4-hidroksitamoksifenas, chemiškai žinomas kaip N - (4-hidroksifenil)-2-nitrofenilacilamidas, yra dirbtinai susintetintas nesteroidinis vaistas nuo estrogenų. Tai balti arba beveik balti kristaliniai milteliai, beveik bekvapiai ir bekvapiai. Stabilus šviesai, karščiui ir drėgmei, tačiau gali suirti esant aukštai temperatūrai ir šviesai. Jis yra rūgštus, jo pKa yra 6,6. Jis yra redukuojamas ir gali būti oksiduojamas oksidantų, tokių kaip vandenilio peroksidas. Tai nesteroidinis antiestrogeninis vaistas, plačiai naudojamas krūties vėžiui gydyti ir krūties vėžio pasikartojimo prevencijai. Be to, jis taip pat naudojamas nuo estrogenų priklausomoms ligoms, tokioms kaip endometriozė, gimdos fibroma ir kiaušidžių cistos, gydyti, taip pat ginekologinėms ligoms, tokioms kaip policistinių kiaušidžių sindromas, gydyti. Atkreipkite dėmesį, kad mūsų įmonės produktai naudojami tik eksperimentiniams tyrimams.
|
|
|
|
Cheminė formulė |
C26H29NO2 |
|
Tikslios Mišios |
387 |
|
Molekulinė masė |
388 |
|
m/z |
387 (100.0%), 388 (28.1%), 389 (2.7%), 389 (1.1%) |
|
Elementų analizė |
C, 80.59; H, 7.54; N, 3.61; O, 8.26 |
4-hidroksitamoksifenas yra pagrindinis aktyvus priešnavikinio vaisto tamoksifeno metabolitas. Tai ne tik pagrindinis selektyviųjų estrogenų receptorių moduliatorių (SERM) šeimos narys, bet ir pastarųjų metų „molekulinis jungiklis“ genų redagavimo srityje. Ši iš pažiūros įprasta organinė maža molekulė, turinti išskirtinę-tikslinę veiklą ir platų pritaikymo scenarijų spektrą, sužibėjo įvairiose pažangiausiose srityse, tokiose kaip navikų tyrimai, genų redagavimas, neuroprotekcija ir vaistų kūrimas.
1. Antinavikiniai tyrimai: krūties vėžio gydymo „auksinis standartas“.
Pagrindinis ir labiausiai žinomas{0}}naudojimas yra išskirtiniai krūties vėžio tyrimo ir gydymo rezultatai.
1.1. Selektyvūs estrogenų receptorių antagonistai
Tai stiprus selektyvus estrogenų receptorių moduliatorius (SERM). Jis gali prisijungti prie estrogenų receptorių (ER) ir su estrogenais susijusių receptorių (ERR), turėdamas ir estrogeninį, ir antiestrogeninį poveikį. [³H] estradiolio, prisijungiančio prie estrogenų receptorių, slopinamoji IC ₅ ₀ vertė yra tik 3,3 nM, ir ji gali reikšmingai slopinti [³H] estradiolio prisijungimą prie žmogaus 8S estrogenų receptorių, kai koncentracija yra 10 nM ir 100 nM.
Krūties audinyje jis veikia kaip estrogenų antagonistas, blokuodamas stimuliuojantį estrogeno poveikį krūties audiniui, taip sulėtindamas arba sustabdydamas esamų vėžinių ląstelių augimą ir užkertant kelią naujų navikų susidarymui.
1.2. Antinavikinis aktyvumas in vitro
Daugybė in vitro tyrimų patvirtino tiek normalaus, tiek vėžinių krūties ląstelių augimo slopinimą. Tyrimai parodė, kad jis pasižymi didesniu stiprumu nei jo pirmtakas tamoksifenas - in vitro, jo prisijungimo prie estrogenų receptorių afinitetas yra panašus į estradiolį, o jo stiprumas gerokai viršija tamoksifeno.
