Opiorphin tabletė

Opiorfinas yra linijinis mažos molekulės peptidas, sudarytas iš 5 aminorūgščių su kintančiomis polinėmis ir hidrofobinėmis liekanomis, suteikiančios jam didelį tirpumą vandenyje, didelį audinių pralaidumą ir stiprų fermentų slopinimo specifiškumą. Kaip endogeninį aktyvų peptidą, jį daugiausia koduoja PROL1 ir hSMR3A/B genai ir jis išreiškiamas pagrindinėse srityse, tokiose kaip seilių liaukos (požandikaulio liauka/paausinė liauka, koncentracija 1-5 μM), smegenų skystis, kraujas, kraujagyslių endotelis, pagumburio liauka, naviko liauka, hipofizė. Tai yra pagrindinis tarpininkas, jungiantis neuroendokrininį širdies ir kraujagyslių navikų tinklą.

NEP slopinimas: NEP yra nuo cinko jonų priklausoma peptidazė ląstelės membranos paviršiuje, plačiai paplitusi kraujagyslių endotelyje, lygiuosiuose raumenyse ir naviko ląstelėse, atsakinga už enkefalino, medžiagos P, vazoaktyvaus žarnyno peptido (VIP) ir kalcitonino genų -susijusio peptido (CGRP) skaidymą. Opiorfinas slopina NEP, kai IC ₅ ₀ yra 33 μM, blokuodamas šių vazoaktyvių peptidų skaidymą ir pailgindamas jų pusinės - pusinės eliminacijos laiką (nuo 2–5 minučių iki daugiau nei 30 minučių).
APN slopinimas: APN yra aminopeptidazių šeimos narys, pasiskirstęs kraujagyslių lygiuosiuose raumenyse, imuninėse ląstelėse ir naviko ląstelėse. Jis pirmiausia skaido enkefalino, angiotenzino II ir chemokinų N-galines aminorūgštis. Opiorfinas slopina APN, kurio IC ₅ ₀ yra 65 μM, toliau stabilizuodamas endogeninius aktyvius peptidus ir sustiprindamas kraujagyslių reguliavimą bei antinavikinius signalus.

Opiorfinas tiesiogiai nesijungia su opioidiniais receptoriais, o aktyvina μ/δ/κ - opioidinius receptorius per NEP/APN dvigubą slopinimą → endogeninio enkefalino sodrinimą → aktyvavimą, tuo pačiu reguliuodamas tokius būdus, kaip NO, cAMP, MAPK, NF - κ reguliacinį tinklą B, priklausomas+nepriklausomas“, apimantis tris pagrindines vazodilatacijos, naviko slopinimo ir imuninės sistemos funkcijas.

Nuo opioidų receptorių priklausomas kelias: Enkefalinas nuolat aktyvina endotelio/lygaus raumenų μ/δ - receptorius → skatina NO išsiskyrimą, mažina intracelulinį Ca ² ⁺, aktyvina KATP kanalus → vazodilataciją; Suaktyvinkite naviko/imuninių ląstelių kappa receptorius → slopina VEGF, mažina proliferaciją ir stiprina imunitetą.
Neopioidinis kelias: tiesiogiai slopina NEP/APN → mažina angiotenzino II gamybą, blokuoja chemokinų degradaciją, slopina uždegiminių citokinų išsiskyrimą → gerina kraujagyslių remodeliavimąsi, slopina naviko metastazes ir palengvina uždegiminę mikroaplinką.

Kraujagysles plečiantis poveikisopiorfino tabletėyra specifinis audiniams- (pirmiausia plečiasi periferinės/visceralinės smulkios kraujagyslės, vainikinės arterijos ir plaučių arterijos), priklauso nuo dozės-ir ilgai-tveria (2-3 val.), kurių pagrindiniai mechanizmai apima keturias dimensijas: nuo endotelio priklausomą vazodilataciją ir inhibiciją, tiesioginį nervų kraujagyslių išsiplėtimą, lygiųjų raumenų vazodrenino reguliavimą. sistema.

Nuo endotelio priklausomas atsipalaidavimas (šerdis): opiorfinas → NEP/APN slopinimas → enkefalino praturtinimas → endotelio μ/δ - opioidinių receptorių aktyvinimas → eNOS aktyvinimas, NO sintezės ir išsiskyrimo skatinimas → NO difuzija į lygiuosius raumenis → Ca²‐ciklazės vidinė guanilato aktyvacija → guanilato ciklazės padidėjimas. ištekėjimas, lygiųjų raumenų atsipalaidavimas → vazodilatacija; NO vienu metu slopina trombocitų agregaciją, lygiųjų raumenų proliferaciją, endotelio apoptozę ir apsaugo kraujagyslių endotelį.
Tiesioginis lygiųjų raumenų atsipalaidavimas: opiorfinas tiesiogiai slopina lygiųjų raumenų L-tipo Ca ² ⁺ kanalus → sumažina Ca ² ⁺ antplūdį; KATP kanalų aktyvinimas → K ⁺ ištekėjimas → Ląstelių membranos hiperpoliarizacija → Lygiųjų raumenų susitraukimo ir vazodilatacijos slopinimas; Šis poveikis nepriklauso nuo endotelio ir vis dar veiksmingas pašalinant endotelį iš kraujagyslių.

