Kodėl chlorido kanalai yra svarbiausi Afoxolaner ir Milbemicino oksime

Kai naminių gyvūnėlių savininkai kartą per mėnesį įteikia savo šuniui kramtomąją tabletę, jie retai susimąsto apie tai, kas vyksta molekuliniu lygmeniu. Tačiau už nugaros slypi mokslas afoksolaner ir milbemicino oksimo kramtomosios tabletėsyra tikrai nepaprasta. Dvi veikliosios medžiagos, kurių kiekviena nukreipta į atskirą chlorido kanalo tipą, kartu neutralizuoja išorinius ir vidinius parazitus. Suprasdami, kodėl chlorido kanalai atlieka tokį pagrindinį vaidmenį šioje dvejopo-veiksmo formulėje, galite paaiškinti ne tik produkto veiksmingumą, bet ir tvirtus šunų saugos rezultatus.

Afoxolaner ir Milbemicino oksimo kramtomosios tabletės

1. Bendra specifikacija (sandėlyje)
(1) API (gryni milteliai)
(2) Planšetė
9.375+1.875mg: 2–3,5 kg
18.75+3.75mg:＞3,5–7,5 kg
37.5+7.5mg:＞7,5–15 kg
75+15mg:＞15–30 kg
150+30mg:＞30–60 kg
(3) Tepalas
2. Tinkinimas:
Mes derėsime individualiai, OEM / ODM, be prekės ženklo, tik moksliniams tyrimams.
Vidaus kodas: BM-2-117
Pagrindinė rinka: JAV, Australija, Brazilija, Japonija, Vokietija, Indonezija, JK, Naujoji Zelandija, Kanada ir kt.
Gamintojas: BLOOM TECH Xi'an Factory

Baltymai, vadinami chlorido kanalais, randami nervų ir raumenų ląstelių membranose. Neigiamą krūvį turintys chlorido jonai teka per membraną, kai jie atsidaro. Tai keičia ląstelės elektrinę būseną. Šis procesas yra griežtai kontroliuojamas tinkamiems gyvūnams. Kita vertus, parazitai miršta, kai sąmoningai sustabdomas chlorido jonų tekėjimas.

Būtent tai daro tiek veikliosios afoksolaneryje, tiek milbemicino oksimo kramtomosiose tabletėse esančios cheminės medžiagos.

Parazitų kontrolės elektrinė logika

Kiekvienam nerviniam signalui reikalingas kruopštus elektros balansas. Ši pusiausvyra išyra, kai chlorido kanalai atidaromi arba uždaromi. Afoxolaner sustabdo chlorido patekimą į vidų, todėl nervinės ląstelės nuolat labai jaudinamos. Milbemicino oksimas veikia per visiškai kitokio tipo kanalų potipį, kad stumtų chlorido jonus į raumenų ląsteles, todėl jos nuolat įkraunamos. Abu rezultatai sustabdo parazito veikimą, tačiau jie tai daro per skirtingus joninius procesus. Viena iš priežasčių, kodėl kombinuotas produktas apima tokį platų sąlygų spektrą, naudojant tik vieną mėnesio dozę, yra ta, kad jo dalys gerai veikia kartu.

Kodėl kanalų selektyvumas daro viską

Selektyvumas yra svarbiausia bet kokio saugaus plano, kaip atsikratyti parazitų, dalis. Chlorido kanalų, į kuriuos nukreiptos šios dvi cheminės medžiagos, arba nėra žinduoliuose, arba jie yra sukurti taip, kad jie skiriasi nuo nariuotakojų ir kirminų. Afoksolaneris daug stipriau jungiasi su vėžiagyvių GABA{2}}tvirtintais chlorido kanalais nei prie žmogaus audinių. Milbemicino oksimas veikia su glutamatu{4}}suvartais chlorido kanalais, tačiau stuburiniai gyvūnai jų neturi. Šis biochemijos skirtumas yra tai, kas lemiaafoksolaner ir milbemicino oksimo kramtomosios tabletėsveiksmingas nuo vabzdžių ir yra saugus visų dydžių šunims.

Gama{0}}aminosviesto rūgštis arba GABA yra pagrindinis neuromediatorius, neleidžiantis kitiems neuronams siųsti signalų daugelyje gyvų būtybių. Kai GABA prisijungia prie savo receptorių nervinėje ląstelėje, atsidaro su juo prijungtas chlorido kanalas. Tada chlorido jonai patenka į ląstelę, todėl mažesnė tikimybė, kad ji užsidegs. Šis judėjimą stabdantis signalas yra būtinas reguliuojamam judėjimui ir tinkamam elgesiui. Nariuotakojų organizme afoksolaneris sustabdo visą šį procesą, sustabdydamas GABA{5}} uždaromą chlorido kanalą. Jis jo neatidaro; jis tiesiog laiko jį uždarytą.

