Tesamorelin tabletėsyra farmacinė kompozicija, kurioje yra veikliosios medžiagos tesamorelin, daugiausia naudojamas specifinėms medžiagų apykaitos ligoms gydyti. Tai yra dirbtinai susintetintas augimo hormonas, atpalaiduojantis hormonų (GHRH) analogą, kuris stimuliuoja augimo hormono (GH) sekreciją iš pagumburio, taip reguliuodamas fiziologinius procesus, tokius kaip riebalų metabolizmas, baltymų sintezė ir kaulų augimas. Jis gali tiesiogiai veikti prie GHRH receptoriaus priekinėje hipofizėje, skatinant endogeninio augimo hormono išsiskyrimą, o ne tiesiogiai papildyti egzogeninį augimo hormoną. Tesamorelinas yra vienintelis FDA patvirtintas vaistas, skirtas gydyti pilvo riebalų kaupimąsi (riebalų metabolizmo sutrikimas) ŽIV užkrėstiems asmenims. ŽIV sergantiems pacientams dėl ilgalaikio antiretrovirusinio gydymo (ART) gali patirti riebalų perskirstymas (pvz., Padidėjęs pilvo riebalų ir sumažėjusių galūnių riebalų). Šis vaistas gali žymiai sumažinti poodinį riebalų tūrį pilve ir pagerinti kūno formą.
Mūsų produktai
| Produkto pavadinimas | Tesamorelin milteliai | Tesamorelin tabletės | Tesamorelin injekcija |
| Produkto tipas | Milteliai | Tabletė | skystis |
| Produkto grynumas | Didesnis arba lygus 99% | Didesnis arba lygus 99% | Didesnis arba lygus 99% |
| Produkto specifikacijos | 100g/1 kg/kt. | 12,5 mg/20 mg | 2mg/2ml |
| Produkto forma | Organinė sintezė | Imk žodžiu | Organinė sintezė |
Tesamorelin Coa
 |
||
| Analizės pažymėjimas | ||
| Sudėtinis vardas | Tesamorelino | |
| Pažymys | Farmacijos laipsnis | |
| CAS Nr. | 218949-48-5 | |
| Kiekis | 337,3 kg | |
| Pakuotės standartas | 25 kg/būgnelis | |
| Gamintojas | „Shaanxi Bloom Tech Co., Ltd“ | |
| Nr. | 202501090033 | |
| MFG | 2025 m. Sausio 9 d | |
| Exp | 2028 m. Sausio 8 d | |
| Daiktas | Įmonių standartas | Analizės rezultatas |
| Išvaizda | Balti arba beveik balti milteliai | Atitiko |
| Vandens turinys | Mažiau arba lygus 5,0% | 0.39% |
| Praradimas džiovinant | Mažiau arba lygus 1,0% | 0.28% |
| Sunkieji metalai | Pb mažesnis arba lygus 0,5ppm | N.D. |
| Kaip mažesnis arba lygus 0,5 ppm | N.D. | |
| Hg mažesnis arba lygus 0,5ppm | N.D. | |
| CD mažesnis arba lygus 0,5ppm | N.D. | |
| Grynumas (HPLC) | Didesnis arba lygus 99,0% | 99.80% |
| Viena priemaiša | <0.8% | 0.44% |
| Bendras mikrobų skaičius | Mažiau arba lygus 750 cfu/g | 80 |
| E. coli | Mažiau arba lygus 2mpn/g | N.D. |
| Salmonelė | N.D. | N.D. |
| Etanolis (pateikė GC) | Mažiau arba lygus 5000 ppm | 500 ppm |
| Saugojimas | Laikykite uždarytame, tamsioje ir sausoje vietoje žemiau 2–8 laipsnių | |
|
|
||
Tesamorelin tabletėsyra dirbtinai susintetintas augimo hormonas, išleidžiantis hormono (GHRH) analogą, visų pirma naudojamą pilvo riebalų metabolizmo sutrikimų, kuriuos sukelia antiretrovirusinė terapija (ART) ŽIV užkrėstiems asmenims, gydyti.
