Skopolamino hidrobromidas(Produkto nuoroda:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/scopolamine-hydrobromide-powder-cas-114-49-8.html) yra įprastas vaistas, turintis įvairų gydomąjį poveikį, pavyzdžiui, anticholinerginį, anestezinį ir neuropatinį žvairumą. Remiantis daugybe „Shaanxi Achieve chem-tech Co., Ltd Chemical Laboratory“ bandymų sintetinti, jos cheminėje struktūroje yra daug žiedų, esterių ir hidrolizuotų cholino glikozidų, todėl yra daug sintetinių metodų. Šiame straipsnyje bus analizuojami šių metodų principai, savybės, pranašumai ir trūkumai bei aptariamas jų klinikinis pritaikymas.
1. Trosto sintezės metodas:
Skopolamino hidrobromidas yra organinis alkaloidas, turintis įvairų poveikį, pavyzdžiui, anticholinerginį, antinarkotinį, antidepresantą ir nerimą mažinantį poveikį. Tai vaistas, plačiai naudojamas klinikinėje medicinoje. Trosto sintezė yra efektyvus skopolamino hidrobromido gavimo būdas. Šio metodo pranašumas yra tas, kad reakcijos sąlygos yra švelnios ir išeiga didelė, tačiau reikia naudoti brangius katalizatorius ir reagentus, be to, kyla tam tikrų pavojų aplinkai ir saugai.
Pagrindinis Trosto sintezės metodo principas – per Detroito reakciją į skopolamino pirmtako molekulę įvesti reikiamą keturių narių žiedo struktūrą ir galiausiai gauti skopolamino hidrobromidą. Čia pateikiami išsamūs veiksmai:
(1) Skopolamino pirmtako molekulės paruošimas
Pirmiausia reikia paruošti skopolamino pirmtako molekulę. Ši pirmtako molekulė paprastai reaguoja su atropinu ir chloracetimidu, kad susidarytų N-acetilo atropinas. Reakcija buvo vykdoma kambario temperatūroje ir į reakcijos tirpalą buvo pridėta 1,5 ekvivalento trimetilamino, kad būtų paskatinta reakcija. Po reakcijos praskieskite vandeniu, sureguliuokite pH iki maždaug 10 NaOH, ekstrahuokite produktą iš reakcijos tirpalo, pH vėl nustatykite iki 8-9 NaOH ir galiausiai gaukite norimą skopolamino pirmtaką.
(2) Keturių narių žiedo struktūros įvedimas
Ištirpinkite paruoštas skopolamino pirmtakų molekules sumaišytame dimetilsulfoksido (DMSO) ir vandens tirpale, tada įpilkite natrio hidroksido (NaOH), kad pH būtų tarp 9-10. Šiuo metu buvo pridėta tetraciklino TIPSO (2,3,4,6-tetra-O-izopropilideno- -D-gliukozės pentaacetato) ir natrio acetofenono (NAS). Reakcijai prasidėjus, tirpale atsiras geltona Troposfere daugiakampė struktūra, kuri yra naujai pagaminta keturių narių žiedinė struktūra.
(3) Tetraciklino skilimas ir TIPSO pašalinimas
Išskyrimo reakcija buvo palikta stovėti 1 valandą, o tada buvo pridėtas tam tikras vandeninio metanolio kiekis, kad būtų skatinamas skopolamino pirmtakų molekulių ir tetraciklino TIPSO ir NAS išplėtimas. Vėliau tetraciklinas TIPSO ir NAS buvo pašalinti koncentruota druskos rūgštimi, o į tirpalą buvo pridėta natrio hidroksido, kad pH būtų 8-9. Galiausiai susidarys baltos kietos nuosėdos, kurios yra norimas skopolamino hidrobromidas.
Apibendrinant galima pasakyti, kad Trost sintezė labai pagerino Scopolamino veiksmingumą ir stabilumą, įdiegdama veiksmingą keturių narių žiedo struktūrą. Šis metodas yra paprastas ir įgyvendinamas bei labai svarbus skopolamino gamybos metodas.