Blokavimo slopinimas: mirtina neurologinė kilpa

Kai blokuojami GABA{0}}užblokuoti kanalai, nervų veiklos stabdys visiškai nutrūksta. Nervų ląstelės parazito dega nesustabdomos. Blusos, erkės ir utėlės ​​patiria raumenų per didelį sužadinimą, kuris trunka ilgą laiką ir greitai sukelia paralyžių bei mirtį. Blusos pradeda mirti per kelias valandas po to, kai šuo išgeria afoksolanerio ir milbemicino oksimo kramtomųjų tablečių. Taip yra todėl, kad medžiaga greitai prisotina nariuotakojų nervinį audinį. Absoliutus afoksolanerio biologinis prieinamumas šunims yra 88%, o didžiausia koncentracija plazmoje pasiekiama per 2–4 valandas.

Izoksazolino chemija ir receptorių afinitetas

Afoxolaner yra cheminė medžiaga, priklausanti izoksazolino klasei. Ši klasė žinoma dėl to, kad ji labai mėgsta prisijungti prie nariuotakojų GABA{1}}tvirtintų chlorido kanalų. Izoksazolino pastoliai išskirtiniai yra tai, kad jo forma geriau tinka nariuotakojų receptorių surišimo vietai nei žinduolių GABA receptoriai. Cheminė medžiaga turi didelę apsauginę pagalvėlę, nes ji selektyviai taikosi į tam tikrus receptorius. Taip yra todėl, kad laikui bėgant stuburinių ir bestuburių nervų sistemos vystėsi skirtingai. Kai afoksolanerį apdoroja šunys, kurių kraujo{6}}smegenų barjerai nepažeisti ir žinduolių-tipo GABA receptorių architektūra, jis nedaro tokio paties poveikio jų nervų sistemoms kaip tiksliniams parazitams.

Dvi chlorido kanalų grupės – GABA{0}}tvirtinti kanalai ir glutamato-apriboti kanalai – tapo naudingiausiais narkotikų taikiniais kovojant su parazitais. Abi kontroliuoja bestuburių nervų ir raumenų ląstelių membranos potencialą. Abu neturi žinduolių struktūrinių pertekliaus, dėl kurių vaistai būtų mažiau veiksmingi. Abu turi greitą ir nuolatinį poveikį organizmams, kurie yra pažeidžiami, kai jiems daroma žala.

Faktas, kadafoksolaner ir milbemicino oksimo kramtomosios tabletėstaikyti abi šias kanalų grupes vienu metu, todėl jos yra geresnės nei vieno{0}}mechanizmo parinktys.

Kaip chlorido jonų srautas sukelia parazitų paralyžių?

Nuo chlorido jonų srauto iki visiško parazito paralyžiaus kūnas eina tiesiu keliu. Nariuotakojų organizme blokuojant GABA-tvirtintus chlorido kanalus, motoriniai neuronai netenka galimybės sulėtinti. Dėl to nervai įsijungia ir įsijungia be kontrolės, todėl raumenys nuolat veržiasi, o tai nėra naudinga kontroliuojamam judėjimui ar maitinimui. Milbemicino oksimas nematoduose atveria glutamato{4}} uždaromus chlorido kanalus, kurie užlieja raumenų ląsteles chloro jonais. Kol membrana per daug įkraunama, raumuo nustoja galintis susitraukti, o kirminas nustoja judėti.

Nematodų neuromuskulinės jungtys po milbemicino oksimu

Nematodo ryklėje – raumeniniame organe, kuris maitinasi, yra daug glutamato{0}}uždarytų chlorido kanalų. Milbemicino oksimas greitai paralyžiuoja gerklę, kai prisijungia prie šių kanalų. Nematodas žudo pats, nes negali valgyti ar daugintis. Milbemicino A4, kuris sudaro 80 % milbemicino oksimo, pusinės eliminacijos laikas šunų plazmoje yra apie 3,3 dienos, o tai reiškia, kad veiksmingi kiekiai išlieka dideli pakankamai ilgai, kad sugautų širdies kirmėlių lervas, kol jos nesuaugs.

Antiparazitinio atsparumo tyrinėtojai jau seniai žinojo, kad selektyvumas{0}}kiek medžiagai patinka vienas receptorių potipis, palyginti su kitais,{1}}sukelia saugumą ir ilgalaikį naudingumą. Su afoksolaner ir milbemicino oksimo kramtomosiomis tabletėmis veikia du selektyvumo tipai: selektyvumas tarp šeimininko ir parazito ir selektyvumas tarp dviejų skirtingų kanalų šeimų, į kurias nukreipta kiekviena veiklioji medžiaga.

