai vektoriai apima pET serijas ir kt. Šis procesas apima restrikcijos endonukleazes, pjaunančias tikslinį geną ir plazmidės vektorių, taip pat DNR ligazes, jungiančias tikslinį geną su plazmidės vektoriumi.
Virusinių vektorių kūrimas: žinduolių ląstelėms būtina sukurti tinkamus virusinius vektorius, tokius kaip retrovirusiniai vektoriai arba adenovirusiniai vektoriai, kad abapenetino genas būtų veiksmingai įvestas į ląsteles.
Ląstelių-šeimininkų transfekcija: Prokariotinių ląstelių transfekcija: Sukonstruotą ekspresijos vektorių perkelkite į prokariotines ląsteles, tokias kaip E. coli. Įprasti transfekcijos metodai apima elektroporaciją ir liposomų transfekciją. Po transfekcijos ląsteles reikia kultivuoti pasirinktoje auginimo terpėje, kad būtų galima patikrinti stabilių ekspresijos klonų.
Eukariotinių ląstelių transfekcija: žinduolių ląstelėse virusiniai vektoriai gali būti įvedami į ląsteles naudojant tokius metodus kaip kalcio fosfato koprecipitacija, elektroporacija arba liposomų transfekcija. Po transfekcijos ląstelės turi būti kultivuojamos tinkamomis sąlygomis, kad būtų palengvinta tikslinio baltymo ekspresija.
Baltymų ekspresija ir valymas:Sukelta ekspresija: sėkmingai transfekavus tikslinį geną į šeimininko ląsteles, reikia pridėti induktorių, tokių kaip IPTG (Escherichia coli) arba virusinė infekcija (žinduolių ląstelėms), kad sukeltų tikslinio baltymo ekspresiją. Po ekspresijos indukcijos tikslinis baltymas šeimininko ląstelėje suformuos inkliuzinius kūnus arba išskirs į ekstraląstelinį skystį kartu su heteroproteinais.
Atskyrimas ir gryninimas: naudokite įvairias atskyrimo ir gryninimo technologijas, tokias kaip centrifugavimas, filtravimas, afininė chromatografija, gelio filtravimo chromatografija ir ultrafiltravimas, kad atskirtumėte ir išvalytumėte tikslinį baltymą iš inkliuzinio kūno ar tarpląstelinio skysčio. Šiame procese gali prireikti kelių metodų derinio, kad būtų gautas labai -grynas abapatidas.
Renatūracija: Atskyrimo ir gryninimo metu abapatidas gali sudaryti netirpius inkliuzinius kūnus. Todėl, gavus didelio-grynumo abapatidą, būtina atlikti perlankstymo operaciją
Indikacijos: Osteoporozės gydymas ir lūžių rizikos mažinimas
t funkcija klinikinėje praktikoje pasireiškia taip:
Sumažinti slankstelių ir ne{0}}slankstelių lūžių riziką
III fazės klinikinis tyrimas (ACTIVE), kuriame dalyvavo 2 463 osteoporoze sergančios moterys po menopauzės, parodė, kad kasdien po oda suleidus 80 mikrogramų Abaloparatido 18 mėnesių, naujų stuburo slankstelių lūžių dažnis sumažėjo 73 %, palyginti su placebo grupe, o stuburo lūžių dažnis sumažėjo 3 %.
Japonijos osteoporoze sergančių pacientų po menopauzės po 78 gydymo Abaloparatide savaičių stuburo juosmeninės dalies, viso klubo sąnario ir šlaunikaulio kaklo kaulų tankis padidėjo atitinkamai 12,5 %, 4,3 % ir 4,3 %, o naujų stuburo slankstelių lūžių neatsirado.
Kaulų metabolizmo žymenų gerinimas
Gydymo laikotarpiu I tipo prokolageno N-galinio propeptido (PINP, kaulų formavimosi žymuo) koncentracija serume reikšmingai padidėjo ir pasiekė iki 140 % pradinio lygio, o po 18 gydymo mėnesių išliko 25 % didesnis už pradinį lygį.
I tipo kolageno karboksi{0}}galinio kryžminio susieto peptido (CTX, kaulų rezorbcijos žymuo) koncentracija serume trumpam padidėjo ankstyvoje gydymo stadijoje, o vėliau palaipsniui mažėjo, o tai rodo, kad Abaloparatidas silpnai skatina kaulų rezorbciją ir ilgainiui linkęs balansuoti.
