Abstraktus
Cholesterolismetabolizmas vaidina pagrindinį vaidmenį makrofagų, nevienalytės imuninių ląstelių populiacijos, turinčios įvairius vaidmenis vėžio progresavime, funkcijoje ir poliarizacijoje. Šiame straipsnyje nagrinėjamas dabartinis supratimas apie tai, kaip cholesterolio metabolizmas reguliuoja makrofagų sukeltą priešnavikinį atsaką, pabrėžiant galimas gydymo strategijas.
 |
 |
Įvadas
Cholesterolio metabolizmas yra sudėtingas biologinis procesas, apimantis cholesterolio sintezę, transportavimą, saugojimą ir skaidymą organizme. Cholesterolis yra esminė lipidų molekulė, kuri yra ląstelių membranų struktūrinė sudedamoji dalis ir yra įvairių hormonų, tulžies rūgščių ir vitamino D sintezės pirmtakas.
Didžioji dalis cholesterolio organizme sintetinama kepenyse ir žarnyne, o kepenys yra pagrindinė sintezės vieta. Cholesterolio sintezė prasideda nuo acetil-CoA, šalutinio ląstelių metabolizmo produkto, pavertimo 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). Šią reakciją katalizuoja fermentas HMG-CoA reduktazė, kuris yra pagrindinis reguliuojantis fermentas cholesterolio sintezėje.
Susintetintas cholesterolis pernešamas po visą kūną lipoproteinų dalelėmis. Pagrindinės lipoproteinų klasės yra didelio tankio lipoproteinai (DTL), mažo tankio lipoproteinai (MTL) ir labai mažo tankio lipoproteinai (VLDL). DTL dalelės perneša cholesterolį iš audinių atgal į kepenis, kad išsiskirtų, o MTL ir VLDL dalelės perneša cholesterolį iš kepenų į audinius.
 |
 |
Cholesterolio metabolizmas makrofaguose
Makrofagai priklauso nuo cholesterolio membranos biogenezei, signalizacijai ir citokinų gamybai. Cholesterolis gali būti sintetinamas endogeniniu būdu arba gaunamas iš aplinkos per siurbimo receptorius. Cholesterolio sintezės ir išsiliejimo pusiausvyrą griežtai reguliuoja įvairūs fermentai ir transporteriai, įskaitant 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA reduktazę (HMGCR) ir ATP surišančius kasetinius transporterius (ABC).
Cholesterolio metabolizmo vaidmuo makrofagų poliarizacijoje
Makrofagų poliarizacijai link M1 (klasikiškai aktyvuoto) arba M2 (alternatyviai aktyvuoto) fenotipo įtakos turi cholesterolio metabolizmas. M1 makrofagams, kuriems būdinga didelė priešuždegiminė citokinų gamyba, optimaliai funkcionuoti reikalingas cholesterolis. Ir atvirkščiai, M2 makrofagai, skatinantys naviko augimą ir angiogenezę, yra susiję su padidėjusiu cholesterolio kaupimu.
Cholesterolio metabolizmas ir makrofagų sukeltas priešnavikinis atsakas
Kaupiami įrodymai rodo, kad cholesterolio metabolizmo moduliavimas gali pakreipti makrofagų poliarizaciją link priešnavikinio fenotipo. Pavyzdžiui, cholesterolio sintezės slopinimas per HMGCR inhibitorius skatina M1 poliarizaciją ir sustiprina makrofagų sukeltą naviko žudymą. Priešingai, cholesterolio nutekėjimo stimuliavimas reguliuojant ABC pernešėjus skatina M2 poliarizaciją ir naviko progresavimą.
Terapinės strategijos, nukreiptos į cholesterolio metabolizmą
Vėžio gydymui tiriamos kelios terapinės strategijos, skirtos cholesterolio metabolizmui makrofaguose. Tai apima HMGCR inhibitorių naudojimą priešnavikinei M1 poliarizacijai skatinti, taip pat naujų vaistų, skatinančių cholesterolio išsiliejimą ir slopinančių naviką skatinančią M2 poliarizaciją, kūrimą.
Naujausi tyrimai
Balandžio 19 d. Wang Hongyan mokslinių tyrimų grupė Molekulinių ląstelių mokslo kompetencijos centre, Kinijos mokslų akademijoje, bendradarbiaudama su Šanchajaus universitetu, Fudano universitetu ir Šanchajaus Jiao Tong universitetu, paskelbė internetinį dokumentą 25-Hidroksicholesterolis reguliuoja lizosomą. AMP kinazės aktyvinimas ir metabolizmas imunitete. Mokslinis darbas apie perprogramavimą, siekiant ugdyti imunosupresinius makrofagus. Šio tyrimo metu buvo atrastas pagrindinis cholesterolio metabolizmo fermentas CH25H ir metabolitas 25-HC, kurie slopina uždegiminių makrofagų aktyvaciją, suteikiant naują metabolinį tikslą naviko imunoterapijai, nukreiptai į makrofagus, ir pasiūlytas cholesterolio metabolizmo perprogramavimo metodas, siekiant reguliuoti įgimtą imunitetą. įgijo naujų įžvalgų.
