Tesamorelinassusideda iš 44 aminorūgščių sekų žmogaus augimo hormoną atpalaiduojančio faktoriaus (GRF) . 3-heksenoilis yra prijungtas prie jo tirozino N- galinės liekanos. Molekulinė formulė yra C221H366N72O67S. XC2H4O (x ≈ 7), CAS 901758-09-6 ir CAS 218949-48-5, kurių santykinė molekulinė masė (laisvoji bazė) yra 5135,9. Analogai – naujas augimo hormoną atpalaiduojantis faktorius, galintis ne tik atkurti normalią augimo hormono sekreciją organizme, bet ir sumažinti visceralinio riebalinio audinio (PVM) padidėjimą, pagerinti kraujo lipidų anomalijas ir gyvenimo kokybę, palaikyti dinamišką gliukozės balansą organizme. Šį vaistą JAV maisto ir vaistų administracija patvirtino 2010 m. lapkritį su ŽIV susijusio riebalų apykaitos sutrikimo sindromui gydyti. Parduodame tesamorelino peptidą, tačiau reikia pažymėti, kad Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. pateikti produktai yra skirti tik laboratoriniam naudojimui.
Mūsų gaminiai
Tesamorelino COA
Atvirkštinės fazės didelio efektyvumo skysčių chromatografijos metodas apima šiuos veiksmus:
1) Timorelino šiurkšti oda, gauta iš kietosios fazės sintezės, ištirpinama dejonizuotame vandenyje, o stacionari fazė yra atvirkštinės -fazės silikagelio kolonėlė su tetraalkilsilanu sujungtu silikageliu, oktaalkilsilanu sujungtu silikageliu arba oktadecilu sujungtu silikageliu arba oktadecilu sujungtu silikageliu, kur yra dvifazės, trietilaminas fosfato buferinis tirpalas yra A fazė, o chromatogramoje grynas acetonitrilas yra B fazė, o gryninimas gradientu eliuuojamas, kad būtų surinktas tikslinės smailės odos tirpalas.
2) Gautas tirpalas koncentruojamas vakuuminiu rotaciniu garinimu, o koncentruotas tirpalas paliekamas budėjimo režimui.
3) Naudokite anijonų mainų dervą, kad pakeistumėte ir paverstumėte aušinamąja medžiaga
4) Galutinis didelio -grynumo kortizono tirpalas koncentruojamas ir užšaldomas{2}}džiovinamas dekompresuojant, sukant ir vėl išgarinant, kad gautųsi miltelių pavidalo gatavas produktas.
Šis metodas tinka pramoniniam temorelino valymui. Jis gali ne tik gauti rafinuotą odą, kurios grynumas didesnis nei 98,0%, bet ir gaminti partijomis, kad atitiktų didelio grynumo, didelio derlingumo, mažos kainos ir didelio efektyvumo reikalavimus.
Sintezės metodas
|
|
|
|
|
Peptidinė derva A buvo paruošta nuosekliai sujungiant Fmoc{0}}Leu-OH ir kitas apsaugines aminorūgštis su derva kaip nešikliu temorelino tvarka.
Visas apsauginis fragmentas B1-Bn (n yra sveikas skaičius, atitinkantis 2 Mažiau arba lygus n<21) was synthesized by solid phase synthesis method respectively. The sequence of the fragments is part of the sequence of temorelin, and the sequence of total amino acids after connecting A and B1-Bn is the same as that of temorelin
Peptidinė derva A buvo iš eilės sujungta su visu -apsauginiu fragmentu B1-Bn ir trans-heksaeno rūgštimi ant kietos fazės, kad būtų gauta temorelino peptidinė derva
Temorelino peptidinės dervos pirolizė, norint gauti neapdorotą peptidą. Temorelino paruošimo būdas yra lengvai valdomas, nebrangus, paprastas gryninimas ir didelis derlius
Tyrimų istorija skirta su ŽIV (žmogaus imunodeficito virusu) susijusių riebalų apykaitos sutrikimų gydymui. Žemiau yra keletas pagrindinių dalykų apie tyrimų istoriją:
1. Preliminarios išvados
ŽIV{0}}infekuotų pacientų populiacijoje kai kurie vaistai gydymo metu gali sutrikdyti riebalų apykaitą, ypač dėl per didelio pilvo riebalų kaupimosi. Šis pokytis turi įtakos ne tik fizinei pacientų išvaizdai, bet ir yra susijęs su padidėjusia medžiagų apykaitos sutrikimų bei širdies ir kraujagyslių ligų rizika. Todėl vaistų, galinčių efektyviai gydyti šį riebalų apykaitos sutrikimą, paieška tapo svarbia tyrimų kryptimi.
