Kaip milbemicino oksimo milteliai veikia parazitų nervų ląsteles?

Jei kada nors susimąstėte, kodėl tam tikri vaistai nuo parazitų taip patikimai veikia naminius gyvūnus - ir kodėl parazitai tiesiog negali jų išgyventi -, atsakymas slypi giliai tų organizmų nervų ląstelėse.Milbemicino oksimo milteliaiveikia molekuliniu lygmeniu, sutrikdydamas pačius signalus, dėl kurių parazitai gyvi ir juda. Šio mechanizmo supratimas padeda naminių gyvūnėlių sveikatos specialistams, veterinarijos tiekėjams ir mokslinių tyrimų ir plėtros komandoms priimti protingesnius sprendimus, kokius junginius gauti ir naudoti.

Milbemicino oksimo milteliai

1. Bendra specifikacija (sandėlyje)
(1) API (gryni milteliai)
(2) Tabletės
Šunims: 2,3 mg / 5,75 mg / 11,5 mg / 23,0 mg
Katėms: 5,75 mg/11,5 mg/23,0 mg
(3) Piliulių spaudimo mašina
https://www.achievechem.com/pill-paspauskite
2. Tinkinimas:
Mes derėsime individualiai, OEM / ODM, be prekės ženklo, tik moksliniams tyrimams.
Vidaus kodas: BM-1-112
Milbemicino oksimas CAS 129496-10-2
Pagrindinė rinka: JAV, Australija, Brazilija, Japonija, Vokietija, Indonezija, JK, Naujoji Zelandija, Kanada ir kt.
Gamintojas: BLOOM TECH Xi'an Factory
Analizė: HPLC, LC{0}}MS, HNMR
Technologijų palaikymas: R&D Dept.-4

Molekulinis įėjimo taškas

Milbemicino oksimo milteliai, patekę į parazito kūną, jungiasi tik prie glutamato{0}} uždarytų chlorido kanalų (GluCls). GluCls yra jonų kanalų tipas, kuris randamas tik bestuburių nervų ir raumenų ląstelėse. Paprastai šie kanalai atsidaro tik tada, kai smegenyse yra glutamato. Kita vertus, milbemicino oksimas jungiasi prie konkrečių alosterinių vietų šiuose kanaluose ir atveria juos iki galo, net kai pašalinamas glutamato perdavimas. Šiems mainams nebus galo. Remiantis parazitologijos literatūroje aprašytais tyrimais, makrocikliniai laktonai, tokie kaip milbemicino oksimas, jungiasi labai stipriai ir lengvai nenutraukia ryšių. Dėl to efektas stiprus ir ilgai išlieka-.

Kodėl šis aktyvinimas yra negrįžtamas parazitams

Parazitas negali kontroliuoti jonų srauto per nervų membraną, kai kanalas užsirakina. Nervų ir raumenų jungtis, kurioje nervai ir raumenys kalbasi tarpusavyje, užpildoma chloro jonais. Bestuburiai, skirtingai nei žinduoliai, labai priklauso nuo GluCl kanalų, kad galėtų valdyti savo raumenis. Milbemicino oksimo milteliai gali sukelti šį sutrikimą, nesukeldami panašios žalos šunims, katėms ar žmonėms, nes šių būdų nėra gyvūnų nervų sistemose. Jo saugumas veterinarijos reikmėms pagrįstas jo gebėjimu selektyviai veikti tam tikras ląsteles.

Jonų kaskada, kuri išjungia parazitą

Kai atsidaro glutamato{0}}uždaryti chlorido kanalai, jų nebegalima uždaryti. Tai leidžia chloro jonams neįprastai greitai patekti į ląstelę. Ląstelės membranos elektrinis krūvis labai pasikeičia dėl šio greito jonų antplūdžio. Neuronas turi kruopščiai subalansuotą ramybės potencialą, kuris yra mažas neigiamas krūvis ląstelės viduje, palyginti su išore. Kai į ląstelę patenka per daug neigiamo krūvio chlorido jonų, vidinė dalis dar labiau įkraunama neigiamai. Tai vadinama hiperpoliarizacija.

Hiperpoliarizacija yra baisi nervų komunikacijai. Veiksmo potencialai yra trumpi elektriniai smaigaliai, judantys išilgai nervų skaidulų ir leidžiantys neuronams kalbėtis tarpusavyje.

Veiksmo potencialas negali atsirasti, kai membranos potencialas nukrenta per daug žemiau šaudymo slenksčio. Neurone tvyro tyla. Ši tyla yra tarsi mirtis parazitui, kuriam reikia nervų ir raumenų, kad galėtų nuolat kalbėtis, kad galėtų judėti, valgyti ir daugintis.

