Lizinimazolo hidrochlorido milteliaikadaise buvo plataus{0}}spektrolio vaistas nuo kirminų, daugiausia skirtas gyvulių ir naminių paukščių virškinimo trakto ir plaučių nematodams. Jis veikia negrįžtamai slopindamas sukcinato reduktazę parazite, todėl parazito energijos apykaita sutrinka ir sukelia mirtį. Nustatyta, kad šis vaistas taip pat turi reikšmingų imunomoduliuojančių funkcijų, galinčių atkurti pažeistų T limfocitų, makrofagų ir granulocitų veiklą bei sustiprinti organizmo atsparumą ligoms. Tačiau dėl galimų sunkių imuninės sistemos nepageidaujamų reakcijų, pvz., sunkios granulocitopenijos klinikinio naudojimo metu, taip pat neurotoksiškumo rizikos, dauguma šalių griežtai apribojo jo veterinarines ir žmonėms skirtas indikacijas. Šiuo metu jis daugiausia naudojamas kaip laboratorinių tyrimų reagentas imuniniams mechanizmams tirti, pabrėžiant tipišką vaisto gyvavimo ciklą nuo plataus taikymo iki griežtos kontrolės.
|
|
|
|
|
|
|
|
Farmakologinis mechanizmas
Antiparazitinis poveikis
Levamizolio hidrochloridas veikia selektyviai slopindamas sukcinato dehidrogenazę parazitų raumenų ląstelėse, blokuodamas fumarato virsmo sukcinatu procesą, trukdydamas parazito anaerobiniam metabolizmui ir mažindamas energijos gamybą. Parazitui susilietus su vaistu, nervų ir raumenų depoliarizacija sukelia nuolatinį susitraukimą, galiausiai sukeliantį paralyžių ir mirtį. Jo į cholinerginį{2}}panašų poveikį skatina parazito pašalinimas, o tai rodo didelį veiksmingumą kovojant su apvaliųjų kirmėlių, ankilinių kirmėlių, spygliuočių ir enterobiozės sukeliamomis infekcijomis. Vienos-dozės pašalinimo iš parazitų kiaušinėlių greitis yra gana didelis, todėl jis ypač tinkamas grupiniam gydymui.
Imunomoduliacinis poveikis
Levamizolio hidrochloridas atlieka dvikryptę imunomoduliuojančią funkciją:
Imuninio atsako stiprinimas: aktyvina makrofagus ir T limfocitus, skatina interferono gamybą ir stiprina ląstelių imunitetą. Kliniškai naudojamas pasikartojančioms kvėpavimo takų infekcijoms gydyti ir kaip pagalbinis gydymas po naviko operacijų (pvz., gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio, melanomos), gali sumažinti pasikartojimo dažnį.
Autoimuniteto reguliavimas: balansuojant Th1/Th2 ląsteles, palengvinant uždegimines reakcijas sergant reumatoidiniu artritu ir sistemine raudonąja vilklige, dažnai vartojamas kartu su gliukokortikoidais, siekiant sumažinti dozę.
Klinikinis pritaikymas ir dozavimas
Antiparazitinis gydymas
Apvaliųjų kirmėlių infekcija: 1,5–2,5 mg/kg suaugusiems, gerti nevalgius arba prieš miegą; vaikams 2-3mg/kg.
Ankilinės kirmėlės infekcija: 1,5-2,5 mg/kg vieną kartą per parą, 3 dienas iš eilės.
Filariazė: 4-6 mg/kg, padalijus į 2-3 dozes, 3 dienas iš eilės.
Mišri infekcija: kartu su tiabendazolu ir tiabendazolu gali sustiprinti gydomąjį poveikį.
Pagalbinis imuniteto{0}}ligų gydymas
Po naviko operacijos: nuosekliai naudojant chemoterapinius vaistus, siekiant sustiprinti prieš-navikinį imuninį atsaką, būtina stebėti kaulų čiulpų slopinimą.
Autoimuninės ligos: kartu su gliukokortikoidais būtina reguliariai tikrinti kepenų funkciją. Nutraukite vaistų vartojimą, jei paūmėja odos bėrimas ar sąnarių skausmas.