Tezamorelino geriamųjų tablečių techniniai iššūkiai ir sprendimai
Stabilumo problemos ir apsaugos strategijos
Skrandžio rūgšties skilimas: skrandžio rūgštis (1,5–3,5 pH) gali hidrolizuoti amido ir esterio ryšius peptiduose, todėl inaktyvuos vaistą.
Žarnyno fermentinė hidrolizė: tripsinas, chimotripsinas ir kiti fermentai gali specialiai suskaidyti polipeptido grandines, sutrikdydami vaistų struktūras.
Drėgmės absorbcija: Tesamorelin yra linkęs absorbuoti aplinkos drėgmę, todėl sukelia ar skaidymąsi.
Stabilumo problemos ir apsaugos strategijos
Enteric coating technology: pH dependent polymers (such as hydroxypropyl methylcellulose phthalate, HPMCP) are used to coat the tablets, making them insoluble in the stomach and releasing the drug after entering the small intestine (pH>5.5).
Fermentų inhibitorių CO pristatymas: žarnyno fermento inhibitorių (tokių kaip kamostatas, sojos tripsino inhibitorių) arba įsiskverbimo stiprintuvai (pvz., Natrio cholatas, natrio lauroilo sulfatas), kad sumažintų vaistų skilimą ir paskatintų absorbciją.
Stabilizuojančios pagalbinės dalys: pridedant užpildų, tokių kaip manitolio ir laktozės, taip pat klijai, tokie kaip hidroksipropil celiuliozė (HPC), siekiant pagerinti tablečių kietumą ir atsparumą drėgmei.
Skverbimosi tobulinimo technologija
Per didelis molekulinė masė: Tesamorelino molekulinė masė (5111,6 DA) žymiai viršija slenkstį aktyviam pernešimui iš žarnyno ląstelių (paprastai<500 Da), resulting in extremely low passive diffusion efficiency.
Poliarinio paviršiaus krūvis: įkrautos peptidų grupės (tokios kaip argininas ir lizinas) sąveikauja su ląstelės membranos fosfolipidiniu dvisluoksniu sluoksniu, trukdančiu transmembraniniam transportavimui.
Skverbimosi tobulinimo technologija
Nanocarrier technologija: narkotikų kapsuliavimas liposomose, polimerų nanodalelės ar kietos lipidų nanodalelės (SLN), siekiant skatinti absorbciją per endocitozę arba membranos suliejimo mechanizmus. Pvz., Polylakto rūgšties hidroksiacto rūgšties kopolimero (PLGA) naudojimas nanodalelėms paruošti gali žymiai pagerinti vaistų sulaikymo laiką žarnyne.
Cheminė modifikacija: padidėja vaisto lipofiliškumas per polietilenglikolio (PEG) arba riebalų rūgščių konjugacijos modifikaciją. Pavyzdžiui, kovalentiškai derinant tesamoreliną su lauro rūgštimi, kad susidarytų provaistas ir pagerintų membranos pralaidumą.
Joninių skysčių technologija: Joninių skysčių (pvz., 1-butil-3-metilimidazolio heksafluorofosfato) naudojimas, kad ištirpintumėte vaistus ir sudarytumėte mažo klampumo tirpalus, kad padidintumėte žarnyno gleivinės pralaidumą.
Biologinio prieinamumo optimizavimas
Pirmasis praėjimo efektas: Po burnos vaistų absorbuojamas per žarnyną, kai kuriuos iš jo metabolizuojama kepenys, todėl sumažėja sisteminis poveikis.
Individualūs skirtumai: Yra individualių žarnyno pH, fermento aktyvumo ir pernešėjų baltymų ekspresijos skirtumų, kurie turi įtakos vaisto absorbcijos nuoseklumui.