1.3. In vivo antinavikinis poveikis
Nustatyta, kad per odą išsiskirianti medžiaga turi didelį prieš-navikinį poveikį pelių poodiniam augimui. Atliekant ribotus eksperimentus su žmonėmis, transderminis vaistų tiekimas gali būti sutelktas į vietinius krūties navikus, kurių sisteminis pasiskirstymas yra minimalus. Dėl šios savybės jis yra idealus kandidatas vietiniam krūties vėžio gydymui.
1.4. Galimybė pakeisti tamoksifeną
Kadangi tamoksifenas turi akivaizdžių šalutinių poveikių, tokių kaip endometriumo vėžys, giliųjų venų trombozė, plaučių embolija, kepenų fermentų lygio pokyčiai ir toksinis poveikis akims (įskaitant kataraktą), taip pat nepageidaujamas reakcijas, tokias kaip karščio bangos, makšties išskyros, depresija, amenorėja ir pykinimas, daugelis vėžio tyrinėtojų rekomenduoja naudoti 4-hidroksitamoksifeną kaip alternatyvų vaistą krūties vėžiui gydyti. Parodžius audinių specifiškumą audiniams, kurie yra lengvai imlūs estrogenui, kaip estrogeno antagonistui krūties audiniuose, tikimasi, kad jis pašalins daugelį tamoksifeno trūkumų.
2. Genų redagavimo revoliucija: tikslus CRISPR/Cas9 jungiklis
Tai įdomiausias pastarųjų metų 4-hidroksitamoksifeno panaudojimas ir gali būti laikomas „žaidimo keitikliu“ molekulinės biologijos srityje.
2.1. Suaktyvinkite sąlyginį Cas9 baltymą
Gali suaktyvinti neaktyvias Cas9 turinčias peptidų jungtis, taip sumažindamas tikslinį CRISPR tarpininkaujantį genų redagavimą. Mechanizmas yra tas, kad 4-OHT prisijungia prie Cas9 baltymo, sujungto su estrogenų receptorių ligandą surišančiu domenu (ERT2), sukeldamas Cas9 konformacinį pokytį ir paversdamas jį iš neaktyvios būsenos į aktyvią.
2.2. Žymiai pagerina genų redagavimo specifiškumą
Žmogaus ląstelėse tikslinių genomo vietų, modifikuotų sąlygiškai aktyvaus Cas9, specifiškumas yra 25 kartus didesnis nei laukinio -tipo Cas9. Šis atradimas buvo paskelbtas Nature Chemical Biology (IF: 12.154) ir pirmą kartą pranešė Davis KM ir kt. Tai reiškia, kad pridėjus 4-hidroksitrifenilamino CRISPR/Cas9 sistema gali veikti tik tada, kai to reikia, labai sumažinant pašalinį poveikį ir suteikiant naują genų terapijos saugumo garantiją.
2.3. Erdvinio laiko kontroliuojamas genų redagavimas
Dėl 4-hidroksitrifenilamino gebėjimo kontroliuoti Cas9 aktyvumą pridedant arba eliuuojant, mokslininkai gali pasiekti tikslų erdvėlaikinį genų redagavimo reguliavimą – tam tikrais laiko momentais pridedant 4-OHT, kad būtų pradėtas redagavimas, ir sustabdyti redagavimą po eliuavimo. Dėl šios „grįžtamo jungiklio“ charakteristikos jis yra nepakeičiama įrankio molekulė atliekant pagrindinius tyrimus ir genų terapiją.
3. Neuroprotekcija: „nervų sargas“ nuo narkotikų žalos
Jis taip pat parodė puikų apsauginį poveikį neurologijos srityje.
3.1. Sumažinkite metamfetamino sukeltą dopamino neurotoksiškumą
Tyrimai parodė, kad (6 μg/0,1 ml sezamo aliejaus per dieną, injekcija į poodį) gali veiksmingai sumažinti nepažeistų ir išpjautų C57BL/6J pelių metamfetamino (MA) sukeltą dopamino suvartojimą juodojoje juodojoje juostoje.
