Tesamorelino tabletėsyra farmacinė kompozicija, kurios sudėtyje yra veikliosios medžiagos Tesamorelin, daugiausia naudojama specifinėms medžiagų apykaitos ligoms gydyti. Tai dirbtinai susintetintas augimo hormoną atpalaiduojančio hormono (GHRH) analogas, kuris skatina augimo hormono (GH) sekreciją iš pagumburio, taip reguliuojant fiziologinius procesus, tokius kaip riebalų apykaita, baltymų sintezė ir kaulų augimas. Jis gali tiesiogiai veikti GHRH receptorius priekinėje hipofizės dalyje, skatindamas endogeninio augimo hormono išsiskyrimą, o ne tiesiogiai papildydamas egzogeninį augimo hormoną. Tesamorelinas yra vienintelis FDA patvirtintas vaistas, skirtas gydyti pilvo riebalų kaupimąsi (riebalų apykaitos sutrikimą) ŽIV užsikrėtusiems asmenims. Dėl ilgalaikio antiretrovirusinio gydymo (ART) ŽIV užsikrėtusiems pacientams gali pasireikšti riebalų persiskirstymas (pvz., padidėti pilvo riebalai ir sumažėti galūnių riebalų kiekis). Šis vaistas gali žymiai sumažinti poodinių riebalų kiekį pilve ir pagerinti kūno formas.
Mūsų gaminiai
| Produkto pavadinimas | Tesamorelino milteliai | Tesamorelino tabletės | Tesamorelino injekcija |
| Produkto tipas | Milteliai | Planšetinis kompiuteris | skystis |
| Produkto grynumas | Didesnis arba lygus 99 % | Didesnis arba lygus 99 % | Didesnis arba lygus 99 % |
| Gaminio specifikacijos | 100g/1kg/tt. | 12,5 mg / 20 mg | 2mg/2ml |
| Produkto forma | Organinė sintezė | Vartoti per burną | Organinė sintezė |
Tesamorelino COA
 |
||
| Analizės sertifikatas | ||
| Sudėtinis pavadinimas | Tesamorelinas | |
| Įvertinimas | Farmacinės klasės | |
| CAS Nr. | 218949-48-5 | |
| Kiekis | 337,3 kg | |
| Pakuotės standartas | 25kg/būgnelis | |
| Gamintojas | Shaanxi BLOOM TECH Co., Ltd | |
| Partijos Nr. | 202501090033 | |
| MFG | 2025 m. sausio 9 d | |
| EXP | 2028 m. sausio 8 d | |
| Prekė | Įmonės standartas | Analizės rezultatas |
| Išvaizda | Balti arba beveik balti milteliai | Susitaikė |
| Vandens kiekis | Mažiau nei arba lygus 5,0 % | 0.39% |
| Praradimas džiovinant | Mažiau arba lygus 1,0 % | 0.28% |
| Sunkieji metalai | Pb Mažesnis arba lygus 0,5 ppm | N.D. |
| Kaip Mažiau arba lygus 0,5 ppm | N.D. | |
| Hg Mažiau arba lygus 0,5 ppm | N.D. | |
| Cd Mažesnis arba lygus 0,5 ppm | N.D. | |
| Grynumas (HPLC) | Didesnis arba lygus 99,0 % | 99.80% |
| Viena priemaiša | <0.8% | 0.44% |
| Bendras mikrobų skaičius | Mažiau arba lygus 750 cfu/g | 80 |
| E. Coli | Mažiau arba lygus 2MPN/g | N.D. |
| Salmonella | N.D. | N.D. |
| Etanolis (pagal GC) | Mažiau nei arba lygus 5000 ppm | 500 ppm |
| Sandėliavimas | Laikyti sandarioje, tamsioje ir sausoje vietoje, žemesnėje nei 2-8 laipsnių temperatūroje | |
|
|
||
Tesamorelino tabletėsyra dirbtinai susintetintas augimo hormoną atpalaiduojančio hormono (GHRH) analogas, pirmiausia naudojamas gydyti pilvo riebalų apykaitos sutrikimus, sukeltus antiretrovirusinės terapijos (ART) ŽIV užsikrėtusiems asmenims.
Tesamorelin geriamųjų tablečių techniniai iššūkiai ir sprendimai
Skrandžio rūgšties skilimas: Skrandžio rūgštis (pH 1,5-3,5) gali hidrolizuoti peptidų amido ir esterio ryšius, todėl vaistas inaktyvuojamas.
Žarnyno fermentinė hidrolizė: tripsinas, chimotripsinas ir kiti fermentai gali specifiškai suskaidyti polipeptidines grandines, suardydami vaistų struktūras.
Drėgmės sugėrimas: Tesamorelinas yra linkęs sugerti aplinkos drėgmę, todėl susikaupia arba suyra.