Reaguodami į patogeninę mikrobų infekciją, makrofagai gali išskirti priešuždegiminius citokinus ir interferonus, kad pašalintų patogenus. Jie gali reaguoti į naviko mikroaplinkos arba citokinų IL-4/IL-13 stimuliavimą ir ekspresuoti priešuždegiminius citokinus ir arginazę (Arg1), kad sunaudotų argininą mikroaplinkoje ir blokuotų T ląstelių proliferaciją bei naviką. žudymo funkcijos. Cholesterolio metabolitai yra svarbūs ląstelių membranų ir organelių membranų komponentai ir gali reguliuoti ląstelių dauginimąsi, migraciją, uždegimą ir kitas funkcijas, o cholesterolio sutrikimai yra susiję su įvairiomis ligomis. Anksčiau tyrimais nustatyta, kad 7-dehidrocholesterolio kaupimasis gali paskatinti I tipo interferono gamybą, o tai prieštarauja cholesterolio slopinimo interferono funkcijai. Cholesterolis oksiduojamas ir susidaro 25-hidroksicholesterolis (25-HC); savo ruožtu 25-HC oksiduojamas ir susidaro 7a,25-hidroksicholesterolis. 25-HC ir 7a,25-hidroksicholesterolis yra padidėjęs pacientų, sergančių autoimunine liga sistemine raudonąja vilklige (SRV), periferiniame kraujyje. 7a, 25-hidroksicholesterolis sumažina SLE atsiradimą, prisijungdamas prie makrofagų paviršiuje esančio G baltymo susieto receptoriaus EBI2 ir jį aktyvuodamas, slopindamas įvairių chemokinų ir uždegiminių faktorių ekspresiją. Tačiau lieka neaišku, kaip cholesterolio metabolizmas reguliuoja imunosupresines funkcijas ir su naviku susijusių makrofagų (TAM) molekulinius mechanizmus.
Grupė naudojo trijų tipų imunosupresinius makrofagus, būtent M2 makrofagus, stimuliuojamus citokinų IL-4 ir IL-13, makrofagus, inkubuotus kondicionuotoje kepenų vėžio ląstelių linijos Hepa1-6 terpėje, ir solidų naviką. audinių. Išrūšiuoti TAM buvo patikrinti dėl cholesterolio metabolizmo fermentų ekspresijos lygių ir buvo nustatyta, kad cholesterolio 25-hidroksilazė (CH25H) buvo stipriai išreikšta. Ankstesni tyrimai patvirtino, kad infekcija skatina didelę CH25H ekspresiją ir oksiduoja cholesterolį iki 25-HC, taip blokuodama viruso įsiskverbimą į šeimininko ląsteles per membranų susiliejimą. Šio tyrimo metu nustatytas padidėjęs oksisterolio 25-HC kiekis M2 makrofaguose, TAM ir naviko audiniuose. Analizuodama paskelbtus duomenis, scRNA-seq nustatė, kad CH25H yra labai išreikštas MARCO+TAM arba LYVE1+TAM įvairiuose kietuose naviko audiniuose ir neigiamai koreliuoja su naviku sergančių pacientų prognoze.
Be to, tyrimais nustatyta, kad pieno rūgštis naviko mikroaplinkoje gali sukelti Ch25h, o citokinas IL-4/IL-13 reguliuoja Ch25h transkripciją per transkripcijos faktorių STAT6. Sukauptas 25-HC kaupiasi makrofagų lizosomose ir konkuruoja su cholesteroliu, kad prisijungtų prie lizosomose lokalizuoto signalinio baltymo GPR155, kad slopintų mTORC1 aktyvaciją. Stiprinant AMKa aktyvavimą, transkripcijos faktorius STAT6 fosforilinamas serine 564, kad sustiprintų STAT6 transkripcijos aktyvumą ir skatintų makrofagus gaminti daugiau Arg1 ir priešuždegiminių faktorių. Makrofaguose Ch25h pašalinimas gali pakeisti imunosupresinę TAM funkciją ir blokuoti įvairių poodinių navikų vystymąsi, kartu su padidėjusia T ląstelių infiltracija ir aktyvacija bei didele imuninio kontrolinio taško PD-1 ekspresija naviko audiniuose. Todėl anti-PD1 monokloninių antikūnų derinys gali sustiprinti priešnavikinį poveikį.
Apibendrinant galima teigti, kad nukreipimas į cholesterolio oksidazę CH25H skatina „šaltų navikų“ transformaciją į „karštus navikus“ ir sujungia imuninės kontrolės taškus, kad pagerintų naviko imuniteto veiksmingumą. Grupė pasiūlė oksisterolių ir cholesterolio nustatymo lizosomose koncepciją ir abipusę pusiausvyrą tarp jų, kad būtų galima reguliuoti makrofagų likimą. Tuo pačiu metu jie išplėtė cholesterolio oksidazę CH25H ir oksisterolio 25-HC iš infekcijos srities į naviko imunoterapijos sritį.
Išvada
Cholesterolio metabolizmas vaidina pagrindinį vaidmenį reguliuojant makrofagų poliarizaciją ir funkciją sergant vėžiu. Nukreipdami į cholesterolio metabolizmą, galime panaudoti makrofagų priešnavikinį potencialą ir sukurti naujas terapines vėžio gydymo strategijas. Būsimi tyrimai turėtų būti sutelkti į molekulinių mechanizmų, kuriais grindžiama cholesterolio sukeltos makrofagų poliarizacija, išaiškinimą ir cholesterolio metabolizmui skirtų terapijų klinikinį potencialą.