Kokia yra pasireotido indikacija?

Pasireotidas yra naujas somatostatino analogas, susilaukęs didelio dėmesio endokrinologijos srityje dėl savo unikalių farmakologinių savybių ir galimo terapinio pritaikymo. Pasireotidas, kaip sintetinis cikloheksapeptidas, veikia jungdamasis prie somatostatino receptorių (SSTR) įvairiuose kūno audiniuose ir juos aktyvuodamas. Šiame tinklaraščio įraše bus nagrinėjamos pagrindinės produkto indikacijos, daugiausia dėmesio skiriant jo naudojimui Kušingo ligai, akromegalijai ir neuroendokrininiams navikams gydyti.

Adrenokortikotropinė cheminė medžiaga (AKTH) išskirianti hipofizės adenoma sukelia per daug kortizolio emisiją sergant Kušingo liga – nedažna endokrinine problema. Daug šalutinių poveikių, pavyzdžiui, svorio padidėjimas, nuovargis, raumenų trūkumas, hipertenzija ir medžiagų apykaitos sutrikimai, atsiranda dėl padidėjusio kortizolio kiekio. Jis pasirodė kaip perspektyvus Kušingo ligos gydymo variantas, ypač pacientams, kuriems nepavyko gydytis arba kurie negali gauti medicininio gydymo.

Produkto pagrįstumas sergant Kušingo liga buvo įrodytas keliais klinikiniais pagrindais. Pagrindiniame III fazės tyrime jis pralenkė placebą, nes žymiai sumažino laisvojo kortizolio (UFC) kiekį šlapime, kuris yra esminis ligos aktyvumo rodiklis. Peržiūrai buvo prisiminti 162 pacientai, kuriems po medicininės procedūros buvo nuolatinė ar pasikartojanti Kušingo liga, arba dar kartą pacientai, kuriems medicininė procedūra nebuvo pasiūlyta. Kiekvienas pacientas du kartus per parą vartojo 600 mg arba 900 mg pazireotido arba placebą. Per pusę metų 15 % pacientų, vartojusių 600 ug pasireotido paketą, ir 26 % pacientų, vartojusių 900 ug pakuotę, UFC normalizavosi, o tai išsiskyrė iš 0 % apgaulingo gydymo pakete.

Ilgalaikis pasireotido veiksmingumas ir saugumas sergant Kušingo liga buvo išplėstinių tyrimų objektas. Per 5-metų trukmės III fazės tyrimo tyrimą 35 % pasireotidu gydytų pacientų UFC normalizavosi, o laiko mediana iki pirmojo UFC normalizavimo buvo 5,5 mėnesio. Dėmesys taip pat parodė reikšmingą Kušingo ligos klinikinių požymių ir simptomų pagerėjimą, pvz., svorio kritimą, žemesnį kraujospūdį ir didesnį asmeninį pasitenkinimą.

Produktas gali labai paveikti su Kušingo liga susijusius medžiagų apykaitos ir širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimus, nepaisant tiesioginio poveikio kortizolio išsiskyrimui. Perteklinis kortizolis gali sukelti atsparumą insulinui, dislipidemiją ir pailginti širdies ir kraujagyslių sistemos veiklą. Normalizuodamas kortizolio kiekį, jis gali padėti sukurti gliukozės asimiliaciją, lipidų profilius ir pagerinti širdies ir kraujagyslių sistemos gerovę pacientams, sergantiems Kušingo liga.

Manoma, kad didelis produkto pomėgis somatostatino receptorių 5 potipiui (SSTR5), kuris išskirtinai perduodamas sergant AKTH išskiriančiomis hipofizės adenomomis, yra komponentas, dėl kurio jis yra galingas sergant Kušingo liga. Jis siūlo specifinį požiūrį į šios sunkios būklės valdymą, daugiausia dėmesio skiriant SSTR5, kuris gali labai slopinti AKTH emisiją ir standartizuoti kortizolio lygį.

Svarbu pastebėti, kad nors tai yra rimtas Kušingo užteršimo gydymo sprendimas, jis gali būti netinkamas visiems pacientams. Plačiausiai suvokiama uždelsta pasekmė, susijusi su pasireotidu, yra hiperglikemija, kuri atsiranda dėl jo slopinančio poveikio insulino išsiskyrimui. Gydymo preparatu metu gali prireikti atidžiai stebėti gliukozės kiekį kraujyje ir atlikti atitinkamas vartojimo procedūras, pvz., keisti porcijas arba pradėti vartoti vaistus nuo diabeto.

