Įvadas
Širdies ir kraujagyslių sistemos medicininės procedūros ir kitos perkutaninės vainikinių arterijų užtarimo (PCI) metodikos metu antikoaguliantai, tokie kaip heparinas irbivalirudinas yra naudojami siekiant užkirsti kelią kraujo krešėjimui. Nepaisant to, kad jie atlieka tą patį bendrą tikslą, šių dviejų vaistų veikimo mechanizmai, saugumo profiliai ir klinikinis pritaikymas labai skiriasi. Šiame tinklaraščio įraše išnagrinėsime pagrindinius heparino ir bivalirudino skirtumus, įvertindami jų aktyvumo komponentus, mirties pavojų ir klinikinius požymius.
Kuo skiriasi heparino ir bivalirudino veikimo mechanizmai?
Antra, HIT rizika sumažėja, nes bivalirudinas nesijungia su PF4 ar kitais kraujo baltymais. Tai yra pagrindinis pranašumas, palyginti su heparinu, nes HIT gali būti rizikingas įstrigimas, dėl kurio reikia trumpai baigti gydymą heparinu ir pasirinktines antikoaguliacijos strategijas.
Trečia, bivalirudino pusinės eliminacijos laikas yra trumpesnis, o tai skiriasi nuo heparino, o tai reiškia, kad po jo sustabdymo greitai panaikinamas jo antikoaguliantinis poveikis. Bivalirudino pusiausvyra yra maždaug 25 minutės, o heparino pusiausvyra trunka 1-2 valandas. Kai reikia atlikti skubią operaciją arba greitai pakeisti antikoaguliaciją, pvz., kraujavimo komplikacijų atveju, trumpesnė veikimo trukmė yra ypač naudinga. Heparinas ir bivalirudinas yra antikoaguliantai, tačiau jie veikia skirtingais mechanizmais, kad apsaugotų nuo kraujo krešėjimo. Kad gydytojai priimtų pagrįstus sprendimus, kurį vaistą vartoti konkrečiose klinikinėse situacijose, labai svarbu suprasti šiuos skirtumus.
Heparinas yra cirkuliacinis trombino inhibitorius, kuris veikia apribodamas ir pagerindamas antitrombino III, būdingo kraujo krešėjimą mažinančio baltymo, veikimą. Tada antitrombinas III inaktyvuoja keletą krešėjimo faktorių, įskaitant trombiną (IIa faktorių) ir Xa faktorių, taip slopindamas krešėjimo kaskadą. Heparino antikoaguliantas veikia per šį netiesioginį mechanizmą, kurio veikimui reikalingas antitrombinas III.
Vienas iš gyvybiškai svarbių heparino savybių yra jo neaiškus apsiribojimas įvairiais kraujo baltymais, įskaitant trombocitų faktorių 4 (PF4). Šis neaiškus apribojimas gali paskatinti heparino-PF4 pastatų išdėstymą, o tai tam tikriems pacientams gali sukelti heparino sukeltą trombocitopeniją (HIT). HIT yra rimtas gydymo heparinu sunkumas, galintis sukelti painią apopleksiją ir trombocitopeniją.
Ir atvirkščiai, bivalirudinas yra tiesioginis trombino inhibitorius, kuris tiesiogiai jungiasi su trombinu ir blokuoja jo veikimą. Bivalirudinas yra sintetinis 20-aminorūgšties peptidas, panašus į fibrinogeną – natūralų trombino substratą. Jis neleidžia trombinui skaidyti fibrinogeno į fibriną, pagrindinį kraujo krešulių komponentą, grįžtamai prisijungdamas prie jo aktyvios vietos. Tiesiogiai suvaržydamas trombiną, bivalirudinas iš tikrųjų įsiskverbia į paskutinį normalų krešėjimo perpildymo kelią, nesvarbu, kokia yra pagrindinė aktyvioji sistema (įgimtas ar pašalinis kelias).
