5-azacytidinas, taip pat žinomas kaip azacytidinas, yra dirbtinai susintetintas cittidino analogas su chemine struktūra, panaši į natūralų cittidiną, tačiau su stipresniu biologiniu aktyvumu. Cheminė formulė yra C8H12N4O5, CAS 320-67-2, kurio molekulinė masė yra 244,21. Paprastai balti arba beveik balti kristaliniai milteliai, be kvapo ir beskonio. Jo tirpumas yra mažesnis vandenyje, tačiau didesnis organinių tirpiklių, tokių kaip etanolis ir metanolis,. Nestabilus aukštos temperatūros ir drėgmės sąlygomis, linkęs į skilimą ar pablogėjimą. Jis turi daugybę biologinės veiklos ir plačios taikymo perspektyvos. Jis gali būti naudojamas kaip vaistas nuo vėžio, epigenetinių tyrimų įrankis, imuninis moduliatorius, antivirusinis vaistas, neuroprotekcinis agentas ir vaistas nuo senėjimo. Ateityje, nepertraukiamai pažangai ir plėtojant mokslą ir technologijas, bus atrastas ir pritaikytas daugiau naujų 4-amino-1- (-d-ribofuranosil) -1,3,5-triazino-2 (1H)-One naudojimo būdų, ir tai bus pritaikyta praktinėje gamyboje, o tai prisideda prie žmogaus sveikatos ir gyvenimo kokybės gerinimo.
|
|
|
|
Cheminė formulė |
C8H12N4O5 |
|
Tiksli masė |
244 |
|
Molekulinė masė |
244 |
|
m/z |
244 (100.0%), 245 (8.7%), 245 (1.1%), 246 (1.0%) |
|
Elementų analizė |
C, 39.35; H, 4.95; N, 22.94; O, 32.76 |
5-azacytidinas, taip pat žinomas kaip 4-amino-1- (-d-ribofuranosil) -1,3,5-triazinas-2 (1H) -Ne, yra junginys, turintis platų biologinės veiklos diapazoną ir įvairius naudojimo būdus.
1. Kaip vaistas nuo vėžio
Tai yra veiksmingas vaistas nuo vėžio, daugiausia naudojamas hematologiniams piktybiniams navikams gydyti, tokius kaip mielodisplastinis sindromas (MDS). Tai gali slopinti DNR metiltransferazės aktyvumą, sumažinti bendrą genomo metilinimo lygį, suaktyvinti naviko slopintuvų genus ir slopinti naviko ląstelių proliferaciją ir plitimą. Be to, jis taip pat gali sukelti naviko ląstelių apoptozę, sustiprinti organizmo imuninę funkciją ir pagerinti gydymo efektyvumą.
2. Kaip epigenetinių tyrimų įrankis
Tai yra svarbi epigenetinių tyrimų priemonė, kuri gali būti naudojama tiriant biologinius procesus, tokius kaip genų ekspresijos reguliavimas, ląstelių diferenciacija ir embriono vystymasis. Tai gali konkrečiai slopinti DNR metiltransferazės aktyvumą, taip paveikdamas genomo metilinimo būklę ir atskleidžiant metilinimo mechanizmą biologiniuose procesuose.
3. Kaip imuninis moduliatorius
Jis taip pat turi imuninį reguliavimo poveikį, kuris gali sustiprinti organizmo imuninę funkciją ir pagerinti kūno atsparumą kūno ligoms. Tai gali suaktyvinti imunines ląsteles, tokias kaip T limfocitai ir NK ląstelės, skatinti imuninių ląstelių dauginimąsi ir diferenciaciją bei sustiprinti imuninių ląstelių žudymo poveikį. Be to, jis taip pat gali slopinti imunosupresinių veiksnių, tokių kaip IL-10 ir TGF-laukti, gamybai, kad būtų lengviau palengvinti imunosupresinę būseną ir pagerinti organizmo imuninę funkciją.
4. Kaip antivirusinis vaistas
Jis taip pat turi antivirusinį poveikį ir gali slopinti virusų replikaciją ir plitimą. Tai gali trukdyti viruso DNR sintezės ir replikacijos procesui, taip užkertant kelią viruso proliferacijai ir plitimui. Be to, jis taip pat gali suaktyvinti kūno antivirusinį imuninį atsaką ir pagerinti kūno antivirusinius sugebėjimus.
