Koks yra pasireotido veikimo mechanizmas?

Pasireotidas yra originalus paprastas somatostatinas, kuris dėl savo ypatingų farmakologinių savybių ir numatomo pritaikymo vaistams susilaukė daug dėmesio endokrinologijos srityje. Jis veikia kaip inžinerijos būdu sukurtas cikloheksapeptidas, prisijungdamas prie somatostatino receptorių (SSTR) ir juos aktyvuodamas įvairiuose kūno audiniuose. Šiame tinklaraščio įraše ištirsime produkto veikimo sistemą, palygindami ją su kitų somatostatino analogų veikimo sistema ir pamatysime, kaip jo atkuriamasis poveikis pasiekiamas reguliuojant pasroviui skirtus žymėjimo kelius ir apsiribojant SSTR.

Somatostatino receptorių (SSTR) ribojimas ir aktyvinimas yra pagrindinė pazireotido veikimo sistema. SSTR yra su G baltymu sujungti receptoriai (GPCR), kurie plačiai cirkuliuoja įvairiuose audiniuose, įskaitant apsaugotą karkasą, kasą, virškinimo traktą ir hipofizės organą. Penki SSTR potipiai yra SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 ir SSTR5. Kiekvienam iš šių potipių yra skirtinga fiziologinė galimybė ir audinių pernešimas.

Pasireotido stiprumo sritys yra skirtos SSTR 1, 2, 3 ir 5. Be to, jis turi daug savybių, kurios riboja. Optreotidas ir lanreotidas, papildomi du somatostatino analogai, labai paprastai jungiasi prie SSTR2. Priimta, kad jis yra labai įtikinamas gydant specifines neuroendokrinines ligas, tokias kaip Kušingo liga ir akromegalija dėl didelio receptorius ribojančio profilio.

Kai produktas jungiasi su SSTR, jis keičia receptorių įvairovę, palaikydamas susijusius G baltymus, ypač Gi/o šeimą, kuri yra bejėgė kokliušo nuodams. Sintetika, kuriai kyla pavojus, kad pagerėtų ciklinis AMP (cAMP), pagrindinis antrasis išsiuntimas, įtrauktas į skirtingus ląstelių procesus, yra kontroliuojamas, kai paleidžiami Gi/o baltymai.

Pasireotido sumažėjęs cAMP lygis daro didelį poveikį neuroendokrininių ląstelių medžiagos ir peptidų išsiliejimui. Adrenokortikotropinės cheminės medžiagos (AKTH) emisija iš hipofizės kortikotrofinių ląstelių, kuri yra pagrindinė Kušingo ligos kortizolio perprodukcijos priežastis, iš tikrųjų sumažėja dėl produkto. Panašiai kaip jis reguliuoja augimo hormono (GH) ir į insuliną panašaus augimo faktoriaus (IGF-1) nutekėjimą ant somatotrofinių ląstelių, kurių reguliavimas akromegalijoje yra sutrikęs, jis jungiasi prie SSTR2, SSTR3 ir SSTR5.

Produkto apribojimas SSTR gali galbūt pakoreguoti ląstelių dauginimąsi, apoptozę ir medžiagos išsiskyrimą. Buvo parodyta, kad jis sustabdo skirtingų pažangių ląstelių, įskaitant neuroendokrininio vėžio, krūtinės ir prostatos ligų, žalingų neuroendokrininių pokyčių ir hipofizės adenomų, augimą. Manoma, kad šį antiproliferacinį poveikį sukelia ląstelių ciklo sugavimo ir apoptozės pripažinimas, taip pat pažangos faktoriaus, pvz., mitogeno sutvarkytos baltymų kinazės (MAPK) ir fosfatidilinozitolio 3-kinazės (PI3K) takų, apribojimas. .

Be to, buvo įrodyta, kad pasireotido SSTR slopinimas turi imunomoduliacinį poveikį, o tai rodo, kad jis gali būti veiksmingesnis kai kurių ligų gydymui. Daugybė saugių ląstelių, įskaitant monocitus, limfocitus ir makrofagus, išreiškia SSTR. Jis gali inicijuoti SSTR, kurie gali pakeisti atsparių ląstelių pajėgumą ir padengti žalingų citokinų kūrimą.