Biologinio prieinamumo optimizavimas
Mikro adatų pleistro padedamas pristatymas: kartu su transderminėmis mikro adatos technologijomis, mikrokanalai susidaro ant žarnyno gleivinės paviršiaus, kad būtų skatinama tiesioginė vaisto absorbcija.
3D spausdinimo technologija: pritaikytos tabletės struktūros (tokios kaip daugiasluoksnės tabletės, ilgalaikių atpalaidavimo šerdys), kad būtų pasiektas tikslinis vaistų išsiskyrimas tam tikrose žarnyno dalyse. Pavyzdžiui, naudojant lydyto nusodinimo modeliavimo (FDM) technologiją, skirtą spausdinti vidines sluoksnių tabletes, kuriose yra fermentų inhibitorių ir išorinių sluoksnių tablečių, kuriose yra vaistų.
Dirbtinio intelekto (AI) pagalbos dizainas: naudojant mašinų mokymosi modelius, siekiant numatyti pagalbinių narkotikų sąveiką ir proceso parametrus, optimizuodami planšetinių kompiuterių kompozicijas. Pvz., Naudojant atsitiktinį miško algoritmą, kad patikrintumėte optimalų dangos medžiagos storio ir nanodalelių apkrovos talpą.
Tesamorelino geriamųjų tablečių gamybos procesas
Žaliavų paruošimas
Solid phase synthesis: Using Wang resin as a carrier, amino acids are gradually coupled through Fmoc/tBu strategy to synthesize Tesamorelin linear peptide chains. Cut the resin with trifluoroacetic acid (TFA) to obtain crude peptides, and purify them by high performance liquid chromatography (HPLC) (purity>98%).
Užšaldymas Džiovinimas: užšaldykite išgrynintą peptido tirpalą iki –80 laipsnių, vakuuminis pakylėtas, kad pašalintumėte drėgmę, ir gaukite baltą miltelinę žaliavą. Norėdami išvengti skilimo, laikykite –20 laipsnių.
Paruošimo technologija
Žarnyno dengtos nanodalelių tabletės
Nanodalelių paruošimas: buvo naudojamas emulsinimo tirpiklio garinimo metodas: Tesamorelin (5% m/t) ir PLGA (10% m/t) buvo ištirpinti dichlorometane ir sumaišyti su vandens faze, kurioje yra polivinilo alkoholio (PVA, 2% m/t). Po ultragarso emulsijos organinis tirpiklis buvo išgaruojamas, o nanodalelės buvo surinktos centrifuguojant.
Tablečių suspaudimas: sumaišykite nanodaleles (30% m/m), mikrokristalinę celiuliozę (50% m/m) ir magnio stearatą (2% m/m), sausą kompresą, kad gautumėte pagrindines tabletes. Danga: panardinkite pagrindinę tabletę į etanolio tirpalą, kuriame yra HPMCP (10% m/t), ir sausą, kad susidarytų žarnyno dangos sluoksnis.
Joninės skystos granulių tabletės
Mikrosferų paruošimas: Ekstrovacijos riedėjimo metodas: Tesamorelin (5% m/t) ištirpinkite 1-butil-3-metilimidazolio heksafluorofosfato skystyje, sumaišykite su hidroksipropil-metilceliulioze (20% W/V), ištraukite į juosteles ir susukite į mikrosferos (diametę 1-2 mm).
Tablečių surinkimas: sumaišykite mikrosferas (40% m/m), laktozę (40% m/m) ir kryžmiškai susijusių karboksimetil celiuliozės natrio (10% m/m), šlapio granuliacijos, tablečių presavimo ir dangos.
Proceso patvirtinimas ir optimizavimas
Ištirpinimo testas
USP II tipo irklų metodas buvo naudojamas nustatant vaisto išsiskyrimo kreivę pagal pH 1,2 (skrandžio skysčio modeliavimas) ir pH 6,8 (žarnyno skysčio modeliavimas) sąlygas, kad būtų užtikrintas žarnyno dangos vientisumas.