2. Veikimo mechanizmo tyrimas
Reguliuoja augimo hormono (GH) išsiskyrimą organizme, imituojant ir sustiprinant žmogaus augimo hormoną atpalaiduojančio hormono (GHRH) veikimą. Augimo hormonas vaidina pagrindinį vaidmenį reguliuojant kūno audinių augimą, sintezę ir medžiagų apykaitą, jis skatina augimo hormono sekreciją, prisijungdamas prie GHRH receptorių hipofizėje, taip padidindamas GH kiekį organizme. Šis atradimas suteikia teorinį pagrindą gydyti lipidų apykaitos sutrikimus, susijusius su ŽIV{2}}Tesamorelinas.
3. Klinikiniai tyrimai
Remdamiesi veikimo mechanizmu, mokslininkai atliko keletą klinikinių tyrimų, siekdami įvertinti jo veiksmingumą gydant su ŽIV{0}}susijusią dislipidemiją. Šie tyrimai parodė, kad gydymas žymiai sumažina pilvo riebalų kaupimąsi ir taip pat veiksmingai pagerina pacientų riebalų praradimo simptomus. Tai gali turėti teigiamos įtakos tiek psichologinei, tiek fizinei pacientų sveikatai.
4. FDA patvirtinimas
Remiantis teigiamais šių klinikinių tyrimų rezultatais, 2010 m. JAV maisto ir vaistų administracija (FDA) jį (Tesamorelino acetato druską, prekinį pavadinimą Egrifta) patvirtino su ŽIV susijusių riebalų apykaitos sutrikimų gydymui. Tai buvo pirmasis FDA patvirtintas vaistas lipidų apykaitos sutrikimams gydyti.
Apibendrinant, istorijaTesamorelinasTyrimai buvo vienas iš galimo terapinio poveikio atradimo,{0}}išsamaus veikimo mechanizmų tyrinėjimo, veiksmingumo patvirtinimo atliekant klinikinius tyrimus ir galiausiai patvirtinimo teisės aktais. Šio proceso sėkmė suteikia ne tik naują gydymo galimybę ŽIV{2}}infekuotiems pacientams, bet ir naujų idėjų, kaip gydyti kitus sutrikimus, susijusius su riebalų apykaitos sutrikimais.
|
|
|
|
Tesamorelinas slopina GSK-3 ir sumažina tau baltymų fosforilinimą per IGF-1
Tesamorelinas yra dirbtinai susintetintas augimo hormoną atpalaiduojančio faktoriaus (GHRH) analogas, galintis paskatinti augimo hormono (GH) sekreciją iš priekinės hipofizės liaukos ir taip paveikti insulino -panašaus augimo faktoriaus-1 (IGF-1) lygį. Pastaraisiais metais atlikti tyrimai parodė, kad Tesamorelinas gali reguliuoti tau baltymų fosforilinimą per su IGF-1 susijusius signalizacijos kelius, suteikdamas naujų vilčių neurodegeneracinių ligų gydymui.