5. Kaip neuroprotekcinis agentas
Jis taip pat turi neuroprotekcinį poveikį, kuris gali sumažinti nervų ląstelių pažeidimus ir mirtį. Tai gali slopinti neuronų apoptozės ir nekrozės procesą, apsaugoti neuronus nuo sužalojimų veiksnių, tokių kaip išemija, hipoksija ir uždegimas, poveikį. Be to, jis gali skatinti nervų ląstelių regeneracijos ir taisymo procesą, pagreitinti nervų funkcijos atkūrimą.
6. Kaip vaistas nuo senėjimo
Jis taip pat turi anti-senėjimo poveikį ir gali atidėti kūno senėjimo procesą. Tai gali sumažinti bendrą genomo metilinimo lygį, suaktyvinti ilgaamžiškumo genų ir anti-senėjimo genų ekspresiją ir pagerinti kūno antioksidacinį pajėgumą bei metabolinį lygį. Be to, jis gali skatinti ląstelių autofagijos ir apoptozės procesus, pašalinti senstančias ląsteles ir atliekas organizme bei išlaikyti stabilumą ir pusiausvyrą kūno aplinkoje.
7. Kaip tyrimų priemonė regeneracinės medicinos srityje
Jis taip pat turi galimą taikymo vertę regeneracinės medicinos srityje. Tai gali suaktyvinti kamieninių ląstelių proliferacijos ir diferenciacijos potencialą, skatinti audinių regeneracijos ir taisymo procesus. Pavyzdžiui, gydant širdies ir kraujagyslių ligas, jis gali sukelti miokardo kamieninių ląstelių proliferaciją ir diferenciaciją į miokardo ląsteles ar kraujagyslių endotelio ląsteles, kad būtų galima ištaisyti pažeistos vietos audinių struktūrą; Kalbant apie nervų sužalojimų atstatymą, nervinių kamieninių ląstelių aktyvinimas taip pat gali skatinti nervų audinių regeneracijos ir taisymo procesą.
Toliau pateikiami išsamūs žingsniai ir atitinkamos cheminės lygtys, skirtos 4-amino-1- (-d-ribofuranosil) -1,3,5-triazino-2 (1H) -onui, arba jo druskos, tirpiklių kompleksai, hidratai ar polimorfinės formos:
1 žingsnis: sintezuokite5-azacytidinas
Pirmiausia, metilsiliuluotas 5-azacitozinas derinamas su apsaugota-D-Furano ribozės reaguoja esant metalinėms lewis rūgštims, tokioms kaip aliuminio chloridas, geležies chloridas, cinko chloridas ir tt. Šis žingsnis paprastai atliekamas tokiose organinėse tirpaluose kaip methanol, etanolio, acetonitrilo ir kt. Lewis rūgštis.
Cheminė lygtis yra tokia:
(Ch3)3Nuodėmė4 + Rx + r'- x '→ (ch)3)3Si-n4 (R, R') + 2X'
Tarp jų (CH3) 3Sin4 yra metilsilintas 5-azacitozinas, o Rx ir R '- X' žymi atitinkamai apsaugotus- dvi D-Furano ribozės apsaugines grupes, X 'žymi halogeninius jonus (tokius kaip chlorido jonai, bromo jonai ir kt.). (CH3) 3Si-N4 (R, R ') žymi apsaugotą 54-amino-1- (-d-ribofuranosil) -1,3,5-triazino-2 (1H) -ONE.
2 veiksmas: nesusipainiojimas
Toliau atliekama nusidėvėjimo reakcijos, naudojant tinkamas rūgštis ar bazes (tokias kaip druskos rūgštis, sieros rūgštis, natrio hidroksidas ir kt.), Kad apsaugotą 4-amino-1 (-d-ribofuranosil) -1,3,5-triazin-2 (1H) -EN paversti 5-azacytidin. Šis žingsnis paprastai atliekamas organiniuose tirpikliuose (tokiuose kaip etanolis, metanolas ir kt.) Arba vandenyje. Specifinės reakcijos sąlygos gali šiek tiek skirtis priklausomai nuo pasirinktos rūgšties ar bazės tipo.