Stabilumo tyrimas
Atliekant pagreitintą testavimą (40 laipsnių /75% RH) ir ilgalaikį bandymą (25 laipsnių /60% RH), reguliariai tikrinkite tablečių išvaizdą, kiekį ir susijusias medžiagas, kad patvirtintumėte galiojimo laiką (paprastai didesnę arba lygi 24 mėnesius).
Bioekvivalentiškumas (BE) testas
Atliekant kryžminį sveikų savanorių tyrimą, geriamųjų tablečių ir injekcijų kraujo koncentracijos kreivės yra lyginamos, kad būtų galima patikrinti, ar biologinis prieinamumas atitinka standartą (paprastai reikalaujama, kad santykinis biologinis prieinamumas būtų didesnis ar lygus 80%).
Unikalus tesamorelino padėtis: skiriasi nuo įprasto augimo hormonų, išleidžiančių peptidų (GHRH), tikslinis poveikis (GHRH)
Augimo hormonų atpalaidavimo peptidas (GHRH) yra neuropeptidas, išskiriamas iš pagumburio, kuris reguliuoja metabolizmą, augimą ir imuninę funkciją, suaktyvindamas augimo hormono (GH) sekreciją priekinėje hipofizėje. Tradiciniai GHRH analogai, tokie kaip „Sermorelin“, turi ribotą klinikinį pritaikymą dėl jų trumpo pusinės eliminacijos ir mažo biologinio prieinamumo.Tesamorelin tabletės, kaip dirbtinai susintetintas GHRH analogas, parodė reikšmingus jų veikimo, farmakokinetikos ir klinikinių indikacijų skirtumus per struktūrinį optimizavimą ir tikslinį projektą, ypač gydant su ŽIV susijusius lipidų metabolizmo sutrikimus.
Molekuliniai struktūriniai skirtumai: nuo natūralių peptidų iki labai selektyvių analogų
Natūralaus GHRH struktūra ir funkcija
Natūralią GHRH sudaro 44 aminorūgštys (GHRH (1-44)), kurio pagrindinė aktyvioji sritis yra N-galo aminorūgščių 1-29, iš kurių 1-21 yra pagrindinės sekos ir 22-29 padidina receptorių surišimo afinitetą. GHRH suaktyvina G baltymo sujungto signalizacijos kelią, prisijungdama prie GHRH receptoriaus (GHRH-R) tarpląstelinio domeno priekinėje hipofizėje, skatinant GH sintezę ir išsiskyrimą. Tačiau natūralų GHRH lengvai skaidosi dipeptidilo peptidazės IV (DPP-IV) kraujyje ir turi tam tikrą afinitetą GHRH-R ne hipofizėse, tokiose kaip riebalai ir raumenys, ir tai sukelia tikslinį poveikį.
„Tesamorelin“ struktūrinio optimizavimo strategija
„Tesamorelin“ pasiekia tikslinį patobulinimą atliekant šias struktūrines modifikacijas:
N-galo acetilinimo modifikacija: įvedant acetil grupę Histidino (jo) N-galo, kad būtų užblokuota DPP-IV skilimo vieta ir pratęsia pusinės eliminacijos periodą iki 2-3 valandų (natūralus GHRH trunka tik 5-10 minučių).
D-amino rūgšties pakeitimas: pakeiskite L-triptofaną 2 padėtyje D-triptofanu, kad sustiprintumėte stereoselektyvų jungtį su GHRH-R ir sumažintumėte kitų G baltymų sujungtų receptorių (pvz., VIP receptorių) kryžminį aktyvaciją.
