Met-enkefalinamidas, biologiškai aktyvus peptidų darinys, priklauso didesnei opioidinių peptidų šeimai, garsėjančiai jų vaidmeniui moduliuojant skausmo suvokimą, emocinę reakciją ir reguliuojant neurotransmiterių išsiskyrimą centrinėje ir periferinėje nervų sistemose. Šis specifinis junginys, amidituojama Met-enkefalino forma, patiria minimalų struktūrinį modifikaciją, tačiau išlaiko stiprias farmakologines savybes.
Pakeisdamas galinę karboksirūgšties grupę amidu met-enkefaline, jis pasižymi padidėjusiu stabilumu nuo fermentinio skilimo, leisdamas jam ilgiau išlikti biologinėje aplinkoje. Šis stabilumo sustiprinimas reiškia potencialiai ilgesnį farmakologinį poveikį, įskaitant analgeziją (skausmo malšinimą), sedaciją ir nuotaikos bei apetito moduliavimą.
Jis pirmiausia veikia prisijungdamas prie opioidinių receptorių, ypač MU (μ) ir delta (δ) potipių, pradedant tarpląstelines signalizacijos kaskadas, sukeliančias įvairias fiziologines reakcijas. Jo terapinis potencialas buvo ištirtas gydant lėtinį skausmo sąlygas, kai jis gali pasiūlyti alternatyvą tradicinėms opioidų analgetikams, turintiems mažiau šalutinių poveikių, pavyzdžiui, atsakomybės už priklausomybę ir kvėpavimo slopinimą.
Nepaisant perspektyvių savybių, jos klinikinė vystymasis buvo ribotas dėl iššūkių, kai šie peptidai veiksmingai pateikia kraujo-smegenų barjerą ir pasiekus tinkamą biologinį prieinamumą. Vykstantys tyrimai sutelkia dėmesį į pristatymo sistemų optimizavimą ir jos galimybių tyrinėjimą kartu su visu terapiniu potencialu panaudoti.
Individualizuoti butelių dangteliai ir kamščiai
|
|
|
|
Cheminė formulė |
C27H36N6O6S |
|
Tiksli masė |
572.24 |
|
Molekulinė masė |
572.68 |
|
m/z |
572.24 (100.0%), 573.25 (29.2%), 574.24 (4.5%), 574.25 (4.1%), 573.24 (2.2%), 575.24 (1.3%), 574.25 (1.2%) |
|
Elementų analizė |
C, 56.63; H, 6.34; N, 14.68; O, 16.76; S, 5.60 |
Opioidų receptorių agonistas: Veikiantis kaip δ (delta) ir ζ (zeta) opioidų receptorių agonistas. Tai reiškia, kad jis jungiasi ir suaktyvina šiuos receptorius, sukelia įvairius biologinius poveikius.
Slopinamasis poveikis: Įrodyta, kad tai slopina dubens nervų sukeltus distalinės storosios žarnos susitraukimus katėms, kurių IC50 vertė yra 2,2 nm, o tai rodo stiprų slopinamąjį aktyvumą esant mažoms koncentracijoms.
Neuromokslas: Dėl savo opioidinių receptorių agonizmo jis naudojamas neuromokslų tyrimuose tiriant skausmo moduliacijos, priklausomybės ir kitų opioidų sukeliamų procesų mechanizmus.
Ląstelių kultūra: Esant tokioms koncentracijoms kaip 0,1 nm, 10 nm ir 1 μM, ji žymiai sumažina bendrą gliaudinių ląstelių skaičių kultūroje, todėl tai yra vertinga priemonė glialinių ląstelių biologijai tirti.
Farmakologiniai tyrimai: Tai yra pagrindinis junginys kuriant naujus analgetikus ir vaistus, nukreiptus į opioidų receptorius.
Narkotikų kūrimas ir medžiagų mokslas ir nanotechnologijos bei kitos tyrimų sritys
Narkotikų kandidatai: Met-enkefalinamidasir jo dariniai tiriami kaip potencialūs narkotikų kandidatai į skausmą, priklausomybę ir kitas sąlygas, kai norima opioidinių receptorių moduliacijos.
Ikiklinikiniai tyrimai: Jame atliekamas ikiklinikinis tyrimas, siekiant įvertinti jo veiksmingumą, saugumą ir farmakokinetiką, sudarydamas kelią galimiems klinikiniams tyrimams.
Polipeptido modifikacija: Naudojami polipeptidų sintezėje ir modifikavime, kurie randa taikymą medžiagų moksle, pavyzdžiui, naujų biomaterialų kūrimą.