Tiesioginis veikimo mechanizmasBivalirudinasturi keletą pranašumų, palyginti su heparinu. Pirma, Bivalirudinas suteikia labiau nuspėjamą antikoaguliacinį atsaką, palyginti su heparinu. Heparino judėjimą gali paveikti įvairūs elementai, pavyzdžiui, antitrombino III laipsnis kraujyje, hepariną ribojančių baltymų buvimas ir heparino sudėties kintamumas. Šie veiksniai gali sukelti nenuoseklų ir nenuspėjamą antikoaguliantų poveikį, todėl reikia dažnai stebėti ir koreguoti dozę. Priešingai, tiesioginis bivalirudino trombino slopinimas lemia nuoseklesnį ir labiau nuspėjamą antikoaguliacinį atsaką, todėl reikia mažiau stebėti.
Antra, kadangi bivalirudinas nesijungia su PF4 ar kitais kraujo baltymais, sumažėja HIT rizika. Tai yra esminė nauda, palyginti su heparinu, nes HIT gali būti pavojingas įsipainiojimas, dėl kurio reikia nedelsiant nutraukti gydymą heparinu ir pasirinkti antikoaguliacijos metodus.
Trečia, bivalirudino pusinės eliminacijos laikas yra trumpesnis, palyginti su heparinu, kuris vertina greitą antikoaguliacinio poveikio inversiją nustojus vartoti. Heparino pusinės eliminacijos laikas yra 1-2 val., o bivalirudino pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 25 minutės. Ši trumpesnė veikimo trukmė ypač naudinga, kai reikia skubiai atlikti operaciją arba greitai pakeisti antikoaguliaciją, pavyzdžiui, esant kraujavimo komplikacijoms.
Trumpai tariant, heparino ir bivalirudino veikimo mechanizmai skiriasi: bivalirudinas tiesiogiai jungiasi su trombinu, o heparinas veikia kaip netiesioginis trombino inhibitorius, kurio veiklai reikalingas antitrombinas III. Šie komponentų skirtumai paverčiami neabejotina kiekvieno vaisto nauda ir kliūtimis, nes Bivalirudinas siūlo labiau nestebinančią antikoaguliacinę reakciją, mažesnį HIT pavojų ir trumpesnį pusinės eliminacijos periodą, palyginti su heparinu.
Ar bivalirudinas saugesnis už hepariną kraujavimo rizikos požiūriu?
Kraujavimas yra dažna ir galimai rimta gydymo antikoaguliantais komplikacija, todėl renkantis hepariną ir bivalirudiną labai svarbu sumažinti kraujavimo riziką. Šių dviejų vaistų poveikis kraujavimui buvo lyginamas daugelyje tyrimų, ypač perkutaninės koronarinės intervencijos (PCI) kontekste.
REPLACE{{0}} tyrimas, kuriame dalyvavo daugiau nei 6,000 pacientai, kuriems buvo atlikta PCI, parodė, kad bivalirudinas buvo susijęs su žymiai mažesne didelio kraujavimo rizika, palyginti su heparinu ir glikoproteino IIb/IIIa inhibitoriumi. (GPI). Šioje apžvalgoje reikšmingas nutekėjimas buvo 2,4% Bivalirudino grupėje, o ne 4,1% heparino, be GPI grupės, santykinis azarto sumažėjimas 41%. ACUITY tyrimas, kuriame dalyvavo daugiau nei 13 pacientų, sergančių ūminiais koronariniais sindromais, taip pat parodė, kad vien tik bivalirudinas reikšmingai sumažino kraujavimą, palyginti su heparinu ir GPI (3,0 % ir 5,7 %).
Sumažėjusi kraujavimo rizika vartojant Bivalirudiną, palyginti su heparinu, siejama su keliais veiksniais. Pirma, bivalirudino tiesioginis ir specifinis trombino slopinimas lemia labiau nuspėjamą ir nuoseklesnį antikoaguliacinį poveikį, o tai gali sumažinti perdozavimo ir per didelio antikoaguliacijos riziką. Antra, trumpesnis bivalirudino pusinės eliminacijos laikas leidžia greitai panaikinti jo antikoaguliacinį poveikį nutraukus vartojimą, o tai gali sumažinti kraujavimo riziką. Trečia, bivalirudinas nesąveikauja su PF4 ir nesukelia HIT, o tai gali būti reikšmingas kraujavimo komplikacijų rizikos veiksnys gydant heparinu.
