Įvadas
Pasireotidasyra sintetinis somatostatino analogas, kuris medicinos bendruomenėje sulaukė didelio dėmesio dėl savo unikalių farmakologinių savybių ir terapinio pritaikymo. Pasireotidas atlieka savo funkcijas kaip somatostatino analogų šeimos narys, prisijungdamas prie somatostatino receptorių ir juos aktyvuodamas įvairiuose kūno audiniuose. Šiame tinklaraščio įraše bus nagrinėjamos pagrindinės Pasireotido funkcijos, daugiausia dėmesio skiriant jo vaidmenims gydant Kušingo ligą, akromegaliją ir neuroendokrininius navikus.
Kaip pasireotidas padeda gydyti Kušingo ligą?
Kušingo infekcija yra įdomi neuroendokrininė problema, kurią rodo per didelis kortizolio išsiskyrimas dėl adrenokortikotropinės cheminės medžiagos (AKTH) išskiriančios hipofizės vėžio. Daugelis šalutinių poveikių, pavyzdžiui, svorio padidėjimas, nuovargis, raumenų trūkumas, hipertenzija ir medžiagų apykaitos sutrikimai, atsiranda dėl padidėjusio kortizolio kiekio. Pasireotidas pasirodė kaip perspektyvus Kušingo ligos gydymo būdas, ypač pacientams, kuriems operacija buvo nesėkminga arba kuriems negalima atlikti operacijos.
Pagrindinė pasireotido funkcija gydant Kušingo ligą yra sumažinti kortizolio gamybą slopinant AKTH sekreciją iš hipofizės naviko. Pasireotidas turi didelį afinitetą 5 somatostatino receptorių potipiui (SSTR5), kuris yra labai išreikštas hipofizės navikuose, išskiriančiuose AKTH. Pasireotidas gali veiksmingai slopinti AKTH sekreciją ir normalizuoti kortizolio kiekį Kušingo liga sergantiems pacientams, taikydamas SSTR5.
Daugelio klinikinių tyrimų metu buvo įrodytas pasireotido, kaip Kušingo ligos gydymo, veiksmingumas. Kritinės III stadijos apžvalgoje pasireotidas labai sumažino laisvo kortizolio kiekį šlapime ir pagerėjo Kušingo ligos klinikiniai požymiai ir šalutinis poveikis, priešingai nei netikras gydymas. Remiantis atradimais, kritinis skaičius pacientų pastebėjo, kad pagerėjo asmeninio pasitenkinimo rodikliai, o kortizolio lygis vėl pradėjo veikti kaip įprasta.
Ilgalaikiai tyrimai taip pat parodė ilgalaikį pasireotido veiksmingumą ir priimtinus saugumo profilius gydant Kušingo ligą. Atviro tęstinio tyrimo metu pacientams, kurie tęsė gydymą pasireotidu iki 5 metų, sumažėjo laisvo kortizolio kiekis šlapime ir pagerėjo klinikiniai simptomai. Šios išvados rodo, kad pasireotidas gali užtikrinti ilgalaikę Kušingo ligos kontrolę ir palengvinti hiperkortizolizmo naštą pacientų sveikatai ir gerovei.
Be tiesioginio poveikio AKTH sekrecijai, pasireotidas taip pat gali turėti teigiamą poveikį metabolinėms ir širdies ir kraujagyslių komplikacijoms, susijusioms su Kušingo liga. Kortizolio perteklius gali sukelti atsparumą insulinui, dislipidemiją ir padidinti širdies ir kraujagyslių ligų riziką. Normalizuodamas kortizolio kiekį, Pasireotidas gali padėti pagerinti gliukozės metabolizmą, lipidų profilius ir širdies ir kraujagyslių sveikatą pacientams, sergantiems Kušingo liga.
Svarbu pažymėti, kad nors pasireotidas yra veiksmingas Kušingo ligos gydymo būdas, jis gali būti tinkamas ne visiems pacientams. Kai kuriems asmenims gali pasireikšti šalutinis poveikis, pvz., hiperglikemija, kurią reikia atidžiai stebėti ir valdyti. Sprendimas vartoti Pasireotide turi būti pagrįstas kruopščiu paciento individualių poreikių, gretutinių ligų ir gydymo tikslų įvertinimu.
Apibendrinant, pagrindinė funkcijaPasireotidasGydant Kušingo ligą, siekiama slopinti AKTH sekreciją iš hipofizės naviko ir normalizuoti kortizolio kiekį. Nutaikydamas SSTR5, pasireotidas gali užtikrinti veiksmingą ir ilgalaikę Kušingo ligos kontrolę, palengvinti klinikinius simptomus ir galbūt pagerinti medžiagų apykaitą bei širdies ir kraujagyslių sveikatą. Kadangi moksliniai tyrimai ir toliau atskleidžia Kušingo ligos sudėtingumą ir somatostatino receptorių vaidmenį jos patogenezėje, pasireotidas gali suteikti naujų vilčių pacientams, kovojantiems su šia sudėtinga būkle.
