Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. yra viena iš labiausiai patyrusių icatibant cas 130308-48-4 gamintojų ir tiekėjų Kinijoje. Sveiki atvykę į didmeninę prekybą aukštos kokybės icatibant cas 130308-48-4, parduodamą čia iš mūsų gamyklos. Galimas geras aptarnavimas ir priimtina kaina.
Ikatibantas (HOE 140), dažniausiai balti milteliai, molekulinė formulė C59H89N19O13S, CAS 130308-48-4. Firazyr, specifinis HAE vaistas, kurį sukūrė Shire, 2011 m. rugpjūčio 25 d. patvirtino FDA, kad būtų galima gydyti ūminius paveldimos angioedemos priepuolius 18 metų ir vyresniems suaugusiems. Tai taip pat trečiasis FDA patvirtintas vaistas HAE priepuoliams gydyti. Acetatinis etinibas turi unikalią struktūrą, panašią į bradikininą, tačiau jame yra penkios ne iš baltymų gautos aminorūgštys. Tai stiprus selektyvus konkurencinis bradikinino 2 tipo (B2) receptorių antagonistas, kuris gydo ūminį HAE, slopindamas bradikinino poveikį, susijusį su vietiniu patinimu, uždegimu ir skausmo simptomais embolinėje srityje. HAE yra tik viena iš kelių galimų jo gydymo indikacijų, o kitos galimos indikacijos yra astma, cirozė ir kitų tipų kraujagyslių edema. Taigi, šis produktas turi didelę medicininę vertę ir plačias rinkos perspektyvas.
|
Individualūs butelių kamšteliai ir kamšteliai:
|
|
|
Cheminė formulė |
C59H89N19O13S |
|
Tikslios Mišios |
1304 |
|
Molekulinė masė |
1305 |
|
m/z |
1304 (100.0%), 1305 (63.8%), 1306 (20.0%), 1305 (6.6%), 1306 (4.5%), 1306 (4.5%), 1307 (4.1%), 1307 (2.9%), 1306 (2.7%), 1307 (1.7%), 1307 (1.3%), 1305 (1.0%) |
|
Elementų analizė |
C, 54.32; H, 6.88; N, 20.40; O, 15.94; S, 2.46 |
Paveldima angioneurozinė edema (HAE) yra reta autosominė dominuojanti genetinė liga, kurios dažnis pasaulyje yra maždaug 1/50000–1/100000. Pagrindinis patologinis mechanizmas yra C1 esterazės inhibitoriaus (C1-INH) trūkumas arba nenormali funkcija, dėl kurios per daug suaktyvėja komplemento sistema ir kontaktinė sistema, taip sukeliant per didelę bradikinino gamybą. Bradikininas, kaip stiprus kraujagysles plečiantis preparatas, padidina kraujagyslių pralaidumą ir sukelia vietinę audinių edemą, prisijungdamas prie B2 receptorių endotelio ląstelėse. Šis mechanizmas tampa tiesioginiu ūminių HAE priepuolių priežastimi irIkatibantas, kaip selektyvus bradikinino B2 receptorių antagonistas, blokuodamas šį kelią tampa pagrindiniu vaistu gydant ūminius HAE priepuolius.
1.1 Genetiniai modeliai ir genų mutacijos
HAE skirstomas į I ir II tipą, kuriuos abu sukelia SERPING1 geno mutacijos. I tipo pacientų C1-INH lygis yra mažesnis nei 30% normos, o II tipo pacientams yra funkcinių defektų, bet normalus arba padidėjęs C1-INH lygis. Dėl mutacijos C1 INH nesugeba veiksmingai slopinti komplemento faktoriaus XIIa ir kallikreino aktyvumo, taip sukeldamas kaskadinę reakciją kontaktinėje sistemoje.
1.2 Klinikinių fenotipų įvairovė
HAE klinikinės apraiškos yra labai nevienalytės ir būdingi simptomai, įskaitant:
Odos edema: galūnių, veido ir lytinių organų edema, kuri trunka 2–3 dienas ir gali sukelti pigmentaciją.
