Skopolamino butilbromidas(nuoroda:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/scopolamine-butylbromide-cas-149-64-4.html) yra vaistas, plačiai naudojamas virškinimo trakto simptomams gydyti, o jo cheminė struktūra panaši į skopolamino hidrobromido. Vaistų gamintojams, suradę efektyvų ir įmanomą sintezės metodą, galima ne tik labai sumažinti gamybos sąnaudas, bet ir užtikrinti produkto kokybę bei derlių.
Tradicinis cheminės sintezės metodas:
1.1 Pirmas sintetinis kelias:
Sintetinis kelias gaunamas iš tyrimo ataskaitos („Buskopano darinių sintezė“), pagrindiniai žingsniai yra tokie:
1 veiksmas: 2-bromizopropilacetofenono reakcija su N-metil-2-piridinkarboksamidu:
Sumaišykite 2-bromizopropilacetofenoną su N-metil-2-piridinkarboksamidu ir keletą valandų reaguokite 85 laipsnių temperatūroje, dalyvaujant cezio chloridui, kad gautumėte produktą.
2 veiksmas: 2-bromizopropil-N-metil-2-piridinkarboksamido reakcija su propileno oksidu:
Aukščiau pateiktas produktas sumaišomas su propileno oksidu ir keletą valandų maišomas kambario temperatūroje, dalyvaujant natrio hidroksidui, kad būtų gautas skopolamino butilbromidas.
Šio sintetinio būdo pranašumas yra tas, kad reakcijos sąlygos yra švelnios ir nereikia naudoti per daug toksiškų ir kenksmingų tirpiklių bei reagentų. Tačiau šio metodo atskyrimo ir gryninimo etapai yra gana sudėtingi, o išeiga nėra ideali.
1.2 Antrasis sintetinis kelias:
Sintetinis kelias yra išvestas iš patento dokumento (JAV patentas 4418109 A), o pagrindiniai žingsniai yra tokie:
1 veiksmas: cis-4-hidroksi-3-metoksifenilacto rūgšties reakcija su 2,3-dibrompropionilo bromidu:
ci }}hidroksi-3-metoksifenilacto rūgštis)-2,3-dibrompropilo esteris.
2 veiksmas: 2-(4-hidroksi-3-metoksifenilacto rūgšties)-2,3-dibrompropilo esterio perkristalizavimas:
Aukščiau pateiktas produktas buvo perkristalizuotas, kad būtų gautas didesnio grynumo produktas.
3 veiksmas: 2-(4-hidroksi-3-metoksifenilacto rūgšties) propionamidino reakcija su metabromo rūgštimi:
Sumaišykite 2-(4-hidroksi-3-metoksifenilacto rūgštis)propionamidiną su metabromidu ir keletą valandų reaguokite kambario temperatūroje su etanoliu, kad gautumėte skopolamino butilbromidą.
Šio sintetinio metodo pranašumas yra tas, kad atskyrimo ir gryninimo etapai yra optimizuoti, produktas yra labai grynas, o išeiga yra palyginti ideali. Tačiau reakcijos sąlygos yra gana griežtos ir reikalauja tam tikros cheminės laboratorinės bazės.
Fermentinės sintezės metodas:
2.1 Trečias sintetinis kelias:
Sintetinis kelias gaunamas iš tyrimo ataskaitos, paskelbtos žurnale „Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic“ („Skopolamino butilbromido fermentinė sintezė per termofilinę esterazę“), pagrindiniai žingsniai yra tokie:
1 veiksmas: 2-(4-hidroksi-3-metoksifenilacto rūgšties) propionilo chlorido sintezė:
Sumaišykite 2-(4-hidroksi-3-metoksifenilacto rūgštį) su propionilo chloridu ir keletą valandų reaguokite kambario temperatūroje su katalizatoriumi, kad gautumėte 2-({{4} }hidroksi-3-metoksifenilacto rūgštis) propionilchlorido rūgšties chloridas.
2 veiksmas: 2-(4-hidroksi-3-metoksifenilacto rūgšties) propionilo chlorido reakcija su n-butilamonio bromidu.
Aukščiau pateiktas produktas sumaišomas su n-butilamonio bromidu, o esant fosfatiniam buferiui, esant tinkamoms temperatūros ir pH sąlygoms, fermentas Thermomyces lanuginosus lipazė (TLL), pasižymintis dideliu terminiu stabilumu, naudojamas reakcijai katalizuoti, kad būtų gautas skopolamino butilbromidas.
Palyginti su pirmaisiais dviem cheminės sintezės metodais, šis sintezės būdas pasižymi švelnesnėmis reakcijos sąlygomis ir geresniu selektyvumu bei derlingumu. Tačiau šis metodas kelia aukštus reikalavimus katalizatoriams ir fermentams, todėl reikia tam tikro proceso optimizavimo.