Ar pasireotidą galima vartoti akromegalijai gydyti?
Akromegalija yra retas sutrikimas, kurį sukelia per didelė augimo hormono (GH) sekrecija, dažniausiai dėl GH išskiriančios hipofizės adenomos. Padidėjęs GH lygis padidina į insuliną panašaus augimo faktoriaus 1 (IGF-1) gamybą, o tai lemia būdingus akromegalijai būdingus požymius, tokius kaip rankų ir pėdų padidėjimas, veido bruožai ir sisteminės komplikacijos, pvz., širdies ir kraujagyslių ligos. ir diabetas. Pasireotidas buvo ištirtas kaip galimas akromegalijos gydymo būdas, ypač pacientams, kurie yra atsparūs arba netoleruoja įprastinių somatostatino analogų, tokių kaip oktreotidas ir lanreotidas.
Pasireotido funkcija gydant akromegaliją yra slopinti GH ir IGF{0}} lygį, nukreipiant į kelis somatostatino receptorių potipius. Skirtingai nuo oktreotido ir lanreotido, kurie pirmiausia jungiasi prie 2 somatostatino receptorių potipio (SSTR2), pasireotidas turi platesnį receptorių jungimosi profilį ir turi didelį afinitetą SSTR2, SSTR3 ir SSTR5. Šis kelių receptorių taikymo metodas gali suteikti išsamesnę GH ir IGF-1 sekrecijos kontrolę pacientams, sergantiems akromegalija.
Keliais klinikiniais tyrimais buvo įvertintas pasireotido veiksmingumas ir saugumas gydant akromegaliją. PAOLA tyrime, atsitiktinių imčių, III fazės tyrime, pacientams, kuriems akromegalija buvo nepakankamai kontroliuojama, pasireotidas buvo veiksmingesnis, palyginti su tolesniu gydymu Octreotide arba Lanreotide. Tyrimas parodė, kad žymiai didesnė dalis pacientų pasiekė biocheminę kontrolę (apibrėžiama kaip IGF{0}} ir GH lygių normalizavimas<2.5 μg/L) with Pasireotide compared to the active control group.
Ilgalaikis pasireotido veiksmingumas ir saugumas sergant akromegalija taip pat buvo tiriamas tęstiniuose tyrimuose. Šie tyrimai parodė ilgalaikį GH ir IGF{1}} lygio sumažėjimą ir klinikinių simptomų pagerėjimą bei gyvenimo kokybės rodiklių pagerėjimą per ilgesnį gydymo laikotarpį. Pasireotido saugumo profilis akromegalijos atveju paprastai buvo valdomas, o dažniausiai pasitaikantys šalutiniai poveikiai buvo virškinimo trakto sutrikimai ir hiperglikemija.
Platesnis pasireotido prisijungimo prie receptorių profilis taip pat gali būti naudingas pacientams, sergantiems akromegalija, kurių atsakas į SSTR{0}}selektyvius somatostatino analogus yra nepilnas. Kai kuriems pacientams gali būti hipofizės navikų, kurie išreiškia didesnį SSTR3 arba SSTR5 kiekį, todėl jie gali geriau reaguoti į pasireotidą. Be to, „Pasireotide“ kelių receptorių taikymo metodas gali padėti įveikti atsparumo SSTR2-selektyviems analogams vystymąsi laikui bėgant.
Be poveikio GH ir IGF{0}} sekrecijai,Pasireotidastaip pat gali turėti tiesioginį antiproliferacinį poveikį hipofizės naviko ląstelėms. Yra žinoma, kad somatostatino receptoriai reguliuoja ląstelių proliferaciją ir apoptozę, o pasireotido nukreipimas į kelis receptorių potipius gali padėti kontroliuoti naviko augimą ir galbūt sumažinti naviko dydį kai kuriems pacientams, sergantiems akromegalija.
Svarbu pažymėti, kad nors pasireotidas parodė daug žadančių rezultatų gydant akromegaliją, jis gali būti ne visiems pacientams optimalus pasirinkimas. Sprendimas vartoti Pasireotide turi būti pagrįstas kruopščiu paciento individualių savybių, pvz., naviko dydžio, receptorių ekspresijos profilio ir atsako į ankstesnį gydymą, įvertinimu. Taip pat reikia atsižvelgti į galimą pasireotido šalutinį poveikį, ypač hiperglikemiją, ir tinkamai jį gydyti.