2. Robinzono sintezės metodas:
Skopolamino hidrobromidas yra anticholinerginis vaistas, naudojamas gydyti judesio ligą, virškinimo trakto sutrikimus ir judėjimo sutrikimus. Robinsono sintezės metodas yra vienas iš veiksmingų skopolamino hidrobromido sintezės metodų. Metodas yra sudaryti keturių narių žiedo struktūrą per du pagrindinius reakcijos etapus ir paversti ją skopolamino hidrobromidu su vandenilio bromido rūgštimi. Toliau pateikiami išsamūs veiksmai:
(1) 2-metoksikarbonilpiridino-5-karboksirūgšties sintezė
Pirmiausia reikia paruošti 2-metoksikarbonilpiridino-5-karboksirūgštį, kuri yra sintetinis skopolamino hidrobromido tarpinis produktas. Reakcijai reikalingas 2-hidroksipiridinas ir acetilchloridas kaip pradinės medžiagos ir ji vykdoma dalyvaujant bazei. Pirmiausia į 2-hidroksipiridiną su acetonu įlašinkite natrio hidroksido, kad susidarytų natrio druska, tada įpilkite acetilchlorido. Pasibaigus reakcijai, parūgštinus gaunama 2-metoksikarbonilpiridino-5-karboksirūgštis.
(2) 7-metoksikarbonilpiridino[4,3-e]-1,2,4-triazol-8(1H)-ono gavimas ciklizacijos būdu
Tada turite naudoti 2-metoksikarbonilpiridino-5-karboksirūgštį, kad susintetintumėte 7-metoksikarbonilpiridiną[4,3-e]-1,2,4- triazol-8(1H)-onas, skopolamino hidrobromido pirmtakų molekulės. Ši etapinė reakcija vykdoma Robinsono žiedo uždarymo reakcija. Pirmiausia į etanolį buvo pridėta NaOEt, o 2-metoksikarbonilpiridino-5-karboksirūgštis ištirpinta etilo acetatu. Tada į reagentą pridedamas labai mažas aldehido katalizatoriaus kiekis, o katalizatorius veikia kaip reagento iniciatorius. Vykstant reakcijai, ciklinių junginių susidarymas tampa vis akivaizdesnis. Šiame procese būtina atkreipti dėmesį į tokius veiksnius kaip reagento koncentracija, reakcijos laikas, pridedamo katalizatoriaus kiekis ir tirpiklio pasirinkimas, kad reakciją būtų galima reguliuoti.
(3) Skopolamino hidrobromido gavimas redukuojant hidrinimą
Galiausiai, 7-metoksikarbonilpiridinas[4,3-e]-1,2,4-triazol-8(1H)-onas turi būti paverstas skopolamino hidrobromidu. Tai gali būti atlikta hidrinimo redukcijos reakcija, paprastai rūgštinėmis sąlygomis. Pirmiausia įdėkite 7-metoksikarbonilpiridiną[4,3-e]-1,2,4-triazol-8(1H)-oną ir PtO2 kaip katalizatorių į reakcijos kolbą, tada įpilkite vandenilio ir reaguokite apie 6 valandas. Reakcijos tirpalas ekstrahuotas etilo acetatu, pH sureguliuotas NaOH, o po to ištirpintas vandenilio bromido rūgštyje, kad susidarytų norimas skopolamino hidrobromidas.
Apibendrinant galima pasakyti, kad Robinsono sintezės metodas sukonstruoja keturių narių skopolamino hidrobromido žiedo struktūrą per du pagrindinius reakcijos etapus, būtent Robinsono žiedo uždarymo reakciją ir hidrinimo redukcijos reakciją, ir galiausiai sėkmingai sintetina skopolamino hidrobromidą. Robinsono sintezės metodui būdingos mažesnės reakcijos etapų ir paprasto veikimo charakteristikos, tačiau jį lengva užteršti, maža išeiga, reikia daugiau reagentų. Tai efektyvus skopolamino hidrobromido gavimo būdas.
3. Fermentinės sintezės metodas:
Fermentinė sintezė yra naujas ir aplinkai nekenksmingas efektyvios skopolamino hidrobromido sintezės metodas švelniomis reakcijos sąlygomis. Fermentinė sintezė reiškia fermentų katalizės panaudojimo metodą, skatinantį organinės sintezės reakcijas, tokiu būdu efektyviai ir selektyviai sintezuojant tikslines molekules. Skirtingai nuo tradicinio cheminės sintezės metodo, fermentinės sintezės metodas turi aukšto efektyvumo, žalumo, švelnumo ir kt. privalumus, pasižymi dideliu produkto grynumu ir nedidelėmis šalutinėmis reakcijomis, todėl jam buvo skiriamas didelis dėmesys ir tyrimai.