Farmakologinių tyrimų įrodymai

Mokslininkai, ištyrę makrociklinių laktono cheminių medžiagų farmakodinamiką, nustatė, kad chlorido srautas yra tiesiogiai susijęs su parazitų mirčių skaičiumi. Vartojant terapinėmis dozėmis, pvz., 2,3 mg, 5,75 mg, 11,5 mg ir 23,0 mg tabletėmis šunims,

milbemicino oksimo milteliaipasiekia pakankamai didelę koncentraciją plazmoje, kad GluCl kanalų aktyvacija tęstųsi tol, kol vaistas vis dar yra organizme. Didžiausią cheminės medžiagos kiekį riebaliniuose audiniuose pasiekia praėjus 4–8 valandoms po išgėrimo. Štai kodėl jis turi tvirtą 30 dienų apsaugos langą.

Nuo tylių neuronų iki nejudrių parazitų

Neuronų hiperpoliarizacija ne tik sulėtina parazito veiklą; tai atima visą jos galimybę judėti kartu. Kirmėlių ir nariuotakojų neuroraumeniniai aksonai priklauso nuo greitų, pasikartojančių elektrinių pranešimų, kad raumenys būtų tonizuoti ir leistų jiems judėti. Kai šie pranešimai nutrūksta, raumenų ląstelės negauna jokių nurodymų, kaip susitraukti. Parazitas pereina į būseną, vadinamą suglebusiu paralyžiumi, o tai reiškia, kad jis nustoja judėti, nesvarbu, ar jis to nori, ar ne.

Šį paralyžiuojantį poveikį galima pastebėti įvairiuose tiksliniuose organizmuose. Kai širdies kirmėlių mikrofiliarijos patenka į kraują, jos praranda gebėjimą judėti ir negali patekti į naujas audinių vietas.

Žarnyne gyvenančios apvaliosios ir ankilinės kirmėlės negali laikytis žarnos sienelės, išsilaikyti vietoje ar daugintis. Erkės nebegali kastis per viršutinius odos sluoksnius. Visų šių parazitų tipų biocheminė priežastis yra ta pati: atsidaro GluCl kanalai, kurių negalima vėl uždaryti, o tai sustabdo nervinius signalus.

Klinikiniai stebėjimai, patvirtinantys mechanizmą

Šį molekulinį vaizdą patvirtina veterinariniai klinikiniai duomenys. Tyrimai su šunimis, kuriems buvo suteiktas milbemicino oksimas, rodo, kad mikrofilarijos pradeda išeiti iš kraujotakos per kelias valandas po vaisto vartojimo. Per 48–72 valandas po dozės suleidimo apvaliųjų kirmėlių ir ankilėlių kiaušinėlių skaičius išmatose smarkiai sumažėja.

Per 72 valandas nuo tinkamo gydymo plano erkių skaičius žmonėms, sergantiems sarkoptinėmis niežėmis, sumažėja daugiau nei 95%. Labiau tikėtina, kad šie rezultatai įvyks vartojant vaistą, kuris blokuoja nervų funkciją kanalo lygiu, nei su tokiu, kuris tiesiog pažeidžia medžiagų apykaitos kelius.

GluCl kanalų nebuvimas žinduoliuose

Medicininiu požiūriu įdomiausiamilbemicino oksimo milteliaikiek jis selektyvus. Žinduolių, pvz., šunų, kačių ir žmonių, glutamato{1}}uždarytų chlorido kanalų nėra. Žinduolių slopinamieji chlorido kanalai vadinami GABA-suvartais kanalais, o jų susijungimo struktūra skiriasi. Milbemicino oksimas gerai jungiasi su GluCl kanalais, bet terapiniais kiekiais reikšmingai nesąveikauja su GABA{5}}ribotais kanalais. Šis struktūros skirtumas yra pagrindinė priežastis, kodėl junginys nekelia didelio neurologinio pavojaus stuburiniams gyvūnams.

Kraujo{0}}smegenų barjeras kaip papildoma apsaugos priemonė

Kraujo{0}}smegenų barjeras apsaugo stuburinių nervų audinį net tada, kai ten patenka milbemicino oksimas. Gyvūnams, turintiems veikiantį MDR1 (ABCB1) geną, cheminė medžiaga prastai prasiskverbia per šį barjerą. Dėl šios priežasties tai yra geras pasirinkimas tokioms veislėms kaip koliai, turinčioms MDR1 genus, dėl kurių vaistams sunku išeiti iš centrinės nervų sistemos. Dėl milbemicino oksimo farmakokinetinės struktūros jis yra saugesnis jautrioms veislėms nei senesni avermektino{7} klasės vaistai.

Visa parazitų pašalinimo seka

Pagrįsta molekulinių įvykių grandinė veda nuo vaisto vartojimo iki viruso mirties. Milbemicino oksimas absorbuojamas per virškinimo sistemą, cirkuliuoja per kraują ir pasiekia parazitų audinius tokiais kiekiais, kurie yra per dideli, kad veiktų GluCl kanalų reguliavimas. Negalite uždaryti kanalų. Nervų ląstelė užpildyta chloridu. Jis pradeda hiperpoliarizuotis. Veikimo potencialas sustoja. Raumenys praranda formą. Parazitas negali judėti, maitintis, daugintis ar atsitraukti nuo imuninės sistemos. Šeimininko imuninė sistema ir organizmo funkcijos,-pvz., žarnyno peristaltika, kraujotaka ir priežiūra,-tada atsikrato parazitų, kai jie negali atlikti savo darbo.