Naujos mechaninės įžvalgos: už kaulų formavimosi ribų
Kaulų mikroarchitektūros moduliavimas
Nors abaloparatido anabolinis poveikis trabekuliniam kaului yra gerai žinomas,{0}}naujuose tyrimuose pabrėžiamas jo poveikis žievės kaului, kuris yra labai svarbus klubo lūžių prevencijai. 2023 mKaulų ir mineralų tyrimų žurnalastyrimas, naudojant didelės -raiškos periferinę kiekybinę kompiuterinę tomografiją (HR-pQCT), parodė, kad abaloparatidas veiksmingiau nei teriparatidas padidina žievės storį ir poringumą, o tai gali paaiškinti jo puikų ne stuburo lūžių rizikos mažinimą (AKTYVIUS bandymas: 43 %, palyginti su teriparatidu, 39 %).
Prieš-uždegiminės ir antioksidacinės savybės
Lėtinis uždegimas ir oksidacinis stresas pagreitina kaulų retėjimą sergant osteoporoze. Ikiklinikiniai modeliai rodo, kad abaloparatidas gali sušvelninti šiuos procesus, sumažindamas uždegiminių citokinų (pvz., TNF-, IL-6) reguliavimą ir sustiprindamas antioksidacinius fermentus (pvz., superoksido dismutazę). 2022 mTarptautinė osteoporozėtyrimas parodė, kad abaloparatidu{0}}gydytos pelės sumažino osteoklastogenezę ir padidino osteoblastų aktyvumą uždegiminio kaulų nykimo modeliuose, o tai rodo platesnį gydymo taikymą ne tik su amžiumi susijusią osteoporozę.
Sinergija su Wnt/ -Catenin signalizacija
Wnt/{0}}katenino kelias yra labai svarbus osteoblastų diferenciacijai. Atrodo, kad abaloparatidas padidina Wnt ligandų (pvz., Wnt10b) reguliavimą ir slopina sklerostiną, Wnt antagonistą, taip sustiprindamas kaulų formavimąsi. Šis dvigubas mechanizmas-PTH1R aktyvinimas ir Wnt kelio moduliavimas-gali paaiškinti greitą KMT padidėjimą, palyginti su teriparatidu, kuriam nėra tiesioginės Wnt sąveikos.
Tai yra reikšminga pažanga gydant osteoporozę, suteikianti neprilygstamą lūžių sumažėjimą ir kaulų tankio pagerėjimą bei palankų saugumo profilį, palyginti su teriparatidu. Jo selektyvus prisijungimas prie PTH1 receptorių sumažina hiperkalcemijos riziką, o 18 mėnesių gydymo riba subalansuoja veiksmingumą ir atsargiai susirūpinimą dėl osteosarkomos.
Didelės{0}}rizikos moterims po menopauzės tai yra transformuojanti galimybė, ypač kai antirezorbciniai vaistai neveikia arba yra kontraindikuotini. Tačiau jo didelė kaina ir injekcijų poreikis riboja platų naudojimą, todėl reikia nuolat tirti geriamąsias formules ir išplėstas indikacijas.
Dažnai užduodami klausimai
Kuo skiriasi teriparatidas ir abaloparatidas?
+
-
Abaloparatidas (ABL) ir Teriparatidas (TPTD) yra prieskydinių liaukų hormono (PTH) analogai osteoporozei gydyti, abu stimuliuoja kaulų formavimąsi, tačiau ABL poveikis yra stipresnis, žymiai padidina kaulų mineralinį tankį (KMT) klubo ir kaklo srityje, veiksmingiau sumažina lūžių riziką (ypač klubo / nestuburo receptorių jungimosi ataką) ir sumažina hiperplikacinio kaulinio audinio susidarymą. keliai. ABL skirtingai jungiasi prie PTH receptorių, todėl sumažėja beta-arrestino prisitraukimas ir sumažėja kalcio kiekio padidėjimas, todėl jis yra labiau „kaulams{2}}sukurtas agentas nei TPTD, kuris turi labiau subalansuotą kaulų apykaitos poveikį.
Ar tai geriau nei alendrono rūgštis?
+
-
Pradinis gydymas suabaloparatidas gali labiau sumažinti stuburo lūžių skaičių, palyginti su alendronatu moterims po menopauzės, sergančioms osteoporoze..
Kas yra naujas vaistas, atstatantis kaulą?
+
-
LYGINIMASyra unikalus---osteoporozės gydymo būdas-pirmasis ir vienintelis, kuris veikia abiem būdais – sukuria naują kaulą ir padeda sulėtinti kaulų retėjimą. Paklauskite savo gydytojo, ar laikas pradėti kurti naują kaulą naudojant EVENITY.
Populiarus Žymos: abaloparatide cas 247062-33-5, tiekėjai, gamintojai, gamykla, didmeninė prekyba, pirkti, kaina, urmu, parduoti