Gerklės edema: pavojingiausias gyvybei{0}}simptomas, kurio dažnis yra apie 50 %, pasireiškiantis kvėpavimo pasunkėjimu ir užkimimu.
Negydoma uždusimo rizika gali siekti iki 30 proc.
Pilvo skausmas: sukelia žarnyno gleivinės edema, pasireiškianti stipriais pilvo diegliais, pykinimu ir vėmimu, lengvai klaidingai diagnozuojama kaip ūmus pilvas.
Nėra dilgėlinės ar niežėjimo: Skirtingai nuo alerginės edemos, HAE edemai nėra odos eritemos ar niežėjimo, o diagnozė priklauso nuo laboratorinių tyrimų.
1.3. Suveikiantys veiksniai ir traukulių modeliai
HAE priepuolius dažnai sukelia lengvos traumos (pvz., dantų procedūros), emocinis stresas, infekcijos ar hormonų svyravimai (pvz., menstruacijos). Priepuolių dažnis tarp asmenų labai skiriasi – nuo kelių kartų per metus iki kelių kartų per savaitę, o tai labai pablogina pacientų gyvenimo kokybę.
2.1 Kontaktų sistemos aktyvinimo molekuliniai mechanizmai
C1-INH yra pagrindinis kontaktinės sistemos inhibitorius, palaikantis pusiausvyrą tarp bradikinino gamybos ir skilimo, slopindamas XIIa faktoriaus ir kininazės aktyvumą. Kai trūksta C1-INH:
XIIa faktoriaus aktyvinimas: XII faktorius spontaniškai aktyvuojasi į XIIa ant neigiamo krūvio paviršių (pvz., endotelio ląstelių), inicijuodamas endogeninį krešėjimo kelią.
Kinazės gamyba:Ikatibantasaktyvuoja plazmos prekallikreiną, kuris yra kininazė, kuri skaido didelės molekulinės masės kininogeną (HK), kad susidarytų bradikininas.
Komplemento sistemos apėjimo aktyvinimas: XIIa vienu metu aktyvuoja komplementą C1, todėl susidaro C3 ir C5 konvertazės, toliau išskirdamos alergiją sukeliančius toksinus C3a ir C5a, sustiprindamos uždegiminį atsaką.
2.2 Biologinis bradikinino ir edemos susidarymo poveikis
Bradikininas per B2 receptorius tarpininkauja šiems poveikiams:
Kraujagyslių išsiplėtimas: endotelio azoto oksido sintazės (eNOS) ir ciklinio adenozino monofosfato (cAMP) takų aktyvinimas atpalaiduoja kraujagyslių lygiuosius raumenis.
Padidėjęs kraujagyslių pralaidumas: aktyvinant fosfolipazę A2 (PLA2) ir prostaglandinų sintezę, sutrinka endotelio ląstelių jungtis, dėl ko vyksta plazmos baltymų ekstravazacija.
Skausmo signalo perdavimas: trumpalaikio receptorių potencialo vanilinės rūgšties 1 potipio (TRPV1) kanalo aktyvinimas sukelia neurogeninį uždegimą ir skausmą.
Eksperimentai su gyvūnais parodė, kad pelėms, kurioms trūksta B2 receptorių, suaktyvėjus kontaktinei sistemai žymiai sumažėjo edema, o tai patvirtina, kad bradikininas yra pagrindinis HAE edemos tarpininkas.
2.3 Uždegiminės kaskados reakcijos stiprinimo efektas
Bradikininas ne tik tiesiogiai sukelia kraujagyslių nutekėjimą, bet ir sustiprina uždegiminius atsakus šiais mechanizmais:
Komplemento sistemos aktyvinimas: bradikininas skatina C3a ir C5a receptorių ekspresiją endotelio ląstelėse, sustiprindamas alerginių toksinų poveikį.
Uždegiminių ląstelių įdarbinimas: neutrofilų ir eozinofilų infiltracijos skatinimas reguliuojant E-selektiną ir kraujagyslių ląstelių adhezijos molekulę-1 (VCAM-1).