Apibendrinant,Pasireotidasįrodė didelį veiksmingumą gydant Kušingo ligą, suteikdama svarbią alternatyvą pacientams, kuriems gydymas buvo nesėkmingas arba negali būti gydomas. Jai priskirtas judėjimo instrumentas, tarpininkaujantis per SSTR5 pradžią, svarsto tvirtą AKTH išsiskyrimo ir kortizolio lygio normalizavimo užmaskavimą. Nors pasireotido sukeltos hiperglikemijos skyrimą reikia atidžiai apsvarstyti, jo ilgalaikė nauda gerinant klinikinius rezultatus ir teikiant Kušingo liga sergantiems pacientams asmeninį pasitenkinimą yra giliai įsišaknijusi.

Pernelyg didelė cheminių medžiagų (GH) emisija, kurią paprastai sukelia GH išsklaidanti hipofizės adenoma, yra viena įdomi endokrininė problema, žinoma kaip akomegalija. Pagrindiniai akromegalijos akcentai, pvz., didesnės rankos ir pėdos, šiurkštesni veido elementai ir pagrindiniai nepatogumai, tokie kaip diabetas ir širdies ir kraujagyslių infekcijos, pasiekiami sukūrus į insuliną panašų progresavimo faktorių 1 (IGF{3}}). Manoma, kad tai galimas akromegalijos gydymo būdas, ypač tiems, kurie negali vartoti standartinių somatostatino analogų, tokių kaip oktreotidas ir lanreotidas, arba yra pernelyg jautrūs jiems.

Produkto veiksmingumas gydant akromegaliją buvo įvertintas daugelio klinikinių tyrimų metu. III stadijos PAOLA tyrime jis buvo priešingas gydant oktreotidu arba lanreotidu pacientams, kurių akromegalija buvo nepakankamai kontroliuojama. Per peržiūrą buvo prisiminti 198 pacientai, kurie maždaug pusę metų vartojo oktreotidą arba lanreotidą, tačiau nebuvo atlikę biocheminės kontrolės (GH lygis mažesnis nei 2,5 g/l ir tipiškas IGF-1 lygis). Pacientai atsitiktinės atrankos būdu buvo suskirstyti į pasireotido 40 mg arba 60 mg dozę kas mėnesį arba toliau buvo gydomi oktreotidu arba lanreotidu tuo, kas reikšmingiausia išliko.

Per pusmetį biocheminė kontrolė buvo pasiekta 15,4 % pacientų, vartojusių pasireotido 40 mg paketą, ir 20,0 % pacientų, vartojusių 60 mg pakuotę, skiriasi nuo 0 % galingoje etaloninėje grupėje. . Jis taip pat parodė milžinišką GH ir IGF-1 lygio sumažėjimą, taip pat akromegalijos pasekmių pertvarkymą ir individualias pasitenkinimo priemones. Pasireotido, palyginti su gydymu oktreotidu ar lanreotidu, gyvybingumą ir tikrąjį jo, kaip svarbios atkuriamosios priemonės, skirto pacientams, kuriems akromegalija yra nepakankamai kontroliuojama, potencialą, patvirtina puikus jo gyvybingumas.

PasireotidasManoma, kad platesnis nei kitų somatostatino analogų prisijungimo prie somatostatino receptorių profilis yra jo veiksmingumo gydant akromegaliją priežastis. Nors oktreotidas ir lanreotidas labai paprastai jungiasi su 2 somatostatino receptorių potipiu (SSTR2), jis teikia pirmenybę SSTR1 , SSTR2, SSTR3 ir SSTR5. kadangi oktreotidas ir lanreotidas jungiasi prie SSTR2 pagrindiniu lygmeniu. Padidėjusį jo gyvybingumą slopinant GH ir IGF-1 lygį, taip pat gebėjimą įveikti atsparumą SSTR2- paskirtiems gydymo būdams gali padėti platus receptorius ribojantis profilis.

Be jo poveikio hormonų sekrecijai, jis taip pat gali turėti tiesioginį antiproliferacinį poveikį hipofizės naviko ląstelėms. Gali būti, kad daugelio receptorių potipių aktyvinimas somatostatino receptoriais, kurie, kaip žinoma, reguliuoja ląstelių proliferaciją ir apoptozę, yra priežastis, dėl kurios jis gali kontroliuoti naviko augimą ir galbūt sumažinti naviko dydį kai kuriems pacientams, sergantiems akromegalija.

Tačiau kai jis vartojamas akromegalijai gydyti, svarbu pagalvoti apie galimą šalutinį poveikį. Kaip ir tada, kai jis buvo naudojamas Kušingo ligai gydyti, akivaizdžiausias šalutinis poveikis yra padidėjusi cukrinio diabeto ir hiperglikemijos rizika. Manoma, kad tai yra tiesioginis pasireotido slopinančio poveikio insulino nutekėjimui rezultatas, kurį lėmė didelis jo polinkis į SSTR5, perduodamą kasos beta ląstelėms. Norint sėkmingai gydyti akromegaliją preparatu, būtina atidžiai stebėti gliukozės kiekį kraujyje ir taikyti tinkamas valdymo strategijas.