Cheminė lygtis yra tokia:
(Ch3)3Si-n4(R, r ') + h2o/oh-→ n4 (r, r ') + (ch)3)3Sioh/Oh- (ch3)3Si
Tarp jų n4 (r, r ') žymi 5 -azacytidiną, o (CH3) 3SioH/OH - (CH3) 3Si žymi generuojamus šalutinius produktus.
3 žingsnis: gryninimas
Galiausiai, naudojant tinkamus valymo metodus, tokius kaip chromatografija, perkristalizavimas ir kt., 4-amino-1- (-d-ribofuranosil) -1,3,5-triazino-2 (1H) -ONE yra išgryninamas, kad būtų gautas 5-azacytidinas arba jo druskos, tirpiklių kompleksai, hidratai ar polimorfinės formos, kurios iš esmės neturi metalo, be metalo. Specifinis gryninimo metodas gali šiek tiek skirtis priklausomai nuo pasirinkto tirpiklio ir darbo sąlygų.
Cheminė lygtis yra tokia:
N4 (R, R') + H2O/tirpiklis → n4 · H2O/tirpiklis
Tarp jų N4 · H2O/tirpiklis rodo gryną 5-azacytidin hidrato arba tirpiklio kompleksą.
Aukščiau pateikiami išsamūs žingsniai ir atitinkamos cheminės 5-azacytidino ar jo druskos, solvatų, hidratų ar polikristalinių formų paruošimo metodo lygtys. Reikėtų pažymėti, kad konkrečios darbo sąlygos ir tirpikliai gali skirtis priklausomai nuo faktinių eksperimentinių sąlygų. Prieš eksperimentą rekomenduojama atlikti išsamius literatūros tyrimus ir optimizuoti eksperimentines sąlygas.
Fizinės ir cheminės savybės
Išvaizda ir forma
5-azacytidinas yra balta ar balta kristalinė milteliai, turintys apibrėžtą kristalų struktūrą. Jos grynumas paprastai turi pasiekti daugiau nei 98%, kad atitiktų tyrimų ir klinikinių taikymo reikalavimus. Kai kurie tiekėjai tiekia produktus, kurių grynumas yra dar didesnis nei 99,79%. Šis junginys yra stabilus sausoje būsenoje, tačiau reikia vengti pakartotinio užšalimo ir atšildymo, kad būtų išvengta skilimo.
Tirpumas ir PH
Tirpumas:5-azacytidinas lengvai tirpsta dimetilsulfokside (DMSO), kurio tirpumas yra iki 25 mg/ml; Jis šiek tiek tirpsta vandenyje (apie 10 mg/ml), o organinių tirpiklių, tokių kaip etanolis, yra mažai tirpinami. Ši charakteristika riboja jo pritaikymą tam tikrose tirpiklio sistemose, tačiau ją galima patobulinti optimizuojant kompoziciją (pvz., Naudojant DMSO/vandens sumaišytą tirpiklį).
ph:Numatoma jo vandeninio tirpalo rūgšties disociacijos konstanta (PKA) yra 13,46, tai rodo, kad jis egzistuoja anijonine forma fiziologinėmis pH sąlygomis (pH 7,4), o tai gali turėti įtakos jo sąveikai su biologinėmis makromolekulėmis.
Termodinaminės savybės
Lydymo taškas ir skilimo temperatūra: lydymosi taško diapazonas yra 226–232 laipsnis, o skilimo temperatūra yra artima lydymosi temperatūrai, o tai rodo, kad ji yra linkusi į skilimą aukštoje temperatūroje. Todėl laikymą ir transportavimą reikia griežtai kontroliuoti žemesnėje nei -20 laipsnių temperatūroje.
Virimo taškas ir garų slėgis: Apskaičiuotas virimo temperatūra yra 387,12 laipsnio, o garų slėgis yra ypač mažas (25 laipsnių yra maždaug 1,57 × 10⁻³⁴ MMHG), tai rodo, kad jo nepastovumas gali būti nereikšmingas, todėl jis tinka ilgalaikiam laikymui.