Stabilumo problemos ir apsaugos strategijos
Enteric coating technology: pH dependent polymers (such as hydroxypropyl methylcellulose phthalate, HPMCP) are used to coat the tablets, making them insoluble in the stomach and releasing the drug after entering the small intestine (pH>5.5).
Fermentų inhibitorių tiekimas kartu: Žarnyno fermentų inhibitorių (tokių kaip Camostat, sojų tripsino inhibitorių) arba prasiskverbimo stiprintuvų (pvz., natrio cholato, natrio lauroilo sulfato) derinimas, siekiant sumažinti vaisto skaidymą ir skatinti absorbciją.
Stabilizuojančios pagalbinės medžiagos: įpilant užpildų, tokių kaip manitolis ir laktozė, taip pat klijų, tokių kaip hidroksipropilceliuliozė (HPC), siekiant pagerinti tabletės kietumą ir atsparumą drėgmei.
Per didelė molekulinė masė: Tesamorelino (5111,6 Da) molekulinė masė gerokai viršija aktyvaus pernešimo žarnyno ląstelėmis slenkstį (paprastai<500 Da), resulting in extremely low passive diffusion efficiency.
Poliarinio paviršiaus krūvis: įkrautos peptidų grupės (pvz., argininas ir lizinas) sąveikauja su ląstelės membranos dvisluoksniu fosfolipidiniu sluoksniu, trukdydami transportuoti per membraną.
Prasiskverbimo didinimo technologija
Nanonešiklio technologija: vaistų įkapsuliavimas į liposomas, polimerų nanodaleles arba kietąsias lipidų nanodaleles (SLN), kad būtų skatinama absorbcija per endocitozę arba membranų suliejimo mechanizmus. Pavyzdžiui, naudojant polipieno rūgšties hidroksiacto rūgšties kopolimerą (PLGA) nanodalelėms gaminti, galima žymiai pagerinti vaistų sulaikymo žarnyne laiką.
Cheminis modifikavimas: vaistų lipofiliškumo didinimas naudojant polietilenglikolio (PEG) arba riebalų rūgščių konjugacijos modifikaciją. Pavyzdžiui, kovalentiškai tesamoreliną sujungiant su lauro rūgštimi, kad susidarytų provaistas ir pagerintas membranos pralaidumas.
Joninių skysčių technologija: joninių skysčių (pvz., 1-butil-3-metilimidazolio heksafluorofosfato) naudojimas vaistams ištirpinti ir mažo klampumo tirpalams formuoti, siekiant pagerinti žarnyno gleivinės pralaidumą.
Pirmojo prasiskverbimo poveikis: po to, kai geriamieji vaistai absorbuojami per žarnyną, dalis jo metabolizuojama kepenyse, todėl sumažėja sisteminė ekspozicija.
Individualūs skirtumai: Žarnyno pH, fermentų aktyvumas ir baltymo transporterio ekspresija skiriasi individualiai, o tai turi įtakos vaisto absorbcijos nuoseklumui.
Biologinio prieinamumo optimizavimas
Mikroadatinis pleistras pagalbinis įvedimas: derinant su transdermine mikroadatų technologija, žarnyno gleivinės paviršiuje susidaro mikrokanalai, skatinantys tiesioginę vaisto absorbciją.
3D spausdinimo technologija: pritaikytos planšetinių kompiuterių struktūros (pvz., kelių sluoksnių tabletės, ilgalaikio atpalaidavimo{2} šerdys), kad būtų pasiektas tikslinis vaistų išsiskyrimas tam tikrose žarnyno dalyse. Pavyzdžiui, naudojant lydyto nusodinimo modeliavimo (FDM) technologiją spausdinant vidinio sluoksnio tabletes, kuriose yra fermentų inhibitorių, ir išorinio sluoksnio tabletes, kuriose yra vaistų.
Dirbtinio intelekto (AI) pagalba sukurtas dizainas: mašininio mokymosi modelių naudojimas vaistų pagalbinių medžiagų sąveikai ir proceso parametrams numatyti, tablečių formų optimizavimas. Pavyzdžiui, naudojant atsitiktinį miško algoritmą, siekiant nustatyti optimalų dangos medžiagos storį ir nanodalelių apkrovą.
Tesamorelin geriamųjų tablečių gamybos procesas
Žaliavų paruošimas
Solid phase synthesis: Using Wang resin as a carrier, amino acids are gradually coupled through Fmoc/tBu strategy to synthesize Tesamorelin linear peptide chains. Cut the resin with trifluoroacetic acid (TFA) to obtain crude peptides, and purify them by high performance liquid chromatography (HPLC) (purity>98%).