Atliekant eksperimentus su gyvūnais, po trijų injekcijos dienų iš eilės dopamino kiekis pelių striatumoje išliko be reikšmingo sumažėjimo.
3.2. Apsaugokite dopaminerginius neuronus
Jis nekeičia bazinio dopamino kiekio juostoje, o tai rodo, kad jo apsauginis poveikis yra nukreiptas į žalingus dirgiklius, o ne tiesiog didina dopamino kiekį. Dėl šios savybės jis gali būti naudingas neurodegeneracinių ligų, tokių kaip Parkinsono liga, tyrimams.
4. Signalų kelio tyrimai: kelių{1}}taikinių „molekuliniai zondai“
Dėl daugelio{0}}tikslinių veiklos jis tapo universaliu įrankiu tiriant ląstelių signalizacijos kelius.
4.1. Auksinis estrogenų receptorių / ERR tyrimų standartas
Tai klasikinė įrankio molekulė, skirta tirti estrogenų receptorių (ER) ir su estrogenais susijusių receptorių (ERR) signalizacijos kelius. Jis jungiasi prie estrogenų receptorių ir su estrogenais susijusių receptorių, parodydamas estrogeninį ir antiestrogeninį poveikį. Signalų kelio tyrimuose jis plačiai naudojamas:
ER teigiamų krūties vėžio ląstelių proliferacijos slopinimo įvertinimas
Estrogenų priklausomų genų transkripcijos reguliavimo tyrimai
Naujų SERM vaistų patikra
4.2. Baltymų kinazės C (PKC) inhibitoriai
Remiantis pranešimais, išgryninta proteinkinazė C (PKC) gali būti negrįžtamai slopinama in vitro oksidaciniu būdu inaktyvuojant katalizinį domeną. PKC yra pagrindinis ląstelių proliferacijos, diferenciacijos ir apoptozės reguliavimo veiksnys, o jo slopinamasis poveikis suteikia naują dimensiją 4-hidroksitamoksifeno priešnavikiniam mechanizmui.
4.3. Lipidų peroksidacijos inhibitoriai
Nustatyta, kad 4-hidroksitrifenilaminas slopina lipidų peroksidaciją. Dėl šios antioksidacinės savybės jis gali būti vertingas tiriant su oksidaciniu stresu susijusias ligas, įskaitant neurodegeneracines ligas, širdies ir kraujagyslių ligas ir kt.
Sintezės metodai
1 būdas
Pradinė medžiaga: o-nitrotoluenas
O-nitrotoluenas reaguoja su formaldehidu, acto rūgšties anhidridu, fosforo trichloridu ir kt., kad susidarytų 4-nitroftaloilchloridas.
C6H5NE2 + HCHO + (CO)2O +P(O)Cl3→ HOOC-C6H4-4-NE2+ HCl + CO2
Esterifikavimo reakcija atliekama tarp susidariusio 4-nitroftaloilchlorido ir etanolio, kad būtų gautas 4-nitroftalio rūgšties etilo esteris.
HOOC{0}}C6H4-4-NE2 + CH3CH2OH → HOOC{0}}C6H4-4-NE2OCH2CH3 + H2O
Atlikite etilo 4-nitroftalato redukcijos reakciją, pvz., naudodami vandenilio dujas ir katalizatorių, kad gautumėte etilo 4-aminoftalatą.
HOOC{0}}C6H4-4-NE2OCH2CH3 + 3H2→ HOOC-C6H4-4-NH2OCH2CH3 + 3H2O
Reaguokite 4-aminoftalio rūgšties etilo esterį su acto anhidridu, cinko chloridu ir kt., kad susidarytų 4-hidroksiftalio rūgšties etilo esteris.
HOOC{0}}C6H4-4-NH2OCH2CH3 + (CO)2O → HOOC-C6H4-4-OH + HCl + CO2+ CH3CH2Oi
Reaguokite etilo 4-hidroksiftalatą su dimetilsulfoksidu, amoniaku ir kt., kad susidarytų 4-hidroksi-N-metilacetamidas.