Biocheminės savybės
Veiksmo mechanizmas
DNR metilinimo slopinimas:5-azacytidinas, kaip cittidino nukleozido analogas, gali būti įtrauktas į DNR grandinę ir sudaryti kovalentinį kompleksą su DNR metiltransferaze (DNMT), sukeliančiu negrįžtamą fermento inaktyvaciją. Šis procesas panaikina nenormalų naviko slopintuvo genų metilinimą ir atkuria jų ekspresiją, taip slopindamas naviko ląstelių dauginimąsi.
RNR sintezės slopinimas:Šis junginys taip pat gali įtraukti į RNR, trukdantį ribosomų funkcijai ir slopinti baltymų sintezę. Šis dvigubas mechanizmas daro jį labai efektyvų žudymą greitai dalijant naviko ląsteles.
Ląstelių ciklo specifiškumas
5-azacytidinas daugiausia veikia ląstelių ciklo S fazėje (DNR sintezės fazėje), sukeldamas apoptozę, blokuodamas DNR replikaciją ir transkripcijos procesus. Pusiau maksimali slopinanti koncentracija (IC50) skiriasi priklausomai nuo ląstelės tipo, pavyzdžiui, L1210 leukemijos ląstelių IC50 yra 0,019 ug/ml, o kai kurioms kietų navikų ląstelių linijoms (pvz., Panc-1 kasos vėžio ląstelės) gali pasiekti keletą mikromolių, todėl rodo, kad IFCONS gali būti paveiktas ląstelių tipo ir mikroapiūrumo.
Autofagijos indukcija
Tyrimai parodė, kad 5-azacytidinas gali suaktyvinti autofagijos kelią, pablogindamas tarpląstelinius klaidingai sulankstytus baltymus ir pažeistus organelius, padidindamas jo priešnavikinį poveikį. Ši savybė turi potencialią taikymo vertę kombinuotoje terapijoje, pavyzdžiui, kai jis naudojamas kartu su autofagijos inhibitoriais, ji gali padidinti naviko ląsteles žudymo poveikį.
Farmakokinetinės savybės
Absorbcija ir pasiskirstymas
5-azacytidino biologinis prieinamumas yra ypač mažas. Paprastai jis skiriamas poodine injekcija arba intravenine injekcija. Po skyrimo jis greitai pasiskirsto visiems kūno audiniams, o kepenų, inkstų ir kaulų čiulpų koncentracija yra didesnė, o tai atitinka jo pasiskirstymo modelį prieš navikinius taikinius.
Metabolizmas ir išsiskyrimas
Šis junginys daugiausia metabolizuojamas organizme, naudojant neaktyvius produktus, kurių pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 3–4 valandas. Metabolitai daugiausia išsiskiria per šlapimą, o nedidelis kiekis išsiskiria per išmatas. Pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, reikia pakoreguoti dozę, kad būtų išvengta toksiškumo kaupimosi.
Saugumas ir toksiškumas ūmus toksiškumas
Ūmus toksiškumas
Tyrimai su gyvūnais parodė, kad vidutinė mirtina 5-azacytidino mirtina dozė (LD50) yra 572,3 mg/kg (burnos vartojimas pelėms), tai rodo, kad jis turi tam tikrą toksiškumo laipsnį. Klinikinėse naudojimosi dozė turi būti griežtai stebima, kad būtų išvengta per didelio vartojimo.
Lėtinis toksiškumas
Ilgalaikis vartojimas gali sukelti nepageidaujamų reakcijų, tokių kaip kaulų čiulpų slopinimas ir kepenų bei inkstų disfunkcija. Be to, jis klasifikuojamas kaip 2A grupės kancerogenas (galbūt kancerogeniškas žmonėms) ir turėtų būti naudojamas atidžiai stebint.
Ypatinga rizika
5-azacytidinasyra teratogeninis ir draudžiamas nėščioms moterims. Tvarkant apsauginius drabužius, pirštines ir akinius reikia dėvėti, kad būtų išvengta dulkių ar odos kontakto įkvėpimo.
Populiarus Žymos: 5-azacytidin CAS 320-67-2, tiekėjai, gamintojai, gamykla, didmeninė prekyba, pirkimas, kaina, biria