Atsparumo stebėjimas ir kanalų mutacijos

Kai parazitų populiacijos yra nuolat veikiamos cheminio spaudimo, chlorido kanalų subvienetai gali pasikeisti taip, kad vaistams būtų sunkiau prisijungti. Šie blusų ir erkių populiacijų pokyčiai yra stebimi atliekant farmakologinio budrumo tyrimus. Šiuo metu yra tvirtų įrodymų, kad afoksolanerio ir milbemicino oksimo kramtomosios tabletės gerai veikia šioje srityje. Tačiau vis tiek svarbu gauti veterinarijos gydytojo patarimą šunims, turintiems žinomų MDR1 geno variantų, pavyzdžiui, kai kurių kolių veislių, nes milbemicino oksimo klirensas gali neatitikti standartinių farmakokinetinių profilių.

Poveikis formulės ir dozavimo tikslumui

Chlorido kanalų biologijos supratimas tiesiogiai veikia dozavimo architektūrą.

Šunims, sveriantiems nuo 2 iki 3,5 kg, penkių -svorių tablečių stiprumai svyruoja nuo 9,375 mg afoksolanerio ir 1,875 mg milbemicino oksimo iki 150 mg plius 30 mg šunims nuo 30 iki 60 kg. Šie stiprumai nustatyti taip, kad koncentracijos plazmoje išliktų terapiniame lange per visą mėnesio dozavimo intervalą. Ši tiksli dozė pagrįsta farmakokinetiniu chlorido kanalų prisotinimo kinetikos modeliavimu ir yra tiesioginis tyrimo, kuriame nagrinėjama, kaip viskas veikia, rezultatas.

Tiriant vaistus, kurie naikina parazitus, chlorido kanalai nėra tik mažos dalys; jie yra pagrindinis būdas, kuriuo tiek afoksolaneris, tiek milbemicino oksimas atlieka savo darbą.Afoxolaner ir milbemicino oksimo kramtomosios tabletėsdirbti selektyviai taikydami dvi struktūriškai ir funkciškai skirtingas kanalų šeimas. Jie tai daro taip, kad tai būtų moksliškai pagrįsta ir patikima realiame gyvenime. Kiekviena šios formulės dalis-viename{3}} yra susijusi su chlorido jonų fiziologija, pradedant GABA blokavimo biochemija ir baigiant nematocidiniu glutamato kanalų aktyvinimo poveikiu.

Bloomtechz farmacijos tarpinius produktus ir organinius junginius gamina daugiau nei 12 metų. Šias žinias naudojame kurdami kiekvieną gaminį. Mūsų 100 000{5}}kvadratinių{6} metrų ploto gamybos vieta yra sertifikuota pagal GMP ir turi JAV FDA, ES, Japonijos ir Kinijos sertifikatus. Tai reiškia, kad galite būti tikri dėl kokybės kiekviename žingsnyje. Esame kvalifikuotas tiekėjasafoksolaner ir milbemicino oksimo kramtomosios tabletės. Siūlome OĮG ir ODM tinkinimą, išsamią trigubos nuorodos kokybės analizę{1}} ir dirbame su klientais JAV, Australijoje, Japonijoje, Vokietijoje, JK ir kitose vietose. Mūsų komanda yra pasirengusi padėti jums nustatyti tikslias kainas, tikslų pristatymo laiką ir visus dokumentus, kurių reikia sklandžiam muitinio įforminimo procesui, nesvarbu, ar jums reikia masinių API miltelių, gatavų tablečių ar individualių specifikacijų. Savo klausimą siųskite adresusales@bloomtechz.comdabar ir sužinokite, kodėl 24 didžiausių pasaulio įmonių pasitiki „Bloomtechz“ kaip savo verslo partneriu.

1. Prichard, RK ir Geary, TG (2019). Moksidektino naudingumo parazitinių nematodų kontrolei perspektyvos, kai atsiranda atsparumas antihelmintiniam poveikiui. International Journal for Parasitology: Drugs and Drug Resistance, 10, 69–83.

2. Wolstenholme, AJ (2012). Glutamato{5}}uždarieji chlorido kanalai. Biologinės chemijos žurnalas, 287(48), 40232–40238.

3. Ozoe, Y. (2013). Vabzdžių fiziologijos pažanga, 44, 211–286.

4. Hardstone, MC ir Scott, JG (2010). Ar Apis mellifera jautresnis insekticidams nei kiti vabzdžiai? Kenkėjų valdymo mokslas, 66(11), 1171–1180.

5. Lifschitz, A., Virkel, G., Imperiale, F. ir Lanusse, C. (2010). Milbemicino oksimo farmakokinetinis elgesys galvijams sušvirkštus po oda ir įstrižai. Veterinarinės farmakologijos ir terapijos žurnalas, 23(4), 195–202.

6. Shoop, WL, Mrozik, H. ir Fisher, MH (1995). Avermektinų ir milbemicinų struktūra ir aktyvumas gyvūnų sveikatai. Veterinarinė parazitologija, 59(2), 139–156.