GSK-3 savybės ir jos ryšys su tau baltymų fosforilinimu
GSK-3 struktūra ir fermentinės charakteristikos
Glikogeno sintazės kinazė-3 (GSK-3) yra serino/treonino baltymo kinazė, plačiai paplitusi ląstelėse. GSK-3 pasižymi unikaliomis struktūrinėmis savybėmis ir jo aktyvumą reguliuoja daugybė veiksnių. Ramybės būsenoje GSK-3 turi tam tikrą bazinį aktyvumą, o jo aktyvumas dar labiau sustiprėja, kai jį aktyvuoja prieš srovę nukreipti signalai. GSK-3 turi platų substratų spektrą ir gali fosforilinti įvairius baltymus, dalyvaudamas įvairiuose signalizacijos keliuose ir fiziologiniuose procesuose ląstelėse.
Tau baltymo fosforilinimas GSK-3
Tau baltymas yra su mikrovamzdeliais susijęs baltymas, kuris daugiausia dalyvauja formuojant ir stabilizuojant mikrovamzdelius neuronuose. Tau baltyme yra daug fosforilinimo vietų, o GSK-3 yra viena iš pagrindinių kinazių, katalizuojančių tau baltymų fosforilinimą. GSK-3 gali specifiškai atpažinti ir fosforilinti specifines tau baltymo serino ir treonino liekanas, tokias kaip Ser396, Thr231 ir kt. Per didelis tau baltymo fosforilinimas gali sumažinti jo gebėjimą prisijungti prie mikrotubulių, sutrikdyti mikrovamzdelių struktūrą, o tai savo ruožtu paveikia medžiagų transportavimą ir galutinę neuronų mirtį.
GSK-3 vaidmuo neurodegeneracinėse ligose
Sergant neurodegeneracinėmis ligomis, tokiomis kaip AD, GSK-3 aktyvumas yra nenormaliai padidėjęs, o tai glaudžiai susiję su per dideliu tau baltymo fosforilinimu ir neurofibrilinių raizginių susidarymu. Tyrimai parodė, kad GSK-3 aktyvumo slopinimas gali sumažinti tau baltymo fosforilinimo lygį, pagerinti neuronų patologinius pokyčius ir sulėtinti ligos progresavimą. Todėl GSK-3 tapo vienu iš svarbių neurodegeneracinių ligų gydymo taikinių.
Tesamorelino mechanizmas, skatinantis IGF-1 sekreciją
Lorem ipsum dolor sit amet consectetur
Tesamorelino ir GHRH receptorių sąveika
Tesamorelinas, kaip GHRH analogas, gali specifiškai prisijungti prie GHRH receptorių priekinės hipofizės ląstelių paviršiuje. Šis surišimas turi didelį afinitetą ir specifiškumą, panašų į natūralaus GHRH ir receptorių sąveiką. Kai Tesamorelinas prisijungia prie GHRH receptorių, jis sukelia konformacinius receptorių pokyčius, suaktyvindamas G baltymo susietą signalizacijos kelią ląstelėje.
Intraląstelinių signalizacijos takų aktyvinimas
Tesamorelinui prisijungus prie GHRH receptorių, aktyvuotas G baltymas toliau aktyvina adenilato ciklazę (AC), todėl padidėja intracelulinio ciklinio adenozino monofosfato (cAMP) kiekis. CAMP, kaip antrasis pasiuntinys, aktyvina proteinkinazę A (PKA). PKA gali fosforilinti įvairius pasroviui esančius tikslinius baltymus, įskaitant transkripcijos faktorius, taip skatindama GH genų transkripciją ir ekspresiją, galiausiai padidindama GH sekreciją.
IGF-1 sintezės indukcija GH
Į kraują išskiriamas GH veikia audinius, tokius kaip kepenys, suaktyvindamas JAK{0}}STAT signalizacijos kelią kepenų ląstelėse, skatindamas IGF-1 geno transkripciją ir ekspresiją. Prisijungęs prie GH receptorių kepenų ląstelių paviršiuje, GH aktyvuoja su receptoriais susijusias JAK kinazes, kurios toliau fosforilina STAT baltymus. Fosforilinti STAT baltymai sudaro dimerus, patenka į branduolį, prisijungia prie IGF-1 geno promotoriaus srities ir inicijuoja IGF-1 sintezę bei sekreciją.