Apibendrinant,PasireotidasTeigiamas poveikis visų pirma yra dėl jo gebėjimo prisijungti prie somatostatino receptorių, ypač SSTR1, SSTR2, SSTR3 ir SSTR5, naudojant įvairius mechanizmus, įskaitant imunomoduliaciją, cheminės emisijos slopinimą, apoptozę ir augimo modifikavimą. Dėl plataus receptorius ribojančio profilio jis yra gyvybingesnis gydant kai kurias neuroendokrinines problemas. Tokiu būdu tai gali būti naudinga esant įvairioms sąlygoms, kai SSTR yra užrakinti su ligos patogeneze.

Kai pazireotidas jungiasi prie somatostatino receptorių (SSTR), atsiranda vėlesnių bėrimo atvejų, kurie galiausiai trukdo atkuriamajam vaisto poveikiui. Yra įvairių tarpląstelinių kurjerių, kinazių ir įrašų faktorių, susijusių su šiais skirtingais ir sudėtingais žymėjimo keliais. Šiame skyriuje išnagrinėsime pagrindinius pasireotido signalizacijos kelius ir jų poveikį vaisto veikimo mechanizmui.

Vienas iš pagrindinių signalizacijos moduliatorių, kurį naudoja gaminys, yra ciklinis AMP (cAMP) kelias. Kaip minėta anksčiau, jis jungiasi prie SSTR ir aktyvuoja Gi / o baltymus, sumažindamas intracelulinį cAMP lygį ir slopindamas adenililciklazę. CAMP mažinimas iš esmės įtakoja skirtingus ląstelių procesus, įskaitant medžiagos išsiskyrimą, ląstelių dubliavimąsi ir kokybės išraišką.

Jis slopina AKTH ir GH emisiją neuroendokrininėse ląstelėse, pavyzdžiui, hipofizės kortikotrofuose ir somatotrofuose, trukdydamas cAMP žymėjimui. Tai pasiekiama pakeičiant įvairius pasroviui esančius cAMP efektorius, tokius kaip proteinkinazė A (PKA) ir prekybos baltymai, kuriuos tiesiogiai inicijuoja cAMP (Epacs). Kadangi jis slopina PKA ir Epacs, jis turi įtakos genų ekspresijos modeliams šiose ląstelėse, taip pat hormonų sintezės ir išsiskyrimo slopinimui.

Kitas didžiulis jo pakeistas sveikinimo būdas yra mitogeno skatinamas baltymų kinazės (MAPK) kelias. MAPK kelias, pagrindinis ląstelių proliferacijos, diferenciacijos ir išgyvenimo reguliatorius, buvo susijęs su daugybe neoplastinių ir uždegiminių sutrikimų. Įrodyta, kad jis jungiasi prie SSTR, slopindamas Raf, MEK ir ERK kinazių bei kitų MAPK kelio komponentų aktyvavimą.

Įvairiose vėžio ląstelėse pasireotido antiproliferacinį ir apoptotinį poveikį sustiprina jo MAPK kelio slopinimas. Pavyzdžiui, buvo įrodyta, kad produkto nuslėpimas MAPK žymėjimu slopina ląstelių ciklo judėjimą ir suaktyvina apoptozę hipofizės adenomose, todėl sulėtėja augimas ir atsiranda klinikinių rezultatų. Panašiai pasireotido gebėjimą sulėtinti vėžio augimą ir sustiprinti kitų patvirtintų gydymo būdų veiksmingumą stabdė jo gebėjimas subalansuoti MAPK kelią neuroendokrininių vėžių atveju.

Nepaisant cAMP ir MAPK kelių, pasireotido apsiribojimas SSTR gali panašiai subalansuoti fosfatidilinozitolio 3-kinazės (PI3K) kelią. PI3K kelio – papildomo pagrindinio ląstelių vystymosi, virškinimo ir ištvermės kontrolieriaus – aktyvavimas buvo susijęs su įvairiomis ligomis ir medžiagų apykaitos problemomis. Buvo parodyta, kad jis slopina PI3K kelią įvairių tipų ląstelėse, įskaitant neuroendokrinines ir hipofizės vėžio ląsteles.

Produkto PI3K kelio reguliavimas turi reikšmingos įtakos jo metaboliniam ir priešnavikiniam poveikiui. Pavyzdžiui, hipofizės adenomos atveju buvo įrodyta, kad PI3K dangtelis, kuriame nurodoma, kad jis perkuria mTOR inhibitorių pakankamumą, išprovokuoja didesnį vystymosi užmaskavimą ir sumažina klinikinius rezultatus. Produkto PI3K kelio slopinimas kasoje gali turėti papildomo poveikio gliukozės virškinimui ir insulino išsiskyrimui, tačiau tikslūs veiksniai lieka paslaptimi.