Tačiau svarbu pažymėti, kad kai kurie naujausi tyrimai paneigė Bivalirudino pranašumą kraujavimui prieš hepariną. HEAT-PPCI tyrime dalyvavo daugiau nei 1800 pacientų, kuriems buvo atliktas pirminis PCI dėl miokardo infarkto su ST segmento pakilimu (STEMI), o kraujavimo komplikacijų tarp bivalirudino ir heparino reikšmingo skirtumo (3,5 proc., palyginti su 3,1 proc.) nebuvo. Ši išvada rodo, kad Bivalirudino kraujavimo nauda gali būti ne tokia ryški, kai nustatomas pirminis STEMI PCI, kai GPI vartojamas rečiau, o kraujavimo rizika gali būti labiau susijusi su paciento veiksniais ir procedūrų metodais.
Be to, išlaidų gyvybingumasBivalirudinasSkirtingai nuo heparino, buvo paplitęs pokštas, atsižvelgiant į iš esmės didesnes bivalirudino išlaidas. Kai kurie tyrimai rodo, kad įprastinis bivalirudino vartojimas gali būti nepateisinamas sveikatos ekonomikos požiūriu, ypač mažesnės rizikos pacientams arba tiems, kurie anksčiau nebuvo sirgę HIT.
Klinikinėje praktikoje sprendimas vartoti Bivalirudiną arba hepariną turi būti pagrįstas atidžiai įvertinus individualius paciento veiksnius, tokius kaip kraujavimo rizika, gretutinių ligų buvimas ir specifinis klinikinis kontekstas. Pacientams, kuriems yra didelė kraujavimo rizika arba kuriems yra HIT, Bivalirudinas gali būti saugesnė heparino alternatyva. Tačiau mažesnės rizikos pacientams arba tiems, kuriems atliekama pirminė PCI dėl STEMI, Bivalirudino kraujavimo nauda gali būti mažiau įtikinama, o dėl mažesnės kainos gali būti teikiama pirmenybė heparinui.
Apibendrinant galima teigti, kad nors keli didelio masto tyrimai parodė, kad vartojant Bivalirudiną sumažėja kraujavimo rizika, palyginti su heparinu ir GPI, Bivalirudino kraujavimo pranašumas gali būti ne toks ryškus tam tikromis klinikinėmis aplinkybėmis, pvz., atliekant pirminį STEMI PCI. Sprendimas vartoti Bivalirudiną arba hepariną turi būti priimtas individualiai, atsižvelgiant į paciento veiksnius ir klinikinį sprendimą, įvertinant galimą kiekvieno pasirinkimo naudą ir riziką.
Kada klinikinėje praktikoje pirmenybė teikiama bivalirudinui, o ne heparinui?
Klinikinėje praktikoje pasirinkimas tarp bivalirudino ir heparino priklauso nuo įvairių veiksnių, pvz., konkretaus klinikinio konteksto, paciento savybių ir rizikos bei naudos pusiausvyros kiekvienu atveju. Remiantis dabartiniais įrodymais ir gairėmis, yra keletas situacijų, kai bivalirudinui gali būti teikiama pirmenybė, o ne heparinui.
Pacientai, kuriems yra buvę heparino sukelta trombocitopenija (HIT) arba kuriems yra didelė rizika susirgti HIT, yra viena iš svarbiausių Bivalirudino indikacijų. Gydymas heparinu gali sukelti HIT – rimtą imuninės sistemos sukeltą komplikaciją, kuri gali sukelti paradoksalią trombozę ir trombocitopeniją. Pacientams, kurių fone pažymėta HIT, pakartotinis atvirumas heparinui gali sukelti greitą ir rimtą saugaus atsako pasikartojimą ir sukelti pavojingų sunkumų. Bivalirudinas, kaip tiesioginis trombino inhibitorius, nesąveikaujantis su trombocitų faktoriumi 4 (PF4), nesukelia HIT ir gali būti saugiai naudojamas kaip alternatyvus antikoaguliantas šiems pacientams.