Džiovinimas šalčiu: užšaldykite išgrynintą peptido tirpalą iki -80 laipsnių, vakuuminiu būdu pašalinkite drėgmę ir gaukite baltą miltelių pavidalo žaliavą. Laikyti -20 laipsnių temperatūroje, kad būtų išvengta skilimo.
paruošimo technologija
Enterinės dengtos nanodalelių tabletės
Nanodalelių paruošimas: Naudotas emulsinimo tirpiklio išgarinimo metodas: Tesamorelinas (5 % m/t.) ir PLGA (10 % m/t) ištirpinti dichlormetane ir sumaišyti su vandens faze, turinčia polivinilo alkoholio (PVA, 2 % m/t.). Po ultragarso emulsinimo organinis tirpiklis buvo išgarintas, o nanodalelės buvo surinktos centrifuguojant.
Tabletės suspaudimas: sumaišykite nanodaleles (30 % m/m), mikrokristalinę celiuliozę (50 % m/m) ir magnio stearatą (2 % m/m), sausą kompresą, kad gautumėte tablečių šerdį. Dengimas: Panardinkite tabletės šerdį į etanolio tirpalą, kuriame yra HPMCP (10 % m/t), ir išdžiovinkite, kad susidarytų enterinės dangos sluoksnis.
Joninių skystų granulių tabletės
Mikrosferų paruošimas: Ekstruzijos valcavimo būdas: Tesamoreliną (5 % m/t) ištirpinti 1-butil-3-metilimidazolio heksafluorofosfato joniniame skystyje, sumaišyti su hidroksipropilmetilceliulioze (20 % m/t), išspausti juosteles ir susukti į 1-2 mm skersmens mikrosferas.
Tabletės surinkimas: sumaišykite mikrosferas (40 % m/m), laktozę (40 % m/m) ir susietą karboksimetilceliuliozės natrio druską (10 % m/m), drėgną granuliavimą, tablečių presavimą ir padengimą.
Proceso patvirtinimas ir optimizavimas
Tirpimo testas
USP II tipo mentelės metodas buvo naudojamas vaisto išsiskyrimo kreivei nustatyti pH 1,2 (skrandžio skysčio modeliavimas) ir pH 6,8 (žarnyno skysčio modeliavimas) sąlygomis, siekiant užtikrinti enterinės dangos vientisumą.
Stabilumo tyrimas
Vykdydami pagreitintą bandymą (40 laipsnių / 75 % RH) ir ilgalaikį -bandymą (25 laipsniai / 60 % RH), reguliariai tikrinkite tablečių išvaizdą, turinį ir susijusias medžiagas, kad patvirtintumėte galiojimo datą (dažniausiai daugiau nei 24 mėnesius).
Bioekvivalentiškumo (BE) testas
Atliekant kryžminį sveikų savanorių tyrimą, lyginamos geriamųjų tablečių ir injekcijų koncentracijos kraujyje laiko kreivės, siekiant patikrinti, ar biologinis prieinamumas atitinka standartą (paprastai reikalaujama, kad santykinis biologinis prieinamumas būtų didesnis nei 80 %).
Unikali Tesamorelin padėtis: skiriasi nuo įprastų augimo hormoną atpalaiduojančių peptidų (GHRH) tikslinio poveikio
Augimo hormoną atpalaiduojantis peptidas (GHRH) yra pagumburio išskiriamas neuropeptidas, reguliuojantis medžiagų apykaitą, augimą ir imuninę funkciją, aktyvindamas augimo hormono (GH) sekreciją priekinėje hipofizės dalyje. Tradiciniai GHRH analogai, tokie kaip Sermorelinas, turi ribotą klinikinį pritaikymą dėl trumpo pusėjimo{1}} ir mažo biologinio prieinamumo.Tesamorelino tabletės, kaip dirbtinai susintetintas GHRH analogas, parodė reikšmingus jų veikimo mechanizmo, farmakokinetikos ir klinikinių indikacijų skirtumus dėl struktūrinio optimizavimo ir tikslinio dizaino, ypač gydant su ŽIV susijusius lipidų apykaitos sutrikimus.
Molekulinės struktūros skirtumai: nuo natūralių peptidų iki labai selektyvių analogų
Natūralus GHRH susideda iš 44 aminorūgščių (GHRH (1-44)), kurios pagrindinė aktyvi sritis yra N-galinėje aminorūgštyse 1-29, iš kurių 1-21 yra esminės sekos, o 22-29 sustiprina receptorių prisijungimo afinitetą. GHRH aktyvuoja su G baltymu susietą signalizacijos kelią, prisijungdamas prie GHRH receptoriaus (GHRH-R) tarpląstelinio domeno priekinėje hipofizėje, skatindamas GH sintezę ir išsiskyrimą. Tačiau natūralų GHRH lengvai skaido kraujyje esanti dipeptidilpeptidazė IV (DPP-IV) ir turi tam tikrą giminingumą GHRH-R nehipofizės audiniuose, tokiuose kaip riebalai ir raumenys, dėl to atsiranda netikslinis poveikis.