Nanotechnologijos: Dėl unikalių cheminių savybių jis yra tinkamas kandidatas naudoti nanotechnologijų programose, įskaitant narkotikų pristatymo sistemų ir tikslinių gydymo būdų projektavimą.
Medicininiai tyrimai: Be neuromokslo ir farmakologijos, jis taip pat naudojamas medicininiams tyrimams tiriant įvairius biologinius procesus ir ligas, kai susiję su opioidų receptorių moduliacija.
Biotechnologijos: Tai vaidina vaidmenį atliekant biotechnologijų tyrimus, ypač kuriant naujas biologines priemones ir tyrimus.
Farmakologinis poveikis
Opioidų receptorių agonistų aktyvumas
- Delta (δ) opioidų receptorių agonistas: Veikdamas kaip δ-opioidinio receptoriaus, kuris dalyvauja įvairiuose fiziologiniuose procesuose, agonistas. Ši sąveika gali sukelti įvairių padarinių, įskaitant skausmo suvokimo, nuotaikos ir streso reakcijų moduliavimą.
- Zeta (ζ) opioidų receptorių agonistas (numanomas): Be δ-opioidinių receptorių, taip pat pranešama, kad jis yra numanomo ζ-opioidinio receptoriaus agonistas, nors tikslus šio receptoriaus vaidmuo ir funkcija vis dar tiriami.
Analgetikas
- Jis pasižymi analgetinėmis (skausmais mažinančiomis) savybėmis, prisijungdama prie opioidinių receptorių, ypač Δ receptorių. Ši sąveika gali sumažinti skausmo suvokimą ir prisidėti prie bendro analgetinio poveikio.
- Įrodyta, kad jis slopina dubens nervų sukeltus susitraukimus gyvūnų modeliuose, o tai rodo jo galimą visceralinio skausmo valdymą.
Neurotransmiterio išsiskyrimo moduliavimas
- Veikdama opioidų receptorius, jis gali modifikuoti neuromediatorių, tokių kaip norepinefrinas, dopaminas ir acetilcholinas, išsiskyrimą iš neuronų galūnių. Tai gali turėti įtakos įvairioms neurologinėms ir psichiatrinėms sąlygoms.
Imunomoduliacinis poveikis
- Įrodyta, kad tai reguliuoja imuninę funkciją sąveikaudamas su imuninių ląstelių opioidų receptoriais. Tai gali sukelti uždegiminių reakcijų moduliavimą ir gali turėti terapinį potencialą autoimuninėmis ir uždegiminėmis ligomis.
Poveikis ląstelių augimui ir regeneracijai
- Kaip endogeninis opioidų augimo faktoriaus receptorių (OGFR) ligandas, jis gali reguliuoti audinių augimą ir regeneraciją. Tai rodo jo galimą vaidmenį gydant žaizdas ir audinių taisymo procesus.
Neuroprotekcinis poveikis
- Moduliuodamas neurotransmiterio išsiskyrimą ir receptorių aktyvumą, jis taip pat gali parodyti neuroprotekcinį poveikį, apsaugodamas neuronus nuo pažeidimų, kuriuos sukelia įvairūs įžeidimai, tokie kaip oksidacinis stresas ir eksitotoksiškumas.
Kitas galimas poveikis
- Tai taip pat gali turėti įtakos virškinimui, metabolizmui ir kitiems fiziologiniams procesams, nors šis poveikis nėra toks gerai apibūdinamas kaip tie, kurie yra susiję su jo opioidų receptorių agonistų aktyvumu.
Met-enkefalinamidasyra bioaktyvus peptidas, turintis svarbų fiziologinį ir farmakologinį poveikį. Atlikdami molekulinės struktūros analizę, mes gilinsimės į informaciją apie jos aminorūgščių, antrinės struktūros, erdvinės konformacijos ir receptorių surišimo sudėtį.
Aminorūgščių sudėtis
Molekulinę struktūrą sudaro penkios aminorūgštys, įskaitant metioniną (MET), fenilalaniną (PHE), gliciną (GLY), asparto rūgštį (Tyr) ir alaniną (ALA). Šios aminorūgštys yra išdėstytos tam tikra tvarka peptidų grandinėje, nustatant jų biologinį aktyvumą ir specifinius struktūrinius funkcinius ryšius.
Antrinė struktūra
Antrinė struktūra yra viena iš svarbių jos struktūrinių savybių. Remdamiesi eksperimentiniais duomenimis ir teoriniais modeliais, mes žinome, kad jie linkę formuoti kampinę struktūrą. Šią struktūrą stabilizuoja sąveikos, tokios kaip vandenilio ryšiai ir van der Waals jėgos, sudaro pagrindą jos veiksmingumui gyviems organizmams.