Sintezės metodo palyginimas ir santrauka:
Sprendžiant iš kelių pirmiau pateiktų skopolamino butilbromido sintetinių metodų, tradiciniai cheminės sintezės metodai ir fermentinės sintezės metodai turi savų privalumų ir trūkumų. Tradicinis cheminės sintezės metodas yra paprastas ir lengvas, tačiau reakcijos sąlygos yra gana griežtos, o atskyrimo ir gryninimo etapai yra sudėtingi. Fermentinės sintezės metodas pasižymi švelniomis reakcijos sąlygomis, dideliu selektyvumu ir išeiga, tačiau reikalauja didelio fermentų aktyvumo ir katalizatoriaus grynumo, todėl reikalingas tolesnis proceso optimizavimas.
Apibendrinant galima pasakyti, kad sintetinis skopolamino butilbromido metodas vis dar susiduria su tam tikrais iššūkiais ir sunkumais. Tačiau tobulėjant biotechnologijoms ir cheminės sintezės technologijoms, manoma, kad bus atrasti ir skatinami efektyvesni, aplinkai nekenksmingesni ir įmanomesni sintezės metodai, kurie suteiks geresnes galimybes plataus masto pramoninei skopolamino butilbromido gamybai.
Skopolamino butilbromidas yra sudėtingas organinis junginys, kurio molekulinė formulė C21H30BrNO4. Jis priklauso dimetiloksimuskarininių vaistų klasei, panašus į atropiną, tačiau, palyginti su atropinu, jo bromido jonas pakeičia hidroksilo grupę.
1. Molekulinė struktūra:
Skopolamino butilbromido molekulinėje struktūroje yra karboksirūgšties monoesterio struktūra (COOCH2CH2CH2CH3) ir benziloksikarbonilo struktūra (C6H5CH2OCO), kurioje yra bromo atomas. Tarp jų benzilo grupė ir metilo grupė yra prijungtos prie karbonilo ir sudaro šešių narių žiedą, o šešių narių žiedas yra prijungtas prie kito penkių narių žiedo. Penkių narių žiede yra maleilo grupė su trimis vandenilio atomais, viena aminogrupe ir vienu deguonies atomu. Imino struktūroje atomai, esantys keturiose skirtingose penkių narių žiedo padėtyse, yra prijungti prie skirtingų grupių, kaip parodyta paveikslėlyje:
Dėl šios molekulinės struktūros skopolamino butilbromidas turi anticholinerginį poveikį, panašų į atropino poveikį, ir tuo pačiu bromo atomų pakeitimas sumažina centrinį atropino vaistų poveikį. Be to, penkių narių žiedo dalies struktūra taip pat suteikia tam tikrą stabilumą skopolamino butilbromidui.
2. Anticholinerginis farmakologinis poveikis:
Skopolamino butilbromidas yra anticholinerginis vaistas, kurio pagrindinis poveikis yra susilpninti acetilcholino poveikį, konkurenciniu būdu slopindamas acetilcholino poveikį M1-M5 receptoriams. Virškinimo trakte Scopolamine butilbromidas gali atpalaiduoti lygiuosius raumenis, sumažinti vandens sekreciją, turi gydomąjį poveikį esant virškinimo sutrikimams, diskomfortui pilve ir kitoms ligoms. Motorinėje sistemoje Scopolamine butilbromidas gali palengvinti raumenų spazmus ir turi tam tikrą poveikį motorinės sistemos ligų, tokių kaip spazminis tortikolis, palengvinimui. Be to, kvėpavimo sistemoje skopolamino butilbromidas taip pat gali būti naudojamas kaip bronchus plečiantis preparatas.
3. Farmakokinetika:
Išgertas ar sušvirkštas skopolamino butilbromidas gali patekti į organizmą per žarnyno traktą ir kraujo-smegenų barjerą. Virškinimo trakte jis absorbuojamas gana greitai, didžiausias kiekis kraujyje pasiekiamas maždaug per 1-2 val., o didžiausias kiekis kraujyje pasiekiamas po 0.5-1 valandų po injekcijos. Geriamasis skopolamino butilbromidas daugiausia metabolizuojamas kepenyse, kur jis acilinamas arba hidroksilinamas, kad susidarytų atitinkami metabolitai, kurie vėliau pašalinami iš organizmo per inkstus arba tulžį. Skopolamino butilbromido injekcija lengviau metabolizuojama ir pašalinama per inkstus. Apskritai skopolamino butilbromido metabolizmas ir pašalinimas iš organizmo yra gana greitas, o jo pusinės eliminacijos laikas yra 2-4 val.
Apibendrinant galima pasakyti, kad skopolamino butilbromidas yra sudėtingos struktūros ir stipraus biologinio aktyvumo organinis junginys, turintis įvairų anticholinerginį poveikį. Jo molekulinėje struktūroje yra benziloksikarbonilo struktūra ir karboksirūgšties monoesterio struktūra, kuri yra svarbus jo anticholinerginių farmakologinių savybių pagrindas. Kalbant apie farmakokinetiką, skopolamino butilbromidas pasižymi geru biologiniu prieinamumu ir metaboliniu poveikiu, todėl plačiai naudojamas klinikinėje praktikoje.