Virusinės ligos: tokios kaip užsispyrusios burnos opos ir juostinė pūslelinė, kartu su antivirusiniais vaistais.
Nepageidaujamos reakcijos ir kontraindikacijos
Dažnos nepageidaujamos reakcijos
Virškinimo trakto reakcijos: pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas (pasireiškimo dažnis apie 10%-20%), dažniausiai laikinas.
Neurologiniai simptomai: galvos svaigimas, galvos skausmas, nuovargis, kartais ataksija ar neryškus matymas.
Alerginės reakcijos: bėrimas, niežulys, šviesai jautrus dermatitas, sunkūs atvejai gali pasireikšti tiesioginėmis arba Arthus{0}} tipo alerginėmis reakcijomis.
Kraujo sistemos anomalijos: Granulocitų kiekio sumažėjimas (dažnai grįžtamas), trombocitopenija, didesnė rizika pacientams, sergantiems reumatinėmis ligomis ar navikais.
Kepenų funkcijos pažeidimas: padidėjęs transaminazių kiekis, ilgai{0}}vartojus, reikia stebėti kepenų funkciją.
Kontraindikacijos ir atsargumo priemonės
Absoliučios kontraindikacijos: kepenų ir inkstų funkcijos sutrikimas, aktyvus hepatitas, ankstyvas nėštumas, pacientai, sergantys šistosomioze.
Įspėjamosios populiacijos:
Pacientai, sergantys reumatoidiniu artritu: linkę sukelti agranulocitozę.
Pacientai, sergantys Sjogreno sindromu: gali pabloginti simptomus.
Vaikai: griežtai apskaičiuokite dozę pagal kūno svorį, venkite atsitiktinio nurijimo.
Vaistų sąveika:
Kartu su etambutoliu galima gydyti filariazės infekciją.
Venkite naudoti kartu su tetrachloretilenu, kad išvengtumėte padidėjusio toksiškumo.
Sauga ir rizikos kontrolė
Toksiškumo tyrimai
Eksperimentai su gyvūnais rodo, kad levamizolio hidrochlorido LD5₀ (pusė mirtina dozė) skiriasi priklausomai nuo vartojimo būdo. Toksiškumas per burną yra mažesnis, tačiau per didelis vartojimas gali sukelti M-cholinerginį poveikį (pvz., seilėtekį, viduriavimą, bronchų spazmą) ir N-cholinerginį poveikį (pvz., raumenų tremorą, kvėpavimo paralyžių). Gydant apsinuodijimą reikia naudoti atropiną, kad būtų išvengta M-cholinerginių simptomų, be to, gydymas papildomas kardiotoniniu ir diuretikais.
Rizikos kontrolės priemonės
Dozės individualizavimas: koreguokite dozę pagal infekcijos tipą, svorį ir amžių, kad išvengtumėte perdozavimo.
Vaistų stebėjimas: gydymo metu reguliariai tikrinkite kraujo ir kepenų funkciją, ypač kai vartojate ilgą laiką arba kartu su kitais vaistais.
Pacientų mokymas: informuokite pacientus apie galimas nepageidaujamas reakcijas ir nedelsdami kreipkitės į gydytoją, jei pasireiškia sunkūs simptomai (pvz., traukuliai, gelta).
Specialus gyventojų valdymas: Nėščioms ir žindančioms moterims vartoti draudžiama; vaikams vaistus reikia skirti prižiūrint suaugusiems.