Tesamorelinas tikslingai pagerinamas atlikus šiuos struktūrinius pakeitimus:
N-galo acetilinimo modifikacija: acetilo grupės įvedimas į histidino (His) N-galą, kad blokuotų DPP-IV skilimo vietą ir pailgintų pusinės -skilimo laiką iki 2–3 valandų (natūralus GHRH trunka tik 5–10 minučių).
D-aminorūgščių pakeitimas: pakeiskite L-triptofaną 2 padėtyje D-triptofanu, kad sustiprintumėte stereoselektyvų jungimąsi su GHRH-R ir sumažintumėte kitų su G baltymu susietų receptorių (pvz., VIP receptorių) kryžminį aktyvavimą.
C-galo sutrumpinimas ir funkcionalizavimas: išlaikoma 1-29 natūralaus GHRH pagrindinės sekos, tačiau cheminės sintezės būdu įvedama nenatūralios aminorūgštys (pvz., metillizinas), siekiant optimizuoti sąveiką su receptorių transmembraniniu domenu ir pagerinti signalo perdavimo efektyvumą.
| Būdingas | Natūralus GHRH (1–44) | Tesamorelinas |
| Aminorūgščių sudėtis | 44 L-aminorūgštys | 29 aminorūgštys (įskaitant D-triptofaną) |
| Pusė{0}} | 5-10 minučių | 2-3 valandas |
| Receptorių selektyvumas | Žemas (lengvai perjungiami per VIP receptorius) | Aukštas (tik aktyvinamas GHRH-R) |
| Fermento stabilumas | Lengvai pažeidžiamas DPP{0}}IV | Atsparus fermentinei hidrolizei |
Tiksliniai receptorių surišimo ir signalo perdavimo skirtumai
GHRH receptorių pasiskirstymas ir funkcija
GHRH-R priklauso su G baltymu susietų receptorių (GPCR) šeimai ir daugiausia ekspresuojamas priekinės hipofizės augimo hormono ląstelėse, bet taip pat nedideliu kiekiu riebaliniame audinyje, griaučių raumenyse, kasoje ir imuninėse ląstelėse. Tradiciniai GHRH analogai, tokie kaip Sermorelin, dėl mažo jų afiniteto gali aktyvuoti ne hipofizės audinių receptorius, todėl gali atsirasti nepageidaujamų poveikių, pvz., atsparumas insulinui ar lipolizė.
Tikslinis Tesamorelino surišimo mechanizmas
Didelio giminingumo surišimas
Tesamorelino prisijungimo prie GHRH-R (Kd ≈ 0,2 nM) afinitetas yra žymiai didesnis nei natūralaus GHRH (Kd ≈ 1,5 nM) dėl sustiprintos hidrofobinės sąveikos tarp jo D-triptofano ir tarpląstelinės receptoriaus kilpos.
Molekulinio prijungimo modeliavimas parodė, kad Tesamorelino C-galinis - metilizinas gali būti įterptas į receptorių transmembraninio domeno hidrofobinę kišenę, stabilizuojant receptorių konformaciją ir skatinant G s baltymų aktyvaciją.
Specifinis organizacijos aktyvinimas
Hipofizės prioriteto taikymas: Tesamorelino koncentracija hipofizėje yra 10-20 kartų didesnė nei plazmoje dėl didelio hipofizės kapiliarų pralaidumo dideliems molekuliniams peptidams ir žymiai didesnio vietinio GHRH-R ekspresijos tankio, palyginti su periferiniais audiniais.
Periferinių audinių desensibilizacija: ilgalaikis Tesamorelin vartojimas nereguliuoja GHRH-R ekspresijos riebaluose ar raumenyse, o natūralus GHRH dėl nuolatinės stimuliacijos gali sumažinti receptorių reguliavimą ir sukelti atsparumą vaistams.
Signalo kelio selektyvumas
Tesamorelino tabletėsdaugiausia aktyvina G s-cAMP PKA kelią, skatina GH geno transkripciją ir turi silpnesnį aktyvinimo poveikį G i arba G q keliams (tai gali tarpininkauti riebalų skaidymui arba uždegiminiams atsakams).
Eksperimentai su gyvūnais parodė, kad gydymas Tesamorelin nepadidina laisvųjų riebalų rūgščių išsiskyrimo iš žiurkių riebalinio audinio, tuo tarpu lygios natūralaus GHRH dozės gali žymiai padidinti laisvųjų riebalų rūgščių kiekį plazmoje.
Populiarus Žymos: tesamorelino tabletės, tiekėjai, gamintojai, gamykla, didmeninė prekyba, pirkti, kaina, urmu, parduoti