Neuromoduliacija ir atpalaidavimas: NEP slopinimas → CGRP ir VIP kaupimasis → perivaskulinių nervų galūnių aktyvinimas → kalcitonino genų -susijusio peptido ir vazoaktyvaus žarnyno peptido atpalaidavimas → kraujagyslių išsiplėtimas; Tuo pačiu metu slopinamas simpatinis aktyvumas → mažinamas norepinefrino išsiskyrimas → mažinamas kraujagyslių tonusas.
Renino angiotenzino sistemos (RAS) slopinimas: APN slopinimas → padidėjęs angiotenzino skilimas ir sumažėjusi gamyba Ⅱ → blokuoja AT1 receptorių aktyvavimą → slopina vazokonstrikciją, mažina aldosterono sekreciją, gerina vandens ir natrio susilaikymą → mažina kraujospūdį ir remodeliuojasi kraujagyslės.

Kraujagysles plečiantis Opiorphin poveikis yra labai naudingas fiziologiniam reguliavimui, išeminėms ligoms, hipertenzijai ir naviko mikrocirkuliacijai, nes yra trigubos ūminės vazodilatacijos, ilgalaikės{0}}kraujagyslių apsaugos ir mikrocirkuliacijos optimizavimo.
Periferinių kraujagyslių išsiplėtimas: gerina galūnių mikrocirkuliaciją, palengvina išemijos mechanizmą: pirmenybę teikia odos, raumenų ir smulkių galūnių arterijų/kapiliarų išsiplėtimui → mažina periferinį pasipriešinimą, didina galūnių kraujotaką, gerina audinių aprūpinimą deguonimi;

Slopina trombocitų agregaciją, raudonųjų kraujo kūnelių sukibimą, mažina kraujo klampumą ir neleidžia susidaryti mikrotrombams. Terapinis poveikis: žiurkės užpakalinių galūnių išemijos modelis, Opiorphin (10 μg/kg, injekcija po oda, kartą per parą, 2 sav.) → užpakalinės galūnės kraujotaka padidėjo 80%, kapiliarų tankis padidėjo 50%, išeminės audinių nekrozės dažnis sumažėjo 60%; Tai gali žymiai pagerinti diabeto galūnių išemiją, Raynaud ligą ir obliteruojančią aterosklerozę.

Vainikinių/plaučių arterijų išsiplėtimas: saugo miokardą, gerina plaučių kraujotakos mechanizmą: plečia smulkias vainikines kraujagysles → didina miokardo kraujotaką, gerina miokardo aprūpinimą deguonimi, palengvina miokardo išemiją; Išplėsti plaučių arteriją → sumažinti plaučių arterijos spaudimą, sumažinti dešinės širdies apkrovą ir pagerinti plaučių kraujotaką; Slopinti miokardo ląstelių apoptozę, palengvinti miokardo fibrozę → apsaugoti miokardo funkciją. Terapinis poveikis: žiurkės miokardo išemijos-reperfuzijos modelis, Opiorphin (5 μg/kg, injekcija į veną) → sumažino miokardo infarkto plotą 40%, miokardo fermentų (CK-MB, LDH) 50% ir aritmijų dažnį 70%; Jis gali turėti gydomąją vertę koronarinei širdies ligai, krūtinės anginai ir plautinei hipertenzijai gydyti.

Visceralinių kraujagyslių išsiplėtimas: gerina mikrocirkuliaciją kepenyse, inkstuose, žarnyne, saugo organų mechanizmus: plečia smulkias kepenų, inkstų, žarnyno kraujagysles → didina organų kraujotaką, gerina medžiagų apykaitos atliekų šalinimą, saugo organų veiklą; Slopinti inkstų fibrozę ir žarnyno gleivinės pažeidimus → palengvinti organų patologinius pažeidimus. Terapinis poveikis: žiurkės inkstų išemijos modelis, Opiorphin → inkstų kraujotaka padidėjo 60 %, kreatinino/šlapalo azoto kiekis kraujyje sumažėjo 40 %, o inkstų kanalėlių nekrozės dažnis sumažėjo 50 %; Jis turi pagalbinį gerinantį poveikį kepenų ir inkstų išemijai, cirozei ir dirgliosios žarnos sindromui.

Auglio mikrocirkuliacijos reguliavimas: „Normalizuoti“ kraujagysles ir sustiprinti chemoterapijos perfuzijos mechanizmą: Maža Opiorphin dozė gali „normalizuoti“ nenormalias naviko kraujagysles (sumažinti vingiavimą, sumažinti pralaidumą, pagerinti kraujotaką) → padidinti chemoterapinių vaistų perfuziją, sumažinti vaistų ekstravazaciją ir pagerinti chemoterapijos efektyvumą; Didelės dozės slopina naviko angiogenezę, mažina kraujo tiekimą ir slopina naviko augimą. Terapinis poveikis: Lewiso plaučių vėžio modelis pelėms, mažos -dozės opiorfinas+cisplatina → naviko vaisto koncentracija padidėjo tris kartus, naviko tūris sumažėjo 70 % (vien cisplatina – 40 %), o plaučių metastazių dažnis sumažėjo 60 %.