Citokinų išsiskyrimo skatinimas: stimuliuoja endotelio ląsteles išskirti interleukiną-6 (IL-6) ir naviko nekrozės faktorių alfa (TNF - ), suformuojant teigiamą grįžtamojo ryšio kilpą.
Atebano veikimo mechanizmas: tiksli bradikinino signalizacijos blokada
3.1 Vaistų cheminė struktūra ir surišimo su receptoriais charakteristikos
Etibantas yra sintetinis dekapeptidas, kuriame yra penkios ne baltyminės aminorūgštys (D-argininas, D-tirozinas, hidroksiprolinas, tioprolinas, D-izoleucinas). Jo struktūra labai panaši į bradikininą, tačiau ji gali atsispirti bradikinino liazės skaidymui. Farmakodinaminiai tyrimai parodė, kad atebano afinitetas B2 receptoriams yra panašus į bradikinino, tačiau disociacijos greitis yra lėtesnis, o veiksmingumo trukmė pailgėja 2-3 kartus.
3.2 Konkurencinio antagonizmo molekulinis pagrindas
Etibatidas blokuoja bradikinino signalą šiais metodais:
Receptorių surišimo konkurencija: konkuruoja su bradikininu, kad prisijungtų prie teigiamos B2 receptoriaus surišimo vietos, užkertant kelią bradikinino sukeliamiems konformaciniams receptorių pokyčiams.
Signalo perdavimo slopinimas: blokuoja G baltymu susietų receptorių (GPCR) - tarpininkaujamą fosfolipazės C (PLC) ir adenilato ciklazės (AC) aktyvavimą, slopina kalcio antplūdį ir cAMP gamybą.
Internalizacijos slopinimas: apsaugo nuo B2 receptorių internalizacijos po prisijungimo prie bradikinino, išlaikant receptorių ekspresiją ląstelės membranos paviršiuje.
3.3 Ikiklinikinių tyrimų įrodymai
Gyvūnų modelis: žiurkės pėdų pagalvėlės edemos modelyje, kurį sukelia bradikininas, išankstinis gydymas atebanu gali sumažinti edemos tūrį 85 %, o tai yra veiksmingiau nei tradiciniai antihistamininiai vaistai.
Ex vivo kraujagyslių eksperimentas: žmogaus bambos venų endotelio ląsteles veikiant bradikininui, atebanas visiškai slopino padidėjusį kraujagyslių pralaidumą ir azoto oksido gamybą.
Genų išmušimo patvirtinimas: B2 receptorių stokojančios pelės nereagavo į bradikininą, o tai dar labiau patvirtina tikslinį specifiškumą.
Šiuo metu pranešama apie daugybę sintezės procesųIkatibantas, daugiausia naudojant kietosios{0}}fazės sintezės metodą, kuris apima laipsnišką aminorūgščių sujungimą.
Mūsų laboratorijos sintezės metodas bus pristatytas toliau tik kaip nuoroda.
Į kietosios fazės reakcijos kolonėlę įpilkite 11,1 g 2-chlortrimetilchlorido dervos su 0,9 mmol/g pakeitimo laipsniu ir 30 minučių įpilkite DMF brinkančios dervos. Įpilkite 3,50 mLDIPEA į 12,98 g Fmoc Arg (Pbf) OH, aktyvuokite 5 minutes, tada 10 minučių įpilkite DMF išbrinkintos dervos, kad susidarytų reakcijos pusiausvyra, tada įpilkite 3,50 ml LDIPEA, reaguokite kambario temperatūroje 45 minutes ir uždarykite metanoliu 20 minučių. Pašalinus reakcijos tirpalą, DMF buvo plaunamas tris kartus, po to tris kartus plaunamas DCM, o po to metanolis buvo naudojamas tris kartus susitraukti atitinkamai 3 minutes, 5 minutes ir 8 minutes, kad būtų gauta Fmoc Arg (Pbf) CTC derva. Nustatyta, kad pakeitimo laipsnis yra 0,5 mmol/g.