HOOC{0}}C6H4-4-OH + (CH3)2SO + NH3 → HOOC-C6H4-4-N (CH3)CH2OH + (CH3)2SO + NH3
Reaguokite 4-hidroksi-N-metilacetamidą su natrio hidroksidu, vandeniu ir kt., kad susidarytų 4 hidroksitamoksifenas.
HOOC{0}}C6H4-4-N (CH3)CH2OH → HOOC{0}}C6H4-(CH3)N=CHCOOH + H2O + (CH3)2SO + NH3
2 metodas
Pradinė medžiaga: Naprokseno acetatas
Naprokseno acetatas reaguoja su natrio hidroksidu, vandeniu ir kt., kad susidarytų naprokseno alkoholis.
C19H19NE5 + NaOH + H2O → C19H19NE5 + NaOH
Reaguokite naprokseną su vandenilio chlorido dujomis arba vandenilio chlorido etanolio tirpalu, kad susidarytų 4-chloronaproksenas.
C19H19NE5 + HCl (g) → C19H19NE5 + NaCl
Reaguokite 4-chloronaprokseną su natrio hidroksidu, vandeniu ir pan., kad susidarytų 4-hidroksinaproksenas.
C19H19NE5 + NaOH + H2O → C19H19NE5 + NaOH
Reaguokite 4-hidroksinaprokseną su trietilaminu, chlormetanu ir kt.
C19H19NE5 + Cl(CH2)2CN + N(C2H5)3 → C19H19NE5 + Cl(CH2)CN(C2H5)3 + N(C2H5)3
Abu aukščiau išvardinti metodai gali sintezuoti4-hidroksitamoksifenas, tačiau kiekvienas metodas turi savų privalumų ir trūkumų. 1 metodas naudoja daugiau pradinių medžiagų ir reakcijos etapų, tačiau sintezės proceso metu susidaro mažiau atliekų ir yra nekenksmingas aplinkai; 2 metodas naudoja mažiau pradinių medžiagų ir reakcijos etapų, tačiau sintezės procesas sukuria daugiau atliekų ir yra mažiau nekenksmingas aplinkai. Be to, abiejų metodų reakcijos sąlygos ir veikimo procedūros taip pat skiriasi. Faktinėje gamyboje, atsižvelgiant į faktinę situaciją, gali būti parinkti tinkami sintezės metodai.
1960-aisiais endokrininės terapijos sritis išgyveno transformacijos laikotarpį. Atradę ir apibūdinę estrogenų receptorius (ER), mokslininkai pradėjo ieškoti junginių, galinčių konkrečiai reguliuoti ER aktyvumą. Šiame kontekste mokslininkai iš Imperial Chemical Industries (ICI) farmacijos padalinio (vėliau priklausė AstraZeneca) pradėjo planą sukurti naują kontraceptinę tabletę, kuri netikėtai paskatino tamoksifeno atradimą.
1962 m. ICI chemikė Dora Richardson susintetino tamoksifeną (iš pradžių pavadintą ICI-46474) kaip vieną iš tristireno darinių serijos. Tuo metu tyrimų grupei vadovavo farmakologas Arthuras Walpole'as, o jų pradinis tikslas buvo sukurti kontraceptines tabletes, turinčias antiestrogeninį poveikį. Tačiau eksperimentuose su gyvūnais tamoksifenas parodė estrogeno slopinamąjį poveikį, tačiau tuo pačiu metu tam tikruose audiniuose jis veikia kaip estrogenas – tai dviguba savybė, vėliau apibrėžta kaip selektyvus estrogenų receptorių moduliavimas (SERM).
1967 m. tamoksifenas pirmą kartą buvo patvirtintas gydyti pažengusį krūties vėžį, o tai žymi naujos krūties vėžio endokrininės terapijos eros pradžią. Tačiau tuo metu mokslo bendruomenė labai mažai žinojo apie tamoksifeno veikimo mechanizmą ir metabolinę transformaciją. Būtent nuodugniai ištyrus šią problemą, galiausiai buvo atrastas ir apibūdintas 4-hidroksitamoksifenas. Vis plačiau klinikiniu būdu pritaikius tamoksifeną, mokslininkai pradėjo atkreipti dėmesį į jo metabolinį likimą organizme.