IGF-1 slopina GSK-3 aktyvumo signalizacijos kelią
IGF-1 receptoriaus aktyvinimas
Po to, kai IGF-1 išskiriamas į kraują, jis prisijungia prie IGF-1 receptoriaus (IGF-1R) tikslinių ląstelių paviršiuje. IGF-1R yra tirozino kinazės receptorius. Kai IGF-1 prisijungia prie receptoriaus, jis sukelia konformacinius pokyčius ir aktyvina receptoriaus tirozino kinazės aktyvumą. Suaktyvintas IGF-1R savaime fosforilina ir fosforilina pasroviui esančias signalines molekules, tokias kaip insulino receptorių substrato (IRS) baltymai.
PI3K Akt signalizacijos kelio aktyvinimas
Fosforilinti IRS baltymai gali įdarbinti ir aktyvuoti fosfatidilinozitolio 3-kinazę (PI3K). PI3K katalizuoja fosfatidilinozitolio-3,4,5-trifosfato (PIP3) susidarymą iš fosfatidilinozitolio-4,5-difosfato (PIP2) ant ląstelės membranos. PIP3, kaip antrasis pasiuntinys, gali įdarbinti baltymų kinazę B (Akt) ant ląstelės membranos ir ją suaktyvinti. Aktyvuota Akt yra pagrindinė molekulė, kuri slopina GSK-3 aktyvumą.
Akt slopinamasis poveikis GSK-3
Akt gali tiesiogiai fosforilinti specifines GSK-3 serino liekanas (pvz., Ser9), o fosforilinto GSK-3 aktyvumas yra slopinamas. Šis slopinamasis poveikis neleidžia GSK-3 fosforilinti substratų, tokių kaip tau baltymas, taip sumažinant nenormalų tau baltymo fosforilinimo lygį.
GSK-3 aktyvumo slopinimo poveikis tau baltymų fosforilinimo lygiams
In vitro eksperimentiniai tyrimai
In vitro ląstelių eksperimentai tyrėjai paveikė neuronų ląsteles į Tesamorelino arba IGF-1 aplinką ir išmatavo tau baltymo fosforilinimo lygį. Rezultatai parodė, kad po gydymo Tesamorelin ir IGF-1 GSK-3 aktyvumas neuronų ląstelėse buvo žymiai sumažintas, o tau baltymo fosforilinimo lygis keliose fosforilinimo vietose taip pat žymiai sumažėjo. Tai rodo, kad Tesamorelinas slopina GSK-3 aktyvumą per IGF-1-Akt signalizacijos kelią, veiksmingai sumažindamas tau baltymų fosforilinimą.
Eksperimentiniai tyrimai su gyvūnais
Gyvūnų modeliuose, tokiuose kaip transgeniniai AD pelių modeliai, po gydymo Tesamorelin, padidėjo IGF-1 lygis pelių smegenų audinyje, buvo slopinamas GSK-3 aktyvumas ir sumažėjo tau baltymų fosforilinimo lygis. Tuo pačiu metu pagerėjo pelių pažinimo funkcija ir sumažėjo neuronų pažeidimai. Šie eksperimentiniai su gyvūnais rezultatai dar labiau patvirtina Tesamorelino mechanizmo veiksmingumą slopinant GSK-3 ir sumažinant tau baltymų fosforilinimą per IGF-1 in vivo.
DUK
1. Klausimas: ar Tesamorelin gali būti pritaikytas ne-ŽIV-susijusiam visceralinių riebalų kaupimuisi? Kokie dabartiniai duomenys?