Imunosupresinis poveikis
Levamizolio hidrochloridas daugiausiai veikia imunomoduliuojantį, o ne tiesioginį imunosupresinį poveikį. Jo pagrindinis mechanizmas yra atkurti arba sustiprinti imuninę funkciją aktyvinant imunines ląsteles ir stiprinant imuninį atsaką. Jis tik netiesiogiai palengvina uždegimines reakcijas sergant specifinėmis autoimuninėmis ligomis, reguliuodamas nenormalius imuninius atsakus. Toliau pateikiama išsami analizė:
Levamizolio hidrochlorido imunomoduliacinis poveikis yra dvikryptis. Pagrindinis mechanizmas yra atkurti arba sustiprinti imuninę funkciją aktyvinant imunines ląsteles ir stiprinant imuninį atsaką, o ne tiesiogiai slopinant imuninę sistemą. Tiksliau, tai pasireiškia taip:
Suaktyvina imunines ląsteles:Levamizolio hidrochloridas gali paskatinti ankstyvąsias ikiimunines T ląsteles diferencijuotis į subrendusias funkcines T ląsteles, kartu suaktyvindamas makrofagus ir granulocitų migraciją slopinantį faktorių, sustiprindamas jų fagocitinę funkciją. Šis poveikis ypač reikšmingas asmenims, kurių imuninė funkcija sutrikusi (pvz., pacientams, sergantiems pasikartojančiomis infekcijomis), ir gali atkurti nuslopintą imuninę funkciją.
Skatina citokinų sekreciją:Levamizolio hidrochloridas gali stimuliuoti kaulų čiulpų kraujodaros kamieninių ląstelių dauginimąsi ir skatinti citokinų, tokių kaip interleukinas-2 (IL-2) ir interferonas (IFN-), sekreciją. Šie citokinai yra pagrindiniai imuninio atsako reguliatoriai ir gali sustiprinti ląstelinio imuniteto ir humoralinio imuniteto aktyvumą.
Nenormalių imuninių atsakų reguliavimas:Sergant autoimuninėmis ligomis (pvz., reumatoidiniu artritu, sistemine raudonąja vilklige), levamizolio hidrochloridas mažina uždegiminį atsaką ir audinių pažeidimus, nes slopina imuninį atsaką, kurį sukelia pernelyg aktyvios T ląstelės. Pavyzdžiui, jis gali reguliuoti Th1/Th2 ląstelių pusiausvyrą ir sumažinti autoantikūnų gamybą, taip palengvindamas ligos aktyvumą.
Priešnavikinio imuniteto{0}}stiprinimas:Taikant adjuvantinį gydymą po-naviklio, levamizolio hidrochloridas sustiprina imuninį atpažinimą ir organizmo gebėjimą atakuoti naviko ląsteles, sumažindamas pasikartojimo tikimybę. Jo mechanizmas gali būti susijęs su dendritinių ląstelių brendimo skatinimu ir natūralių žudikų ląstelių (NK ląstelių) aktyvavimu.
Reikėtų pažymėti, kad levamizolio hidrochlorido imunomoduliuojantis poveikis yra selektyvus:
Asmenims, kurių imunitetas nusilpęs: pvz., pacientams, sergantiems pasikartojančiomis kvėpavimo takų infekcijomis, levamizolio hidrochloridas gali žymiai sustiprinti imuninę funkciją ir padidinti atsparumą.
Pacientams, sergantiems autoimuninėmis ligomis: pavyzdžiui, pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, jis reguliuoja nenormalų imuninį atsaką, kad sumažintų uždegimą, o ne visiškai slopintų imuninę sistemą.
Asmenims, kurių imunitetas normalus: levamizolio hidrochloridas neturi reikšmingo imuniteto stiprinimo poveikio. Ilgalaikis-ir didelių dozių
Santrauka ir perspektyva
Levamizolio hidrochloridas, kaip klasikinis antiparazitinis vaistas, dėl didelio veiksmingumo ir mažo toksiškumo atlieka svarbų vaidmenį gydant nuo kirminų. Be to, jo imunomoduliuojantis poveikis suteikia naujų idėjų, susijusių su naviko papildoma terapija ir autoimuninių ligų valdymu. Tačiau nepageidaujamos reakcijos (ypač hematologinis toksiškumas) ir vaistų sąveika reikalauja klinikinio dėmesio. Būsimi tyrimai galėtų būti skirti:
Sukurti naujus darinius, siekiant dar labiau sumažinti toksiškumą;
Ištirti kombinuotus vaistų vartojimo režimus imunoterapijoje;
Stiprinti tam tikrų grupių (pvz., vaikų ir pagyvenusių žmonių) saugumo tyrimus.