Amerikos kardiologijos mokyklos / Amerikos širdies priklausomybės (ACCF/AHA) taisyklės dėl ST aukščio negyvų miokardo audinių (STEMI) skyrimo rodo, kad bivalirudinas yra palankesnis antikoaguliantas, o ne heparinas pacientams, kurių fonas pažymėtas HIT arba kuriems yra didelis azartas. dėl HIT, kuriam taikoma esminė perkutaninė koronarinė mediacija (PCI). Bivalirudinas taip pat rekomenduojamas kaip alternatyva heparinui pacientams, sergantiems HIT, Europos kardiologų draugijos (ESC) paskelbtoms ūminio koronarinio sindromo gydymo gairėms.
Kita situacija, kai pirmenybė teikiama bivalirudinui, o ne heparinui, yra pacientams, kuriems yra didelė kraujavimo komplikacijų rizika. Kaip aptarta anksčiau, keli didelio masto tyrimai parodė, kad pacientams, kuriems atliekama PCI, sumažėja didelio kraujavimo rizika vartojant Bivalirudiną, palyginti su heparinu ir glikoproteino IIb/IIIa inhibitoriumi (GPI). REPLACE-2 ir ACUITY tyrimai parodė, kad vartojant Bivalirudiną, reikšmingai sumažėjo didelio kraujavimo atvejų, palyginti su heparinu ir GPI, nepakenkiant išeminėms pasekmėms.
ACCF/AHA gairėse dėl PCI rekomenduojama apsvarstyti Bivalirudiną kaip alternatyvą heparinui pacientams, kuriems yra didelė kraujavimo komplikacijų rizika, pvz., vyresnio amžiaus, moteriškos lyties, mažo kūno svorio ar inkstų funkcijos sutrikimo. ESC gairėse dėl ūminių koronarinių sindromų gydymo taip pat teigiama, kad pacientams, kuriems yra didelė kraujavimo rizika, kuriems atliekama PKI, galima apsvarstyti galimybę skirti Bivalirudin.
Širdies chirurgijos metu pacientams, kuriems yra buvę HIT arba kuriems yra didelė kraujavimo komplikacijų rizika, gali būti teikiama pirmenybė bivalirudinui, o ne heparinui. Keletas tyrimų įrodė Bivalirudino, kaip alternatyvos heparinui, veiksmingumą ir saugumą pacientams, kuriems atliekama vainikinių arterijų šuntavimo operacija (CABG) arba vožtuvo operacija. EVOLUTION-ON tyrimas, kurio metu buvo lyginamas bivalirudinas su heparinu su protamino panaikinimu pacientams, kuriems atliekama CABG, nustatyta, kadBivalirudinasbuvo susijęs su žymiai mažesniu 24-valandžių krūtinės ląstos vamzdelio drenažo ir perpylimo poreikiais, palyginti su heparinu.
Tačiau svarbu pažymėti, kad įprastas bivalirudino vartojimas širdies chirurgijoje tebėra prieštaringas, atsižvelgiant į didesnes jo kainas ir į tai, kad nėra galutinių įrodymų dėl pranašumo prieš hepariną klinikinių rezultatų požiūriu. Sprendimas dėl bivalirudino vartojimo širdies chirurgijoje turi būti individualus, atsižvelgiant į paciento veiksnius ir įstaigos protokolus, įvertinant galimą naudą ir išlaidas.
Be šių specifinių indikacijų, gali būti ir kitų klinikinių situacijų, kai pirmenybė teikiama bivalirudinui, o ne heparinui, atsižvelgiant į individualius paciento veiksnius ir klinikinį sprendimą. Pavyzdžiui, pacientams, kuriems anksčiau buvo alerginių reakcijų į hepariną arba pacientams, kuriems yra sunki trombocitopenija dėl kitų priežasčių, bivalirudinas gali būti saugesnė antikoaguliacijos alternatyva.