Erdvinė konformacija
Erdvinė konformacija yra labai svarbi dėl prisijungimo prie receptorių ir biologinio aktyvumo. Mokslininkai ištyrė galimą erdvinę konformaciją naudodamiesi biofizikiniais metodais, tokiais kaip branduolinio magnetinio rezonanso (NMR) ir rentgeno kristalografija. Šie tyrimai atskleidžia jo sulankstomą būseną ir galimą trijų matmenų tirpalo struktūrą, kuri padeda mums suprasti jo sąveikos su receptoriais mechanizmą.
Prisijungimas prie receptorių
Jundamasis prie opioidų receptorių, jis daro savo fiziologinį poveikį, pavyzdžiui, skausmo malšinimą ir sedaciją. Receptorių surišimo vieta sąveikauja su konkrečia jos molekulinės struktūros dalimi, kad sudarytų stabilią koordinavimo struktūrą. Šis derinys apima ne tik fizines savybes, bet ir apima sąveiką keliais lygiais, tokiais kaip biochemija ir ląstelių signalo perdavimas.
Apibendrinant,Met-EnkefalinamidoMolekulinei struktūrai būdingas pentapeptido pobūdis, turinti unikalią aminorūgščių seką, įskaitant metioniną, ir specifinių funkcinių grupių, tokių kaip peptidų jungtys, amino ir amido grupės, buvimas ir sieros turinčios šoninės grandinės. Šios savybės prisideda prie skirtingų cheminių ir biologinių savybių.
MET enkefalinamidas yra dirbtinai modifikuotas enkefalino analogas, priklausantis endogeninio opioidų peptidų šeimai. Jis yra struktūriškai optimizuotas remiantis natūraliu enkefalinu, turinčiu didesnį fermento stabilumą ir stipresnį afinitetą opioidų receptoriams. Nuo 1970 -ųjų atradimo MET Engefalinamidas vaidino svarbų vaidmenį atliekant neurofarmakologiją, analgetikų mechanizmo tyrimus ir vaistų kūrimą. Aštuntojo dešimtmečio pradžioje mokslininkai atrado žinduolių receptorius, kurie specialiai jungiasi su opioidinėmis medžiagomis, tokiomis kaip morfinas. Šis atradimas paskatino tyrėjus spėlioti, kad žmogaus kūnas gali gaminti medžiagas, panašias į opioidus. 1975 m. Johnas Hughesas ir Hansas Kosterlitzas izoliavo du pentapeptidus su opioidais, pavyzdžiui, paršelių smegenimis - Met Met Engefalinu (Tyr Gly Phe Met) ir leu enkefalinu (Tyr Gly Phe leu), kartu žinomu kaip enkefalinais. Šis proveržio atradimas atskleidžia endogeninės opioidų sistemos egzistavimą ir yra pagrindas vėlesnių peptidų analgetikų vystymuisi. Nors enkefalinai turi analgetinį poveikį, jų klinikinis pritaikymas susiduria su dviem pagrindinėmis kliūtimis:
- Lengva skaidyti fermentai: enkefalinas greitai skaidomas aminopeptidazių (tokių kaip N-galo tirozino hidrolazės) ir karboksipeptidazės kūne, o pusinės eliminacijos laikas yra tik kelios sekundės.
- Prastas kraujo-smegenų barjero įsiskverbimas: kaip polinio peptido, kaip polinį peptidą, sunku praeiti pro kraujo-smegenų barjerą (BBB), ribojant jo centrinį analgetikinį poveikį.
Siekdami pagerinti enkefalino stabilumą, mokslininkai priėmė šią strategiją chemiškai modifikuoti Met enkefaliną:
- C-galas Amidacija: C-galo karboksilo grupės (- COOH) pakeitimas amidu (- CONH ₂) gali atsispirti skilimui karboksypeptidazėmis. Modifikuotas junginys pavadintas MET enkefalinamidu (Tyr Gly Gly Phe Met NH ₂).
- N-galo apsauga: N-galo tirozino acetilinimas arba ciklizavimas, kad būtų atidėtas aminopeptidazės hidrolizė.
- D-amino rūgšties pakeitimas: pakeiskite Gly ² arba PHE ⁴ d-tipo aminorūgščių, kad dar labiau sumažintumėte fermentinę hidrolizę.
Palyginti su natūralaus Met enkephalin, Met Met Engefalinamido eksponatai:
- Patobulintas fermento stabilumas: Pusinės eliminacijos laikas in vitro buvo pratęstas nuo kelių sekundžių iki kelių minučių.