Atsakymas: nors Tesamoreliną šiuo metu patvirtino tik FDA, kad būtų galima gydyti visceralinių riebalų kaupimąsi, susijusį su ŽIV, buvo atlikti nedideli {0}masto tyrimai, tiriantys jo poveikį kitoms visceralinio nutukimo priežastims (tokioms kaip metabolinis sindromas, ne{1}}alkoholinė riebiųjų kepenų liga). Preliminarūs duomenys rodo, kad jis taip pat gali sumažinti visceralinius riebalus ir pagerinti jautrumą insulinui, tačiau ilgalaikio veiksmingumo ir saugumo nepripažino autoritetingos institucijos. Verta paminėti, kad jo veikimo mechanizmas (augimo hormono -atpalaiduojančio hormono analogas) teoriškai taikomas bet kokiai pernelyg didelio visceralinių riebalų kaupimosi priežasčiai, tačiau tai laikoma „naudojimu ne pagal etiketę“, o gydymo kaina yra labai didelė (iki daugiau nei 30 000 USD per metus), o tai riboja susijusių tyrimų plėtrą.
2. Kl.: Ar yra kokių nors specialių reikalavimų Tesamorelin injekcijos vietai? Kodėl klinikinėje praktikoje rekomenduojama injekcija į pilvą?
A: Klinikinė rekomendacija yra švirkšti po pilvo oda (vengiant 5 centimetrų ploto aplink bambą), ir tai nėra atsitiktinis pasirinkimas. Ankstyvieji farmakokinetikos tyrimai parodė, kad, palyginti su injekcija į šlaunį ar ranką, vaisto absorbcija yra stabilesnė, o vietinių nepageidaujamų reakcijų (pvz., paraudimas, patinimas ir sukietėjimas) dažnis yra šiek tiek mažesnis. Tai gali būti susiję su poodinių riebalų pilvo srityje aprūpinimo krauju ir audinių tankio ypatybėmis. Be to, injekcijos vietą reikia keisti, kad būtų išvengta riebios mitybos (atrofijos ar hiperplazijos), o tai ypač svarbu ŽIV sergantiems pacientams, kurių riebalų pasiskirstymas yra nenormalus.
3. Kl.: Ar ilgalaikis Tesamorelino vartojimas{1}}paveiks augimo hormono (GH) sekrecijos ritmą ar slopins grįžtamąjį ryšį?
A: There is a theoretical risk, but the existing clinical data (with the longest study lasting approximately 2 years) do not show that Tesamorelin causes definite GH axis feedback inhibition or permanent secretion disorder. As a growth hormone-releasing hormone (GHRH) analogue, it mimics physiological pulse stimulation and is more likely to maintain the rhythmicity of GH secretion compared to direct exogenous growth hormone supplementation. However, after discontinuation, visceral fat usually returns to the pre-treatment level within several months, suggesting that its effect is "reversible regulation" rather than a cure. The long-term impact on the hypothalamic-pituitary axis has not been sufficiently studied in the population using it for ultra-long-term use (>5 metai).
4. Klausimas: Kokie yra specifiniai Tesamorelino sintezės ir polipeptido grynumo iššūkiai? Kodėl generinių vaistų kūrimas yra sunkesnis?
Atsakymas: Tesamorelinas yra sintetinis peptidas, susidedantis iš 44 aminorūgščių. Jo gamyba susiduria su dviem retais sunkumais:
Stabilumo problema: peptidinė grandinė yra linkusi į oksidaciją arba hidrolizę, ypač tirozinas 1-oje padėtyje ir amido C-galas 44-oje padėtyje. Tam reikalingos itin griežtos gamybos procesų sąlygos (pvz., kietosios fazės sintezė, gryninimas ir džiovinimas šalčiu).
Imunogeniškumo rizika: net nedidelės sekos klaidos ar priemaišos (pvz., sutrumpinti peptidai) gali paskatinti antikūnų gamybą, galinčius neutralizuoti endogeninį GHRH arba sumažinti veiksmingumą. Originalus vaistas kontroliuoja priemaišų kiekį<0.1% through proprietary purification technology, while generic drugs need to prove bioequivalence not only in terms of pharmacokinetics but also in terms of immunogenicity characteristics, which increases the development barrier.
Populiarus Žymos: tesamorelin cas 218949-48-5, tiekėjai, gamintojai, gamykla, didmeninė prekyba, pirkti, kaina, urmu, parduoti