Apibendrinant galima pasakyti, kad pasireotido funkcija gydant akromegaliją yra slopinti GH ir IGF{0}} lygį, nukreipiant į kelis somatostatino receptorių potipius. Suteikdamas išsamesnę hormonų hipersekrecijos kontrolę, pasireotidas gali pagerinti biocheminę kontrolę, palengvinti klinikinius simptomus ir galbūt pagerinti akromegalija sergančių pacientų gyvenimo kokybę. Kadangi moksliniai tyrimai ir toliau aiškina somatostatino receptorių signalizacijos sudėtingumą hipofizės navikuose, pasireotidas gali pasiūlyti vertingą gydymo būdą pacientams, sergantiems akromegalija, ypač tiems, kurie nepakankamai reagavo į įprastinius somatostatino analogus.
Kokį vaidmenį vaidina pasireotidas gydant neuroendokrininius navikus?
Neuroendokrininiai navikai (NET) yra įvairi neoplazmų grupė, atsirandanti iš neuroendokrininių ląstelių visame kūne. Šie navikai gali išskirti įvairius hormonus ir peptidus, todėl gali pasireikšti įvairūs simptomai ir klinikiniai sindromai. Somatostatino analogai buvo plačiai naudojami NET valdymui, tiek simptomų kontrolei, tiek naviko augimo slopinimui. Pasireotidas, pasižymintis unikaliu receptorių surišimo profiliu ir farmakologinėmis savybėmis, tapo potencialia NET gydymo galimybe.
RolėPasireotidasNET valdymas yra daugialypis, skirtas tiek hormonų hipersekrecijai, tiek naviko augimui. Daugelis NET išreiškia somatostatino receptorius, ypač SSTR2 ir SSTR5, todėl jie yra potencialūs somatostatino analoginės terapijos taikiniai. Platus pasireotido prisijungimo prie receptorių profilis, turintis didelį afinitetą SSTR1, SSTR2, SSTR3 ir SSTR5, gali užtikrinti išsamesnę hormonų sekrecijos ir naviko augimo NET kontrolę, palyginti su įprastais somatostatino analogais, tokiais kaip oktreotidas ir lanreotidas.
Viena iš pagrindinių Pasireotido funkcijų NET yra kontroliuoti su hormonais susijusius simptomus. NET gali išskirti įvairius hormonus, tokius kaip serotoninas, insulinas, gastrinas ir gliukagonas, kurie gali sukelti sekinančius simptomus, tokius kaip viduriavimas, paraudimas, hipoglikemija ir pepsinės opos. Prisijungdamas prie NET ląstelių somatostatino receptorių, pasireotidas gali slopinti hormonų sekreciją ir palengvinti šiuos simptomus, pagerindamas pacientų gyvenimo kokybę.
Keletas klinikinių tyrimų ištyrė pasireotido veiksmingumą valdant NET. II fazės tyrime, kuriame dalyvavo pacientai, turintys metastazavusių NET, Pasireotidas parodė reikšmingą simptomų kontrolės ir gyvenimo kokybės pagerėjimą, palyginti su placebu. Tyrimas parodė, kad pasireotidas veiksmingai sumažino viduriavimo, paraudimo ir kitų su hormonais susijusių simptomų dažnumą ir sunkumą pacientams, kurių NET veikia.
Be poveikio hormonų sekrecijai, pasireotidas taip pat gali turėti antiproliferacinį poveikį NET ląstelėms. Yra žinoma, kad somatostatino receptoriai reguliuoja ląstelių proliferaciją ir apoptozę, o kelių receptorių potipių taikymas pasireotidu gali padėti kontroliuoti naviko augimą ir potencialiai pailginti pacientų, sergančių NET, išgyvenimą be progresavimo.
Ikiklinikiniai tyrimai parodė antiproliferacinį pasireotido poveikį įvairiuose NET modeliuose. Tyrimai in vitro parodė, kad pasireotidas gali slopinti NET ląstelių linijų augimą ir sukelti apoptozę. Tyrimai su gyvūnais taip pat parodė pasireotido gebėjimą slopinti naviko augimą ir metastazes NET ksenografų modeliuose.
Šiuo metu atliekami klinikiniai tyrimai, skirti toliau vertinti pasireotido veiksmingumą valdant NET, tiek kaip monoterapiją, tiek kartu su kitais gydymo būdais. COOPERATE{0}} tyrime, atsitiktinių imčių II fazės tyrime, tiriamas pasireotido kartu su everolimuzu, mTOR inhibitoriumi, veiksmingumas ir saugumas pacientams, turintiems pažengusių NET. Pasireotido ir everolimuzo derinys gali turėti sinergetinį poveikį naviko augimo slopinimui ir simptomų kontrolei.