Aštuntojo dešimtmečio pradžioje kelios tyrimų grupės nepriklausomai pranešė apie plačią tamoksifeno metabolinę transformaciją tiek žmonėms, tiek gyvūnams.
1972 m. Fromsonas ir kt. pirmą kartą sistemingai aprašė tamoksifeno metabolizmo kelią žmogaus organizme žurnale Xenobiotica ir nustatė, kad vaistas plačiai metabolizuojamas kepenyse, gamindamas daugybę metabolitų. Tačiau dėl tuo metu taikomų analizės metodų apribojimų šie ankstyvieji tyrimai negalėjo visiškai nustatyti visų metabolitų struktūrų.
Proveržis įvyko 1973 m., kai ICI mokslininkų komandai vadovavo biochemikas M. J., vadovaujamas Farrow, iš žiurkės ir žmogaus šlapimo, apdoroto tamoksifenu, buvo išskirti ir nustatyti keli hidroksilinti metabolitai, naudojant tuo metu pažangius chromatografijos ir masės spektrometrijos analizės metodus. Tarp jų metabolitai su 4-hidroksilinimu parodė ypač stiprias chromatografines smailes, kurios patraukė tyrėjų dėmesį.
1975–1977 m. buvo kritinis laikotarpis 4-hidroksitamoksifeno tyrimams. ICI mokslininkai bendradarbiavo su išorinėmis akademinėmis institucijomis, kad galiausiai nustatytų šio svarbaus metabolito cheminę struktūrą kaip 1-[4-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil]-1-(4-hidroksifenil)-2-fenil-1-butenas, sutrumpintai vadinamas 4-hidroksitamoksifenu.
Šio laikotarpio etapiniai darbai apima:
1975 m. Jordanas ir Prestvičas pirmą kartą įrodė tamoksifeno metabolitų gebėjimą prisijungti prie estrogenų receptorių in vitro eksperimentais.
1976 m. Nicholsonas ir Goldmanas patvirtino hidroksilo padėtį benzeno žiedo 4 padėtyje, naudodami branduolinio magnetinio rezonanso technologiją.
1977 m. Fromsonas ir Pearsonas sukūrė didelio efektyvumo skysčių chromatografijos metodą, skirtą kiekybiniam 4-hidroksitamoksifeno nustatymui.
4-hidroksitamoksifeno atradimas suteikė mums pirmą tikrą supratimą apie tamoksifeno veikimo mechanizmą molekuliniu lygmeniu“, – sakė žinomas farmakologas V. Craigas Jordanas, komentuodamas šį atradimą: „Tai ne tik metabolitas, bet ir raktas į ER reguliavimo mechanizmo atrakinimą.
Dabartiniai tyrimai ir ateities kryptys
Pasipriešinimo įveikimas:
Kombinuotas gydymas:
Sujungus 4-OHT su CDK4/6 inhibitoriais (pvz., palbociklibu) arba PI3K inhibitoriais (pvz., alpelisibu), įveikiamas įgytas atsparumas.
Epigenetiniai taikiniai:
HDAC inhibitoriai (pvz., vorinostatas) atkuria 4-OHT jautrumą atspariose ląstelėse.
Naujos formulės:
Nanodalelių pristatymas:
Liposominis 4-OHT padidina naviko kaupimąsi ir sumažina sisteminį toksiškumą.
Vietinis gelis:
Afimoksifeno gelis (0,25 %) yra žadantis vietinį latakų karcinomos in situ (DCIS) gydymą.
Biomarkerio kūrimas:
Genominiai parašai:
ER / ER santykiai ir PI3K kelio mutacijos numato 4-OHT reakciją.
Skystos biopsijos:
Cirkuliuojantis naviko DNR (ctDNR) stebi atsparumo mutacijas gydymo metu.