Pasverkite 10 mmol Fmoc Arg (Pbf) CTC dervos ir įpilkite į kietosios fazės reaktorių. Brinkinkite DMF 0,5 valandos, tada du kartus nuimkite Fmoc apsaugą 20% DBLK, kiekvieną kartą atitinkamai 10 minučių ir 5 minutes. Po plovimo prijunkite Fmoc Oic OH. Ištirpinkite 11,73 g Fmoc Oic OH, 4,9 g HOBt ir 6,1 ml DIC DCM (galima pridėti nedidelį kiekį DMF, kad ištirptų), aktyvuokite ledo vandens vonioje 7 minutes, supilkite į kietos fazės reaktorių ir reaguokite kambario temperatūroje 1–2 valandas. Reakcijos baigtis nustatoma ninhidrino metodu. Pasibaigus reakcijai, pašalinkite reakcijos tirpalą, nuplaukite DMF, tada du kartus pašalinkite Fmoc apsaugą 20% DBLK, kiekvieną kartą atitinkamai 10 minučių ir 5 minutes. Po plovimo pasiruoškite sujungti kitą aminorūgštį.
Ištirpinkite 11,91 g Fmoc D Cit OH, 5,00 g HOAt ir 11,4 g HATU DCM (galima pridėti nedidelį kiekį DMF, kad ištirptų), į ledo vandens vonią įpilkite 3,87 g DIPEA, kad suaktyvintumėte 7 minutes, tada įpilkite į kietą reaktoriaus temperatūrą 2 valandas ir 1 valandą. Reakcijos baigtis nustatoma ninhidrino metodu. Pasibaigus reakcijai, pašalinkite reakcijos tirpalą, nuplaukite DMF ir pašalinkite Fmoc apsaugą 20% DBLK. Po plovimo pasiruoškite sujungti kitą aminorūgštį.
Ištirpinkite 11,49 g Fmoc Ser (tBu) OH, 5,00 g HOAt ir 6,1 ml DIC DCM (galima pridėti nedidelį kiekį DMF kaip tirpiklį), suaktyvinkite ledo vandens vonioje 7 minutes, tada įpilkite į kietos fazės reaktorių ir reaguokite kambario temperatūroje 1–2 valandas. Reakcijos baigtis nustatoma ninhidrino metodu. Pasibaigus reakcijai, pašalinkite reakcijos tirpalą, nuplaukite DMF ir pašalinkite Fmoc apsaugą 20% DBLK. Po plovimo pasiruoškite sujungti kitą aminorūgštį.
Ištirpinkite 11,79 g Fmoc Thi OH, 5,00 g HOBt ir 11,37 g HBTU DCM (galima pridėti nedidelį kiekį DMF, kad ištirptų), aktyvuokite su 3,87 g DIPEA ledo vandens vonioje 7 minutes, tada įpilkite į kietą -fazės reaktorių 2 valandoms kambario temperatūroje. Reakcijos baigtis nustatoma ninhidrino metodu. Pasibaigus reakcijai, pašalinkite reakcijos tirpalą, nuplaukite DMF ir pašalinkite Fmoc apsaugą 20% DBLK. Po plovimo pasiruoškite sujungti kitą aminorūgštį.
Ištirpinkite 8,91 g Fmoc Gly OH, 5,00 g HOBt ir 9,63 g TBTU DCM (galima pridėti nedidelį kiekį DMF, kad ištirptų), suaktyvinkite 3,63 g TMP ledo vandens vonioje 7 minutes, tada įpilkite į kietos fazės reaktorių ir reaguokite 1–2 valandas kambario temperatūroje. Reakcijos baigtis nustatoma ninhidrino metodu. Pasibaigus reakcijai, pašalinkite reakcijos tirpalą, nuplaukite DMF ir pašalinkite Fmoc apsaugą 20% DBLK. Po plovimo pasiruoškite sujungti kitą aminorūgštį.