Pasireotido vaidmuo valdant NET taip pat gali apimti šių navikų diagnozę ir stebėjimą. Somatostatino receptorių vaizdavimas, naudojant radioaktyviai pažymėtus somatostatino analogus, tokius kaip 68Ga-DOTATATE PET/CT, tapo svarbia NET aptikimo, sustojimo ir stebėjimo priemone. Platus pasireotido prisijungimo prie receptorių profilis gali padidinti somatostatino receptorių vaizdavimo jautrumą ir specifiškumą, o tai gali pagerinti NET diagnostikos ir stebėjimo tikslumą.
Svarbu pažymėti, kad nors Pasireotidas buvo perspektyvus valdant NET, jo naudojimas turėtų būti pritaikytas individualiems paciento poreikiams ir naviko ypatybėms. Galimas pasireotido šalutinis poveikis, pvz., hiperglikemija ir virškinimo trakto sutrikimai, turi būti kruopščiai apgalvotas ir gydomas. Optimali gydymo pasireotidu dozė ir trukmė NET vis dar tiriama, todėl reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant visiškai išsiaiškinti ilgalaikį jo veiksmingumą ir saugumą šioje pacientų grupėje.
Apibendrinant, vaidmuoPasireotidasNET valdymas yra kontroliuoti su hormonais susijusius simptomus, slopinti naviko augimą ir galbūt padidinti naviko diagnostikos ir stebėjimo tikslumą. Nukreipdamas į kelis somatostatino receptorių potipius, pasireotidas gali užtikrinti išsamesnę su NET susijusių simptomų ir naviko progresavimo kontrolę, palyginti su įprastiniais somatostatino analogais. Kadangi moksliniai tyrimai ir toliau atskleidžia NET biologijos sudėtingumą ir tikslinių terapijų potencialą, Pasireotidas gali suteikti naujų vilčių pacientams, sergantiems šiais sudėtingais navikais.
Nuorodos
1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). 12-mėnesio 3 fazės pazireotido tyrimas sergant Kušingo liga. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.
2. Lacroix, A., Gu, F., Gallardo, W., Pivonello, R., Yu, Y., Witek, P., ... & Boscaro, M. (2018). Kartą per mėnesį vartojamo pazireotido veiksmingumas ir saugumas sergant Kušingo liga: 12 mėnesių klinikinis tyrimas. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 6(1), 17-26.
3. Petersenn, S., Salgado, LR, Schopohl, J., Portocarrero-Ortiz, L., Arnaldi, G., Lacroix, A., ... & Biller, BM (2017). Ilgalaikis Kušingo ligos gydymas pazireotidu: 5-metų rezultatai iš III fazės tyrimo atviro pratęsimo tyrimo. Endokrininė, 57(1), 156-165.
4. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 tyrimo grupė. (2014). Pasireotidas, palyginti su nuolatiniu gydymu oktreotidu ar lanreotidu pacientams, kuriems yra nepakankamai kontroliuojama akromegalija (PAOLA): atsitiktinių imčių 3 fazės tyrimas. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.
5. Cives, M., Kunz, PL, Morse, B., Coppola, D., Schell, MJ, Campos, T., ... & Strosberg, JR (2015). II fazės klinikinis ilgai veikiančio pazireotido atpalaidavimo tyrimas pacientams, sergantiems metastazavusiais neuroendokrininiais navikais. Su endokrinine sistema susijęs vėžys, 22(1), 1-9.
6. Wolin, EM, Jarzab, B., Eriksson, B., Walter, T., Toumpanakis, C., Morse, MA, ... & Öberg, K. (2015). III fazės ilgalaikio pazireotido atpalaidavimo tyrimas pacientams, sergantiems metastazavusiais neuroendokrininiais navikais ir karcinoidiniais simptomais, atspariais turimiems somatostatino analogams. Vaistų projektavimas, kūrimas ir terapija, 9, 5075.
7. Kvols, LK, Oberg, KE, O'Dorisio, TM, Mohideen, P., de Herder, WW, Arnold, R., ... & Pless, M. (2012). Pasireotidas (SOM230) rodo veiksmingumą ir toleravimą gydant pacientus, sergančius pažengusiais neuroendokrininiais navikais, atspariais arba atspariais oktreotidui LAR: II fazės tyrimo rezultatai. Su endokrinine sistema susijęs vėžys, 19(5), 657-666.
8. Schmid, HA ir Silva, AP (2005). Trumpalaikis ir ilgalaikis oktreotido ir SOM230 poveikis GH, IGF-I, AKTH, kortikosteronui ir grelinui žiurkėms. Endokrinologinių tyrimų žurnalas, 28(11 Suppl), 28-35.
9. Shen, FS, Chen, CY, Shyu, AB ir Chen, HC (2018). Skirtingas somatostatino analogų ir IGF-1 receptorių antagonisto pazireotido poveikis AKTH sekrecijai sergant Nelsono sindromu. Endokrininė, 62(3), 699-706.
10. Silverstein, JM (2016). Pazireotido sukelta hiperglikemija pacientams, sergantiems