Klinikiniai tyrimai:
III etapas:
MONARCH{0}}E tyrime vertinamas abemaciklibas + 4-OHT sergant ankstyvos -stadijos ER+/HER2− krūties vėžiu.
II etapas:
NCT04567518 tiria vietinį 4-OHT ginekomastijai gydyti pacientams, sergantiems prostatos vėžiu, gydomiems androgenų trūkumu.
Nuorodos
[1] Shuhua Beneficial Surface Treatment Alliance Network 4-hidroksitrifenilaminas [EB/OL]. (2026-05-05) https://www.yhs518.com/archives/35448
[2] Santa Kruzo biotechnologija. (Z) -4-Hidroksitamoksifeno produkto informacija [EB/OL]. (2026-04-14) https://www.scbt.com/zh/p/z-4-hydroxytamoxifen-68047-06-3
[3] Chemsrc. MSDS ir 4-hidroksitrifenilamino (Z izomero) [EB/OL] biologinis aktyvumas. (2025-08-22) https://www.chemsrc.com/cas/68047-06-3_524526.html
[4] Informacija apie kitą šventą būtybę 4-hidroksitamoksifeno (E/Z) gaminį [EB/OL]. (2026-04-24) https://www.yeasen.com/products/detail/5260
[5] Chemsrc. Išsami 4-hidroksitrifenilamino (Z izomero) MSDS [EB/OL]. (2018 m. gegužės 9 d.) https://m.chemsrc.com/mip/chanpin/4175624.html
[6] Davis KM, Pattanayak V, Thompson DB ir kt. Mažos molekulės -suaktyvino Cas9 baltymą su patobulintu genomo-redagavimo specifiškumu. Nat Chem Biol{6}} Gegužė; 11(5):316-8. doi:10.1038/nchembio.1753
[7] Aladinas 4-hidroksitrifenilaminas 68392-35-8 Produkto informacija [EB/OL]. (2022-11-14) https://www.chemicalbook.com/SupplyInfo_1742187.htm
[8] Išradimo patento paraiškos specifikacijos paskelbimas Chemiškai stabili 4-hidroksitrifenilamino kompozicija [P]. Leidinio numeris: 200580009171. X. (2024-03-22)
[9] Jordan VC ir kt. Monohidroksilintas tamoksifeno metabolitas, turintis stiprų antiestrogeninį poveikį. J Endocrinol. 1977 lapkritis; 75(2):305-16.
[10] Išradimo patento paraiškos specifikacijos paskelbimas Chemiškai stabili 4-hidroksitrifenilamino kompozicija [P]. Leidinio numeris: 200580009171. X. (2024-03-22)
[11] Kuo YM ir kt J Neurochem. 2003 gruodis; 87(6):1436-43.
DUK
Kuo skiriasi tamoksifenas ir 4-hidroksitamoksifenas?
4-hidroksitamoksifenas (4-OHT) yra stiprus, aktyvus tamoksifeno metabolitas, kurio afinitetas estrogenų receptoriams yra 25–100 kartų didesnis nei pats tamoksifenas. Nors tamoksifenas vartojamas per burną ir metabolizuojamas kepenyse, 4-OHT dažnai tiriamas kaip vietinis gelis, skirtas vietiniam krūties vėžio gydymui su mažesniu sisteminiu šalutiniu poveikiu.
Kokia yra 4-hidroksitamoksifeno funkcija?
4-hidroksitamoksifenas (OHT) yra pirmosios kartos SERM, veikiantis kaip krūties vėžio ląstelių antagonistas, bet gimdoje ir kauluose veikiantis kaip estrogenas -. Su estrogeno -receptoriais susiję receptoriai (ERR) alfa, beta ir gama yra našlaičiai branduolinių receptorių šeimos nariai.
Populiarus Žymos: 4-hidroksitamoksifenas cas 68047-06-3, tiekėjai, gamintojai, gamykla, didmeninė prekyba, pirkti, kaina, urmu, parduoti