- Patobulintas receptorių afinitetas: žymiai padidėja jungiantis afinitetas delta opioidų receptoriams (DOR) ir μ -opioidų receptoriams (MOR).
- Išplėstas analgetikas: eksperimentuose su gyvūnais intratekalinės injekcijos analgetinio poveikio trukmė padidėjo nuo minučių iki valandų.
Nepageidaujamos reakcijos
Met-enkefalinamidasyra endogeninis opioidų peptido analogas, kuris daro analgetikų ir anti -nerimo poveikį aktyvindamas opioidų receptorius (daugiausia μ ir δ receptorius). Nors natūrali kilmė ir santykinai trumpas veiksmingumas gali sumažinti kai kurių nepageidaujamų reakcijų riziką, tai vis tiek gali sukelti šias nepageidaujamas reakcijas:
Dažnos nepageidaujamos reakcijos
Susijęs su centrine nervų sistema
Galvos galvos svaigimas/vertigo: dėl opioidų receptorių, turinčių įtakos vestibuliarinei funkcijai ar smegenų kraujotakos reguliavimui, suaktyvinimo.
Miegutumas/sedacija: dažniausiai pastebimas ankstyvosiose vaistų stadijose, jis gali sumažėti, nes nustatoma tolerancija.
Galvos skausmas: gali būti susijęs su kraujagyslių susiaurėjimu ar pernelyg dideliu receptorių stimuliavimu.
Kognityvinis sutrikimas: pavyzdžiui, sumažėjęs dėmesys ir atmintis (ypač pagyvenusiems žmonėms ar didelėms dozėms).
Psichologiniai simptomai: Nerimo ir depresijos paūmėjimas (retas) arba haliucinacijų indukcija (didelės dozės ar jautrių asmenų dozėms).
Reakcijos
Pykinimas/vėmimas: Opioidinių receptorių aktyvinimas tiesiogiai stimuliuoja meduliarinį vėmimo centrą arba atideda skrandžio ištuštinimą.
Vidurių užkietėjimas: žarnyno peristalsei slopinimui gali prireikti prevencijos vidurių laisvinančių vaistų.
Burnos džiūvimas: sumažėjęs seilių sekrecija, susijusi su autonomine nervų sistemos reguliavimu.
Kvėpavimo sistemos poveikis
Kvėpavimo takų depresija: gali atsirasti esant didelėms dozėms arba kartu su kitais centrinės nervų sistemos inhibitoriais (tokiais kaip benzodiazepinai, alkoholis), pasireiškiantys sumažėjusiu kvėpavimo dažniu ir sumažėjusiu kraujo deguonies prisotinimu.
Sumažėjęs kosulio refleksas: padidina aspiracijos pneumonijos (ypač pooperacinio ar sąmonės sutrikusių pacientų) riziką.
Rimtos nepageidaujamos reakcijos
Opioidinių vaistų tolerancija ir priklausomybė
Tolerancija: Po ilgalaikio vartojimo dozę reikia padidinti, kad būtų išlaikytas efektyvumas, o tai gali pagreitinti receptorių desensibilizaciją.
Fizinė priklausomybė: Staigus vaistų nutraukimas gali sukelti abstinencijos simptomus, tokius kaip nerimas, nemiga, drebulys, viduriavimas ir pykinimas.
Psichologinė priklausomybė: reta, tačiau yra ilgalaikės prievartos rizika.
Alerginė reakcija
Ištrynimas/niežėjimas: imuniteto tarpininkaujama alerginė reakcija, kurią lydi dilgėlinė ar angioedema.
Alerginis šokas: Ypač retas, tačiau pavojingas gyvybei, todėl reikia nedelsiant nutraukti vaistų ir adrenalino vartojimo.
Endokrininiai sutrikimai ir imuninės sistemos slopinimas
Gonadotropino slopinimas: Ilgalaikis vartojimas gali paveikti pagumburio hipofizės lytinių liaukų ašį, dėl kurio sumažėja libido, menstruaciniai sutrikimai (moterys) arba sumažėjusios spermos gamyba (vyrams).
Sumažėjęs kortizolio kiekis: Slopinant pagumburio hipofizės antinksčių ašį, gali reikėti stebėti hormonų kiekį.
Sumažėjęs limfocitų aktyvumas: eksperimentai su gyvūnais parodė, kad jis gali susilpninti imuninį atsaką ir padidinti infekcijos riziką (klinikiniai įrodymai yra riboti).
Populiarus Žymos: „Met-Enkefalinamide CAS 60117-17-1“, tiekėjai, gamintojai, gamykla, didmeninė prekyba, pirkti, kaina, biria