Apibendrinant galima teigti, kad tai gali būti stiprus gydymo sprendimas organizuojant akromegaliją, ypač pacientams, kurie nepasiekė skanios kontrolės standartiniais somatostatino analogais. Padidėjęs jo gyvybingumas slopinant GH ir IGF{0}} lygį ir kontroliuojant vėžio vystymąsi gali būti sustiprintas dėl išplėsto somatostatino receptorius ribojančio profilio ir galimo antiproliferacinio poveikio. Tačiau norint pagerinti paciento būklę, reikia atidžiai apsvarstyti ir valdyti padidėjusią pasireotido hiperglikemijos riziką.

Neuroendokrininiai navikai arba NET yra įvairūs navikai, atsirandantys iš neuroendokrininių ląstelių, randamų visame kūne. Labai daug šalutinių poveikių ir klinikinių sutrikimų gali atsirasti dėl šių ataugų gebėjimo išskirti įvairias chemines medžiagas ir peptidus. Somatostatino analogai buvo plačiai naudojami siekiant kontroliuoti simptomus ir sustabdyti naviko augimą NET. Dėl savo išskirtinio surišimo su receptoriais profilio ir farmakologinių savybių jis pasirodė kaip galimas NET gydymo būdas.

Įvairūs klinikiniai parengiamieji darbai atlieka analizuojamo produkto vaidmenį gydant NET. Pacientai, turintys pažangiausius tinklus ir patyrę ligos judėjimą arba netinkamą žalą standartinei oktreotido porcijai, buvo įvertinti II etapo produkto apžvalgoje. Pirminė vertinamoji baigtis buvo naviko kontrolės rodiklis po šešių mėnesių, kuris buvo apibrėžtas kaip visiškas atsakas, dalinis atsakas arba stabili liga. Pacientai vartojo 600 mg arba 900 mg pasireotido du kartus per dieną. Peržiūra parodė, kaip ji gali būti panaudota progresavusių NET gydymui, kai vėžio kontrolės tempas yra 81 %, o vidutinis judėjimas ištveriamas 11 mėnesių.

Gali būti, kad produkto veiksmingumas NET yra susijęs su plačiu somatostatino receptorių prisijungimo profiliu ir dideliu afinitetu SSTR1, SSTR2, SSTR3 ir SSTR5. vyraujantis produkto antiproliferacinis ir antisekrecinis poveikis gali būti dėl jo gebėjimo sutelkti dėmesį į daugybę somatostatino receptorių potipių daugelyje NET, priešingai nei specifiniai somatostatino analogai.

Be tiesioginio poveikio vėžio ląstelėms, jis taip pat gali turėti imunomoduliuojančių ir antiangiogeninių savybių, kurios prisideda prie jo priešnavikinio poveikio. Pasireotido somatostatino receptorių tvarka, randama skirtingose ​​saugiose ląstelėse, gali pakeisti atsparų atsaką ir sutrukdyti vystymąsi skatinančius sutrikimus. Slopindamas kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus (VEGF), svarbaus naviko angiogenezės tarpininko, gamybą, jis taip pat sumažina naviko augimą ir metastazes.

Jį būtų galima panaudoti kitais būdais nei kaip vienas specialistas NET gydymui. Kombinuotos terapijos strategijos, apimančios produktą ir kitus tikslinius agentus, tokius kaip everolimuzas, mTOR inhibitorius arba bevacizumabas, antikūnas prieš VEGF, parodė daug žadančių ikiklinikinių tyrimų rezultatų. Šios metodikos šiuo metu yra tiriamos klinikiniuose preliminariuose tyrimuose. Norint pasiekti sinergetinį priešnavikinį poveikį ir nugalėti galimus opozicijos komponentus, šiuose mišriuose metoduose planuojama panaudoti koreliacines įvairių specialistų veiklos sistemas.

Bet kokiu atveju produkto naudojimas gydant NET nėra be iššūkių. Kaip ir kitų indikacijų atveju, akivaizdžiausias šalutinis poveikis yra padidėjusi cukrinio diabeto ir hiperglikemijos rizika. Tai ypač svarbu pacientams, sergantiems NET, nes dėl šių vėžio atvejų dažnai sunku virškinti gliukozę ir padidėja atsparumas insulinui. Kruopštus gliukozės kiekio kraujyje stebėjimas, tinkamų pacientų atranka ir aktyvios valdymo strategijos yra būtinos norint sumažinti pasireotido sukeltos hiperglikemijos poveikį NET sergantiems pacientams.