Fermentinę skopolamino hidrobromido sintezę katalizuoja natūralūs fermentai, kurie yra labai specifiniai natūralūs fermentai, galintys efektyviai katalizuoti amidinių jungčių susidarymą tarp karboksilo ir amino grupių skopolamino hidrobromido molekulėse. Konkretūs fermentinės skopolamino hidrobromido sintezės etapai yra tokie:
1 veiksmas: paruošiamasis apdorojimas fermentas
Pirma, norint suaktyvinti ir stabilizuoti fermentą, reikalingas išankstinis skopolamino hidrobromido apdorojimas fermentais. Apdorojimo procesas daugiausia apima fermento ekstrahavimo, rafinavimo, koncentravimo ir džiovinimo šalčiu etapus, kurie gali pagerinti fermento katalizinį efektyvumą ir katalizinį stabilumą.
2 veiksmas: prieš reakciją apdorokite substratą
Į reakcijos sistemą įpilkite substrato, reikalingo skopolamino hidrobromido sintezei. Substratas turi būti iš anksto apdorotas, o per kai kurias chemines reakcijas jis gali geriau susijungti su reakcijos fermentu ir sudaryti kompleksą. Paprastai substrato išankstinis apdorojimas gali būti atliktas tokiais metodais kaip agarozės gelio chromatografija arba kryžminė afininė chromatografija.
3 žingsnis: fermentinė reakcija
Substratu apdorota medžiaga ir iš anksto apdorotas fermentas sumaišomi ir reaguoja tinkamomis reakcijos sąlygomis. Reakcijos sąlygos paprastai apima įvairius veiksnius, tokius kaip pH vertė, temperatūra, reakcijos laikas ir reagento koncentracija. Norint pasiekti geriausią fermentų katalizinį aktyvumą, reakcijos sistema turi būti palaikoma tinkamoje temperatūroje ir pH diapazone. Reakcijos laikas skiriasi priklausomai nuo reagentų koncentracijos, o bendras laikas yra apie kelias valandas.
4 veiksmas: reakcijos pabaiga
Pasibaigus reakcijai, reikia taikyti tam tikrus metodus reakcijos sistemai apdoroti. Paprastai tariant, reakcijos sistema gali būti apdorota tirpikliu, išgarinant ar kokiu nors cheminiu būdu, kad būtų pašalintos nepageidaujamos priemaišos ir produktas būtų grynesnis.
5 veiksmas: išskirkite ir išvalykite produktą
Didelio grynumo skopolamino hidrobromido produktai gali būti gauti taikant atitinkamus atskyrimo ir gryninimo metodus, tokius kaip distiliavimas priešpriešine srove, ekstrahavimas, kolonėlės chromatografija ir kt.
Skopolamino hidrobromido fermentinės sintezės metodo privalumai:
(1) Ekologiškas ir ekologiškas: Palyginti su tradiciniais cheminės sintezės metodais, fermentinei sintezei nereikia daug toksiškų ir kenksmingų tirpiklių, reagentų ir kitų medžiagų, todėl ji yra ekologiška ir ekologiška.
(2) Efektyvus selektyvumas: Fermentinės sintezės metodas gali efektyviai katalizuoti tikslinių produktų sintezę ir turi didelį selektyvumą, todėl gali sumažinti atliekų kiekį ir naudojamo fermento katalizatoriaus kiekį.
(3) Didelis produkto grynumas: fermentinės sintezės metodu pagamintas produktas turi didelį grynumą ir mažą priemaišų kiekį, todėl nereikia papildomų gryninimo etapų, o tai gali sutaupyti laiko ir išlaidų.
(4) Lengvos reakcijos sąlygos: fermentinės sintezės metodo reakcijos sąlygos yra gana švelnios, o reakcijos temperatūra paprastai yra nuo kambario temperatūros iki 40 laipsnių, todėl ji gali išlaikyti natūralią reakcijos substrato struktūrą ir fiziologinį aktyvumą bei veiksmingai palaikyti pradinės molekulės trimatė konfigūracija ir pagrindinė funkcija.
(5) Plačios komercinės industrializacijos perspektyvos: Fermentas yra biokatalizatorius, plačiai paplitęs gamtoje ir turintis plačias taikymo perspektyvas. Dėl didelės skopolamino hidrobromido paklausos, plačių rinkos perspektyvų ir didelės ekonominės vertės fermentinė skopolamino hidrobromido sintezė turi platų komercinės industrializacijos perspektyvų pranašumą.
Apibendrinant galima pasakyti, kad fermentinė skopolamino hidrobromido sintezė yra efektyvus, aplinkai nekenksmingas, didelio selektyvumo, didelio grynumo sintetinis metodas, turintis plačias taikymo perspektyvas. Šis metodas gali būti naujas būdas pramoninei skopolamino hidrobromido gamybai.