C-galo sutrumpinimas ir funkcionalizavimas: išlaikant 1-29 pagrindinę natūralios GHRH seką, tačiau naudojant cheminę sintezę, optimizuojant ne natūralias aminorūgštis (tokias kaip-metillizinas), siekiant optimizuoti sąveiką su receptoriaus transmembraniniu domenu ir pagerinti signalo perdavimo efektyvumą.
| Charakteristika | Natūralus GHRH (1-44) | Tesamorelino |
| Aminorūgščių sudėtis | 44 L-amino rūgštys | 29 aminorūgštys (įskaitant d-triptofaną) |
| Pusinės eliminacijos laikas | 5-10 minučių | 2–3 valandos |
| Receptorių selektyvumas | Žemas (lengvai suaktyvintų VIP receptorių) | Aukšta (tik suaktyvina GHRH-R) |
| Fermento stabilumas | Lengvai degradavo DPP-IV | Atsparus fermentinei hidrolizei |
Tiksliniai receptorių surišimo ir signalo perdavimo skirtumai
GHRH receptorių pasiskirstymas ir funkcijos
GHRH-R priklauso G baltymų sujungtų receptorių (GPCR) šeimai ir daugiausia ekspresuojamas priekinėje hipofizės augimo hormono ląstelėse, taip pat yra žemas riebalinio audinio, skeleto raumenų, kasos ir imuninėse ląstelėse. Tradiciniai GHRH analogai, tokie kaip „Sermorelin“, gali suaktyvinti ne hipofizės audinių receptorius tuo pačiu metu dėl mažo jų afiniteto, todėl atsiranda tikslo poveikis, pavyzdžiui, atsparumas insulinui ar lipolizė.
Tikslinis Tesamorelino surišimo mechanizmas
Didelio afiniteto įrišimas
Tesamorelino surišimo afinitetas su GHRH-R (KD ≈ 0,2 nm) yra žymiai didesnis nei natūralaus GHRH (kd ≈ 1,5 nm) dėl padidėjusios hidrofobinės sąveikos tarp jo D-triptofano ir tarpląstelinės receptoriaus kilpos.
Molekulinės doko modeliavimas parodė, kad c -galo - metillizinas, esantis tesamorelinui, gali būti įterptas į receptoriaus transmembraninio domeno hidrofobinę kišenę, stabilizuojant receptorių struktūrą ir skatinant G S baltymų aktyvaciją.
Specifinis organizacinis aktyvinimas
Hipofizės prioriteto taikymas: Tesamorelino koncentracija hipofizėje yra 10-20 kartų didesnė nei plazmoje dėl didelio hipofizės kapiliarinės lovos pralaidumo dideliems molekuliniams peptidams ir žymiai didesniam vietiniam GHRH-R ekspresijos tankiui, palyginti su periferiniais audiniais.
Periferinio audinio desensibilizacija: Ilgalaikis tesamorelino vartojimas nereglamentuoja GHRH-R ekspresijos riebaluose ar raumenyse, o natūralus GHRH dėl nuolatinio stimuliacijos gali sukelti receptorių sumažėjimą, todėl atsiranda atsparumas vaistams.
Signalo kelio selektyvumas
Tesamorelin tabletėsDaugiausia suaktyvina G S-CAMP PKA kelią, skatina GH geno transkripciją ir turi silpnesnį aktyvavimo poveikį G i arba G Q keliams (kurie gali tarpininkauti riebalų gedimui ar uždegiminiams atsakams).
Eksperimentai su gyvūnais parodė, kad gydymas Tesamorelinu nepadidina laisvųjų riebalų rūgščių išsiskyrimo iš žiurkių riebalinio audinio, o vienodos natūralaus GHRH dozės gali žymiai padidinti riebalų riebalų rūgščių kiekį plazmoje.
Populiarus Žymos: „Tesamorelin“ planšetiniai kompiuteriai, tiekėjai, gamintojai, gamykla, didmeninė prekyba, pirkimas, kaina, biria, parduodama