Pasireotidasprisijungimas prie SSTR gali paveikti kitus ląstelių procesus ir signalizacijos kelius, tokius kaip kalcio signalizacija, jonų kanalų aktyvumas ir citoskeleto pertvarkymas. Šie įvairūs poveikiai prisideda prie pleiotropinio produkto poveikio įvairiuose audiniuose ir ligų kontekstuose.

Įvairių tolesnių žymėjimo būdų, įskaitant cAMP, MAPK ir PI3K kelius, pusiausvyra yra produkto veiklos sudedamoji dalis. Pasireotidui slopinus šiuos kelius, atsiranda daugybė ląstelinių poveikių, įskaitant metabolizmo pokyčius, ląstelių proliferacijos sumažėjimą, apoptozės padidėjimą ir hormonų sekrecijos sumažėjimą. Pasireotido naudingumas ir naujų gydymo būdų, skirtų neuroendokrininėms ligoms ir kitoms situacijoms, kuriose SSTR vaidina svarbų vaidmenį, kūrimas reikalauja nuodugniai suprasti sudėtingą ryšį tarp šių žymėjimo būdų ir jų audiniams būdingų funkcijų.

Pasireotidas yra vienas iš daugelio vaistų, kurie laikomi somatostatino analogais. Oktreotidas ir lanreotidas yra dar du šios grupės nariai. Nors šios priemonės turi keletą panašių veiksmų išdėstymo savybių, yra esminių skirtumų, dėl kurių jis yra į šalį ir yra nepaprastas palaikomasis profilis. Šiame segmente mes palyginsime produkto veikimo sistemą su kitų somatostatino analogų veikimo sistema ir aptarsime, ką šie skirtumai galėtų reikšti jų klinikiniam pritaikymui.

Produkto ir kitų somatostatino analogų receptorius ribojantys profiliai yra esminis skirtumas. Oktreotidas ir lanreotidas, pirmosios kartos somatostatino analogai, pirmiausia jungiasi prie SSTR2, su mažesniu afinitetu SSTR3 ir SSTR5. Kita vertus, jis turi daug platesnį surišimo vietų spektrą ir didelį afinitetą SSTR1, SSTR2, SSTR3 ir SSTR5.

Produkto atkuriamajam tinkamumui ir aktyvumo komponentui didelę įtaką daro platus receptorius ribojantis profilis. Pasireotidas, priešingai nei specifiškesni somatostatino analogai, gali daryti stipresnį ir išsamesnį slopinamąjį poveikį cheminėms iškrovoms ir vėžio vystymuisi, sutelkdamas dėmesį į įvairius SSTR potipius. Tokiomis sąlygomis kaip Kušingo liga ir akromegalija, kai įvairūs SSTR potipiai yra susiję su ligos patogeneze, tai ypač svarbu.

Pavyzdžiui, kortikotrofinės adenomos, sergančios Kušingo liga, turi padidėjusį SSTR5 kiekį, kuris iš tikrųjų nėra pažymėtas oktreotidu ar lanreotidu. Jis veiksmingai slopina AKTH sekreciją ir normalizuoja kortizolio koncentraciją daugeliui Kušingo liga sergančių pacientų, kuriems nepavyko atlikti operacijos arba kurių negalima atlikti dėl didelio afiniteto SSTR5. Šis geresnis gyvybingumas buvo įrodytas klinikiniais preliminariais tyrimais, kurių rezultatais produktas pranoko netikrą gydymą ir kitus klinikinius gydymo būdus.

Somatotrofinės adenomos akromegalijoje taip pat išreiškia daugybę SSTR potipių, įskaitant SSTR2, SSTR3 ir SSTR5. Nors oktreotidas ir lanreotidas gali sumažinti GH ir IGF-1 lygį daugeliui žmonių, sergančių akromegalija, yra tikimybė, kad kai kurie taps atsparūs gydymui arba nustos jį vartoti kartu. PAOLA tyrimas rodo, kad jo platesnis receptorių prisijungimo profilis gali padėti šiems pacientams įveikti atsparumą ir pagerinti biocheminę kontrolę.

Platesnis pasireotido receptorius ribojantis profilis taip pat gali turėti naudos dėl jo antiproliferacinio ir priešnavikinio poveikio, nepaisant geresnio jo gyvybingumo kontroliuojant cheminę emisiją. Nustačius įvairius SSTR potipius, jis gali koreguoti daugiau pasroviui siunčiamų pranešimų, susijusių su ląstelių tobulėjimu ir atkaklumu, panašiai kaip MAPK ir PI3K būdai. Tai gali turėti įtakos tam, kaip jis gali skatinti apoptozę ir sustabdyti naviko augimą tiek neuroendokrininiuose, tiek ne neuroendokrininiuose navikuose.