Apibendrinant galima pasakyti, kad keliose klinikinėse situacijose pirmenybė teikiama bivalirudinui, o ne heparinui, įskaitant pacientus, kuriems yra HIT, tiems, kuriems yra didelė kraujavimo komplikacijų rizika, ir tam tikrus pacientus, kuriems atliekama PCI arba širdies operacija. Sprendimas vartoti Bivalirudiną turi būti pagrįstas atidžiai įvertinus individualius paciento veiksnius, įvertinus kiekvieno antikoagulianto galimą naudą ir riziką. Kadangi klinikiniai įrodymai ir toliau tobulėja, svarbu, kad gydytojai nuolat informuotų apie naujausias Bivalirudino ir heparino vartojimo įvairiuose klinikiniuose kontekstuose gaires ir rekomendacijas.
Nuorodos
1. Lincoff, AM, Bittl, JA, Harrington, RA, Feit, F., Kleiman, NS, Jackman, JD, ... IR PAKEISTI-2 Tyrėjai. (2003). Bivalirudino ir laikina glikoproteino IIb/IIIa blokada, palyginti su heparinu ir planuojama glikoproteino IIb/IIIa blokada perkutaninės koronarinės intervencijos metu: REPLACE{3}} atsitiktinių imčių tyrimas. JAMA, 289(7), 853-863.
2. Stone, GW, McLaurin, BT, Cox, DA, Bertrand, ME, Lincoff, AM, Moses, JW, ... & ACUITY tyrėjai. (2006). Bivalirudinas pacientams, sergantiems ūminiu koronariniu sindromu. New England Journal of Medicine, 355(21), 2203-2216.
3. Shahzad, A., Kemp, I., Mars, C., Wilson, K., Roome, C., Cooper, R., ... & HEAT-PPCI tyrimo tyrėjai. (2014). Nefrakcionuotas heparinas ir bivalirudinas pirminės perkutaninės koronarinės intervencijos (HEAT-PPCI) metu: atviras, vieno centro, atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas. The Lancet, 384 (9957), 1849-1858.
4. Levine, GN, Bates, ER, Blankenship, JC, Bailey, SR, Bittl, JA, Cercek, B., ... & Ting, HH (2011). 2011 m. ACCF/AHA/SCAI perkutaninės koronarinės intervencijos gairės: Amerikos kardiologijos koledžo fondo / Amerikos širdies asociacijos darbo grupės ataskaita dėl praktikos gairių ir Širdies ir kraujagyslių angiografijos bei intervencijų draugijos. Tiražas, 124(23), e574-e651.
5. Roffi, M., Patrono, C., Collet, JP, Mueller, C., Valgimigli, M., Andreotti, F., ... & Windecker, S. (2016). 2015 m. ESC rekomendacijos dėl ūminių koronarinių sindromų gydymo pacientams, kuriems nepasireiškė nuolatinis ST segmento pakilimas: Europos kardiologų draugijos (ESC) ūminių koronarinių sindromų valdymo darbo grupė pacientams, kuriems nėra nuolatinio ST segmento pakilimo. Europos širdies žurnalas, 37(3), 267-315.
6. Dyke, CM, Smedira, NG, Koster, A., Aronson, S., McCarthy, HL, Kirshner, R., ... & Spiess, BD (2006). Bivalirudino ir heparino palyginimas su protamino panaikinimu pacientams, kuriems atliekama širdies operacija su širdies ir plaučių šuntavimu: EVOLUTION-ON tyrimas. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 131(3), 533-539.
7. Koster, A., Dyke, CM, Aldea, G., Smedira, NG, McCarthy, HL, Aronson, S., ... & Spiess, BD (2007). Bivalirudinas širdies ir plaučių šuntavimo metu pacientams, kuriems anksčiau buvo arba ūminė heparino sukelta trombocitopenija, ir heparino antikūnai: CHOOSE-ON tyrimo rezultatai. The Annals of Thoracic Surgery, 83(2), 572-577.
8. Warkentin, TE, Greinacher, A. ir Koster, A. (2008). Bivalirudinas. Trombozė ir hemostazė, 99(5), 830-839.
9. Kastrati, A., Neumann, FJ, Mehilli, J., Byrne, RA, Iijima, R., Büttner, HJ, ... & ISAR-REACT 3 Trial Investigators. (2008). Bivalirudinas, palyginti su nefrakcionuotu heparinu perkutaninės koronarinės intervencijos metu. New England Journal of Medicine, 359(7), 688-696.