Kodėl iš šio mechanizmo išplaukia plataus{0}}spektro efektyvumas

Milbemicino oksimo milteliai veikia su įvairiais parazitais ir nereikalauja skirtingų procesų kiekvienam tipui, nes GluCl kanalų struktūra yra vienoda daugelyje bestuburių grupių. Nematodai, voragyviai (pavyzdžiui, erkės) ir vabzdžių lervos (pavyzdžiui, blusos) naudoja to paties tipo kanalą, nors specifiniai jų naudojami kanalo subvienetai skiriasi. Vaisto molekulių forma leidžia jam sąveikauti su šiais skirtumais pakankamai afinitetu, kad turėtų antiparazitinį poveikį skirtingų rūšių lervų ir suaugusiųjų stadijoms. Kadangi jis gali veikti su daugybe skirtingų vaistų, tai yra naudingas junginys tiek pavieniams-vaistiniams, tiek kombinuotiems produktams.

Milbemicino oksimo milteliaitiksliai ir gerai{0}}žinomu būdu pažeidžia parazitų nervų ląsteles: visam laikui jungiasi prie glutamato-užtvirtintų chlorido kanalų, užtvindydamas juos chlorido jonais, todėl nervo membrana tampa labiau įkraunama ir sustabdo bet kokį nervų{2}}su{3}}raumenų ryšį. Kadangi žinduoliai savo nervų sistemoje neturi tikslinio kanalo, parazitai paralyžiuojami ir miršta, tačiau žinduoliai, ant kurių jie gyvena, yra saugūs. Dėl šio mechanizmo vaistas veikia prieš daugybę parazitų ir kodėl jis yra saugus šunims, katėms ir jautrioms veislėms.

Mes, „Bloomtechz“, parduodame farmacijos{0}}rūšio milbemicino oksimo miltelius. Mūsų apdorojimas yra sertifikuotas GMP{2}} ir pagrįstas daugiau nei 12 metų organinės sintezės patirtimi. Mūsų gamykla turi JAV-FDA, EU-GMP, PMDA ir CFDA patvirtinimus, o tai reiškia, kad kiekviena partija atitinka griežčiausius tarptautinius standartus. Galime padėti jums įgyvendinti projektą nuo laboratorijos masto iki masinės gamybos, nesvarbu, ar jums reikia API miltelių, tinkintų-dozuotų tablečių ar originalios įrangos gamintojų preparatų. Mūsų tyrimų ir plėtros bei kokybės užtikrinimo komandos yra čia dėl jūsų. Kaip tikras tiekėjasmilbemicino oksimo milteliai, turime klientų JAV, Japonijoje, Vokietijoje, Australijoje ir kitose vietose. Nedelsdami susisiekite su Bloomtechz ir sužinokite, kuo skiriasi mūsų kokybė, tikslumas ir patikimumas.

Atsiųskite mums žinutę adresuSales@bloomtechz.com.

1. Cully, DF, Vassilatis, DK, Liu, KK, Paress, PS, Van der Ploeg, LH, Schaeffer, JM ir Arena, JP (1994). Avermektinui -jautriam glutamatui- uždaro Caenorhabditis elegans chlorido kanalo klonavimas. Gamta, 371 (6499), 707–711.

2. Geary, TG, Sims, SM, Thomas, EM, Vanover, L., Davis, JP, Winterrowd, CA ir Thompson, DP (1993). Haemonchus contortus: ivermektino{16}sukeltas ryklės paralyžius. Eksperimentinė parazitologija, 77(1), 88–96.

3. Prichard, RK, Ménez, C. ir Lespine, A. (2012). Moksidektinas ir avermektinai: giminystė, bet ne tapatybė. International Journal for Parasitology: Drugs and Drug Resistance, 2, 134–153.

4. Wolstenholme, AJ ir Rogers, AT (2005). Glutamato{7}}suvaryti chlorido kanalai ir avermektino/milbemicino antihelmintikų veikimo būdas. Parazitologija, 131 (priedas), S85–S95.

5. Campbell, WC (Red.). (1989). Ivermektinas ir Abamektinas. Springer-Verlagas.

6. Lespine, A., Ménez, C., Bourguinat, C. ir Prichard, RK (2012). P-glikoproteinai ir kiti atsparumo daugeliui vaistų pernešėjai antihelmintikų farmakologijoje: nuo transportavimo priklausomo antihelmintinio atsparumo panaikinimo perspektyvos. Tarptautinis parazitologijos žurnalas: vaistai ir atsparumas vaistams, 2, 58–75.