Bet kuriuo atveju būtina pastebėti, kad produkto didesnis receptorius ribojantis profilis taip pat gali būti susijęs su kitu atsitiktinio poveikio profiliu, išsiskiriančiu iš kitų somatostatino analogų. Akivaizdžiausias skirtumas yra pasireotido padidėjusi hiperglikemijos ir cukrinio diabeto rizika. Manoma, kad tai yra tiesioginis produkto didelio SSTR5, kuris perduodamas kasos beta ląstelėse ir tikimasi insulino išsiskyrimo skyriaus, rezultatas. Slopindamas insulino sekreciją, jis gali sukelti arba pasunkinti hiperglikemiją, todėl gydymo metu reikia atidžiai stebėti ir kontroliuoti gliukozės kiekį kraujyje.

Kita vertus, dėl specifiškesnio prisijungimo prie SSTR2, oktreotidas ir lanreotidas turi palankesnį metabolinį profilį ir yra mažiau linkę sukelti hiperglikemiją. Atsižvelgiant į atskirų pacientų glikemijos būklę ir kitus rizikos veiksnius, dėl šio poveikio profilių skirtumo gali būti lengviau pasirinkti somatostatiną.

Atsižvelgiant į viską,PasireotidasVeikimo sistema skiriasi nuo kitų somatostatino analogų iš esmės dėl ryškesnio SSTR1, SSTR2, SSTR3 ir SSTR5 receptorius ribojančių profilių dalingumo. Kadangi jis skirtas platesniam SSTR potipių spektrui, jis veiksmingesnis kontroliuojant hormonų sekreciją ir slopinant naviko augimą, ypač kai dalyvauja keli SSTR potipiai. Bet kokiu atveju neabejotinas antrinis vaisto poveikis, ypač padidėjęs hiperglikemijos pasireiškimas, yra papildomai veikiamas platesnio receptorius ribojančio profilio. Suprasti šias sąlygas yra baisu, norint pasirinkti tinkamiausią pagrindinį somatostatiną atskiriems pacientams ir atnaujinti gydymo rezultatus, tuo pačiu apribojant priešingą poveikį.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). 12-mėnesio 3 fazės pazireotido tyrimas sergant Kušingo liga. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 tyrimo grupė. (2014). Pasireotidas, palyginti su nuolatiniu gydymu oktreotidu ar lanreotidu pacientams, kuriems yra nepakankamai kontroliuojama akromegalija (PAOLA): atsitiktinių imčių 3 fazės tyrimas. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

3. Cuevas-Ramos, D., & Fleseriu, M. (2014). Somatostatino receptorių ligandai ir atsparumas hipofizės adenomų gydymui. Journal of Molecular Endocrinology, 52(3), R223-R240.

4. Bruns, C., Lewis, I., Briner, U., Meno-Tetang, G. ir Weckbecker, G. (2002). SOM230: naujas somatostatino peptidomimetikas, turintis platų somatotropino išsiskyrimą slopinančio faktoriaus (SRIF) receptorių prisijungimą ir unikalų antisekrecinį profilį. European Journal of Endocrinology, 146(5), 707-716.

5. Schmid, HA ir Schoeffter, P. (2004). Funkcinis daugelio ligandų analogo SOM230 aktyvumas žmogaus rekombinantinių somatostatino receptorių potipiuose patvirtina jo naudingumą neuroendokrininiams navikams. Neuroendokrinologija, 80 (1 priedas), 47-50.

6. Lacroix, A., Gu, F., Gallardo, W., Pivonello, R., Yu, Y., Witek, P., ... & Boscaro, M. (2018). Kartą per mėnesį vartojamo pazireotido veiksmingumas ir saugumas sergant Kušingo liga: 12 mėnesių klinikinis tyrimas. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 6(1), 17-26.

7. Silverstein, JM (2016). Hiperglikemija, kurią sukelia pazireotidas pacientams, sergantiems Kušingo liga arba akromegalija. Hipofizė, 19(5), 536-543.

8. Henry, RR, Ciaraldi, TP, Armstrong, D., Burke, P., Ligueros-Saylan, M. ir Mudaliar, S. (2013). Hiperglikemija, susijusi su pazireotidu: mechanistinio tyrimo su sveikais savanoriais rezultatai. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 98(8), 3446-3453.