Ištirpinkite 12,27 g Fmoc Hyp (tBu) OH, 5,00 g HOAt ir 9,66 g TATU DCM (pridedant nedidelį kiekį DMF kaip tirpiklį), įpilkite 3,63 g TMP į ledo vandens vonią, kad suaktyvintumėte 7 minutes, tada įpilkite į kietos reakcijos kambarį{5}}. valandų. Reakcijos baigtis nustatoma ninhidrino metodu. Pasibaigus reakcijai, pašalinkite reakcijos tirpalą, nuplaukite DMF ir pašalinkite Fmoc apsaugą 20% DBLK. Po plovimo pasiruoškite sujungti kitą aminorūgštį.
Ištirpinkite 10,11 g Fmoc Pro OH, 5,00 g HOAt ir 11,4 g HATU DCM (galima pridėti nedidelį kiekį DMF, kad ištirptų), aktyvuokite su 3,87 g DIPEA ledo vandens vonioje 7 minutes, tada įpilkite į kietą -fazinį reaktorių 2 valandas kambario temperatūroje. Reakcijos baigtis nustatoma ninhidrino metodu. Pasibaigus reakcijai, pašalinkite reakcijos tirpalą, nuplaukite DMF ir pašalinkite Fmoc apsaugą 20% DBLK. Po plovimo pasiruoškite sujungti kitą aminorūgštį.
Ištirpinkite 19,44 g Fmoc Arg (Pbf) OH, 5,00 g HOAt ir 11,4 g HATU DCM (galima pridėti nedidelį kiekį DMF, kad ištirptų), aktyvuokite su 3,87 g DIPEA ledo vandens vonioje 7 minutes, tada įpilkite į kietą -reagavimo fazę kambario temperatūroje 2 valandas. Reakcijos baigtis nustatoma ninhidrino metodu. Pasibaigus reakcijai, pašalinkite reakcijos tirpalą, nuplaukite DMF ir pašalinkite Fmoc apsaugą 20% DBLK. Po plovimo pasiruoškite sujungti kitą aminorūgštį.
Ištirpinkite 19,44 g Fmoc D Arg (Pbf) OH, 5,00 g HOAt ir 11,4 g HATU DCM (galima pridėti nedidelį kiekį DMF, kad ištirptų), įpilkite 3,87 g DIPEA, kad suaktyvintumėte ledo vandens vonioje 7 minutes, tada supilkite į kietą reakciją kambario temperatūroje 2 valandas ir 1 valandas. Reakcijos baigtis nustatoma ninhidrino metodu. Pasibaigus reakcijai, pašalinkite reakcijos tirpalą, nuplaukite DMF ir pašalinkite Fmoc apsaugą 20% DBLK. Tris kartus nuplaukite DMF, tris kartus DCM, tris kartus sutraukite metanoliu, atitinkamai 3 minutes, 5 minutes ir 8 minutes. Išdžiovinkite vakuume, kad gautumėte etibanto acetato peptidinę dervą.
Paruoškite 200 ml krekingo reagento, įskaitant 190 ml trifluoracto rūgšties, 6 ml triizopropilsilano ir 4 ml vandens, ir 30 minučių atvėsinkite šaldytuve. Į 500 ml apvaliadugnę kolbą įpilkite 20,0 g etibanto acetato peptidinės dervos, tada į dervą supilkite 200 ml paruošto lizės reagento, maišykite ledo vonioje, įpilkite azoto dujų ir reaguokite 30 minučių. Nuimkite ledo vonią ir tęskite reakciją kambario temperatūroje 2 valandas. Filtruokite dervą ir surinkite filtratą. Dervą nuplaukite nedideliu kiekiu trifluoracto rūgšties, filtruokite ir supilkite filtratą. Lėtai supilkite filtratą į 20 l ledo eterio, kad susidarytų baltos nuosėdos. Centrifuguokite 3000 aps./min., kad surinktumėte nuosėdas. Nuosėdas nuplaukite ledo eteriu 5 kartus ir išdžiovinkite sumažintame slėgyje, kad gautumėte 10,3 g neapdoroto peptido. GrynumasIkatibantaswas detected to be>90 % pagal HPLC.
Populiarus Žymos: icatibant cas 130308-48-4, tiekėjai, gamintojai, gamykla, didmeninė prekyba, pirkti, kaina, urmu, parduoti