Be to, produkto, kuris geriausiai tinka gydyti NET, dozavimas ir grafikas dar nėra visiškai nustatytas. Ilgalaikiai jo planai buvo sukurti atsižvelgiant į retesnį organizavimą ir nuolatinį prisitaikymą, o II etapo apžvalgoje buvo naudojamas du kartus per dieną. Reikia toliau tirti šių apibrėžimų ilgalaikį gyvybingumą ir sveikatą, susijusį su NET gydymu.

Apskritai,Pasireotidasyra potencialus gydymo pasirinkimas pacientams, sergantiems pažangiausiomis ar vidutinio sunkumo liga, nes jis yra garantuotas gydant neuroendokrininius auglius. Daugybė jo veikimo mechanizmų, įskaitant antiproliferacinį, antisekrecinį, imunomoduliacinį ir antiangiogeninį poveikį, taip pat platų somatostatino receptorių prisijungimo profilį gali lemti jo veiksmingumą šioje aplinkoje. Nepaisant to, geriausiam produkto naudojimui organizuojant NET, įskaitant paciento patikinimą, dozavimo procedūras ir mišinio judėjimą, reikalingas tolesnis klinikinis patvirtinimas. Gydant pacientus, sergančius NET, pasireotido sukeltos hiperglikemijos kontrolė ir toliau yra svarbi koncepcija.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). 12-mėnesio 3 fazės pazireotido tyrimas sergant Kušingo liga. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Petersenn, S., Salgado, LR, Schopohl, J., Portocarrero-Ortiz, L., Arnaldi, G., Lacroix, A., ... & Biller, BM (2017). Ilgalaikis Kušingo ligos gydymas pazireotidu: 5-metų rezultatai iš III fazės tyrimo atviro pratęsimo tyrimo. Endokrininė, 57(1), 156-165.

3. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... ir Pasireotide C2305 tyrimo grupė. (2014). Pasireotidas, palyginti su nuolatiniu gydymu oktreotidu ar lanreotidu pacientams, kuriems yra nepakankamai kontroliuojama akromegalija (PAOLA): atsitiktinių imčių 3 fazės tyrimas. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

4. Kvols, LK, Oberg, KE, O'Dorisio, TM, Mohideen, P., de Herder, WW, Arnold, R., ... & Pless, M. (2012). Pasireotidas (SOM230) rodo veiksmingumą ir toleravimą gydant pacientus, sergančius pažengusiais neuroendokrininiais navikais, atspariais arba atspariais oktreotidui LAR: II fazės tyrimo rezultatai. Su endokrinine sistema susijęs vėžys, 19(5), 657-666.

5. Wolin, EM, Jarzab, B., Eriksson, B., Walter, T., Toumpanakis, C., Morse, MA, ... & Öberg, K. (2015). III fazės ilgalaikio pazireotido atpalaidavimo tyrimas pacientams, sergantiems metastazavusiais neuroendokrininiais navikais ir karcinoidiniais simptomais, atspariais turimiems somatostatino analogams. Vaistų projektavimas, kūrimas ir terapija, 9, 5075.

6. Cives, M., Kunz, PL, Morse, B., Coppola, D., Schell, MJ, Campos, T., ... & Strosberg, JR (2015). II fazės klinikinis ilgai veikiančio pazireotido atpalaidavimo tyrimas pacientams, sergantiems metastazavusiais neuroendokrininiais navikais. Su endokrinine sistema susijęs vėžys, 22(1), 1-9.

7. Silverstein, JM (2016). Hiperglikemija, kurią sukelia pazireotidas pacientams, sergantiems Kušingo liga arba akromegalija. Hipofizė, 19(5), 536-543.

8. Cuevas-Ramos, D., & Fleseriu, M. (2014). Pasireotidas: naujas gydymas pacientams, sergantiems akromegalija. Vaistų kūrimas, kūrimas ir terapija, 8, 227-239.

9. Schmid, HA ir Schoeffter, P. (2004). Funkcinis daugelio ligandų analogo SOM230 aktyvumas žmogaus rekombinantinių somatostatino receptorių potipiuose patvirtina jo naudingumą neuroendokrininiams navikams. Neuroendokrinologija, 80 (1 priedas), 47-50.

10. Mohamed, A., Blanchard, MP, Albertelli, M., Barbieri, F., Brue, T., Niccoli, P., ... & Delpero, JR (2014). Pasireotido ir oktreotido antiproliferacinis poveikis ir sst2 prekyba žmogaus kasos neuroendokrininių navikų kultūrose. Su endokrinine sistema susijęs vėžys, 21(5), 691-704.