Kamptotecino milteliai CAS 7689-03-4

Kamptotecino milteliaiyra augalų priešvėžinis vaistas, kurio cheminė formulė yra C20H16N2O4 ir šviesiai geltonos spalvos adatos kristalas. Netirpus vandenyje, tirpus chloroforme, metanolyje ir etanolyje. Jo tirpalas po ultravioletine lempa rodo purpurinę-mėlyną fluorescenciją. Jis lengvai genda veikiamas šviesos ir šiek tiek higroskopiškas. Kai veikia koncentruota sieros rūgštis, ji fluorescencija geltonai{9}}žalia. Jis skiedžiamas distiliuotu vandeniu, kad susidarytų geltona{11}}žalia fluorescencija, kuri yra šarminė. Jis reaguoja su kalio bismuto jodidu ir susidaro oranžinės{13}}raudonos kompleksinės druskos nuosėdos. Jis ekstrahuojamas iš Camptotheca acuminata šaknų arba vaisių miltelių su organiniu tirpikliu. Dėl didelio toksiškumo jis turi būti kruopščiai ekstrahuojamas ir turi anti-navikinį aktyvumą. 10-hidroksikamptotecinas yra mažiau toksiškas gydant žarnyno vėžį, tiesiosios žarnos vėžį, skrandžio vėžį ir leukemiją.

Jis išgaunamas iš Camptotheca acuminata, paplitusio pietų{0}}centrinėje ir pietvakarių Kinijoje. 1976 m. kinų chemikas Gao Yishengas ir kiti sėkmingai susintetino raceminį kamptoteciną. Kamptotecinas (CPT) gerai veikia virškinimo trakto ir galvos bei kaklo vėžį, tačiau kai kuriems pacientams jis turi šalutinį poveikį. 10-hidroksikamptotecino priešvėžinis aktyvumas yra didesnis nei kamptotecino, be to, jis turi akivaizdų gydomąjį poveikį kepenų vėžiui ir galvos bei kaklo vėžiui su mažiau šalutinių poveikių.

Kamptotecino milteliai(CPT) yra chinolino alkaloidas, išgautas iš unikalaus Kinijos augalo Camptotheca acuminata, priklausančio Gongtong šeimai. Jo molekulinė formulė yra C20H16N2O4 ir atrodo kaip šviesiai geltoni adatos formos kristalai. Nuo pirmojo išskyrimo ir atradimo 1966 m. mokslininkai atskleidė daugybę biologinių veiklų, pvz., prieš-navikinį, antivirusinį ir prieš-uždegiminį poveikį, atlikdami išsamius- cheminės struktūros ir farmakologinių mechanizmų tyrimus.

Pagrindinis naudojimas: kertinis vaistas, skirtas prieš{0}}navikinei terapijai

 

Pagrindinė šio vaisto paskirtis yra piktybinių navikų gydymas. Jis specifiškai slopina DNR topoizomerazę I (Topo I), blokuoja pagrindinę naviko ląstelių dauginimosi grandį ir tampa specifiniu ląstelių ciklo S-fazei skirtu vaistu nuo vėžio.
1. Virškinimo trakto navikai: klasikiniai skrandžio vėžio ir storosios žarnos vėžio protokolai
Jis turi didelį gydomąjį poveikį skrandžio vėžiui ir gali greitai palengvinti simptomus, tačiau palengvėjimo laikotarpis yra gana trumpas (vidutiniškai 2-3 mėnesiai). Klinikinėje praktikoje dažniausiai taikoma intraveninė injekcija arba arterinė infuzija, pavyzdžiui, skrandžio vėžiu sergantiems pacientams kasdien į veną suleidžiama 4-6 mg, ištirpinama fiziologiniame tirpale ir lėtai stumiama. Sergant gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu, intubacija per apatinę mezenterinę arteriją ir kasdien suleidžiama 6–8 mg hidroksikamptotecino kartu su 5-fluorouracilu (5-FU) gali žymiai pagerinti vietinės kontrolės greitį.

 

Tyrimai parodė, kad kamptotecino, oksaliplatinos ir kapecitabino derinys gali pailginti pacientų, sergančių pažengusiu skrandžio vėžiu, išgyvenamumo vidurkį iki 12,3 mėnesio.

2. Galvos ir kaklo navikai ir kepenų vėžys: ryškūs vietinio gydymo pranašumai
Pacientai, sergantys galvos ir kaklo epitelio vėžiu, gali būti gydomi kamptotecino injekcija į veną (4-6 mg per dieną) arba vietine arterine infuzija (10 mg per dieną). Gydant kepenų vėžį, kamptotecino infuzija į kepenis (4 mg per parą) kartu su aukšto dažnio hipertermijos terapija gali padidinti naviko susitraukimo greitį iki 45 % . 10 hidroksikamptotecino, kaip kamptotecino darinio, objektyvaus 32 % remisijos laipsnio kepenų vėžio atveju ir švelniau slopina kaulų čiulpų šalutinį poveikį.
3. Hematologinės sistemos navikai: leukemijos ir limfomos tyrimas ir taikymas

 

Jis turi tam tikrą gydomąjį poveikį ūminei limfoblastinei leukemijai (ŪLL) ir lėtinei mieloidinei leukemijai (LML). Suaugusiems pacientams skiriama 6–8 mg per parą intraveninė infuzija, atsižvelgiant į jų kūno paviršiaus plotą, 30 dienų nepertraukiamai vartojant vieną gydymo kursą. Ikiklinikiniai tyrimai parodė, kad kamptotecinas gali sukelti apoptozę leukemijos ląstelių linijoje K562, o jo mechanizmas yra susijęs su kaspazės-3 aktyvavimu ir Bax/Bcl-2 santykio reguliavimu.

4. Kiti solidiniai navikai: papildomas šlapimo pūslės vėžio ir plaučių vėžio gydymas
Gydant šlapimo pūslės vėžį, kamptotecino intravesikinė infuzija (30-40 mg ištirpinta 50 ml fiziologinio tirpalo) kartu su aukšto dažnio diatermija gali padidinti visišką remisijos laipsnį iki 60%. Pacientai, sergantys nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu, vartoję kombinuotą kamptotecino ir cisplatinos gydymą, sulaukė 41 % objektyvaus atsako dažnio, o išgyvenimo be progresavimo mediana buvo 5,2 mėnesio.

Veikimo mechanizmas: kelių taikinių intervencija naviko ląstelių išgyvenimui

 

Kamptotecino priešnavikinis aktyvumas atsiranda dėl specifinio DNR topoizomerazės I slopinimo, o jo veikimo mechanizmas yra daugialypis ir daugialypis ryšys:
1. DNR fragmentacijos ir replikacijos blokada
Kamptotecino milteliaijungiasi prie Topo I-DNR skaldomo komplekso, stabilizuodamas komplekso struktūrą ir užkertant kelią pakartotiniam prisijungimui nutrūkus DNR vienai grandinei. Dėl nuolatinio DNR pažeidimo kaupimosi suaktyvėja ląstelių ciklo kontroliniai taškai, todėl S fazės ląstelės sulaikomos G2/M fazės sankryžoje, o tai galiausiai sukelia apoptozę.

 

2. Antiangiogeninis poveikis
Jis gali sumažinti kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus (VEGF) ekspresiją ir slopinti žmogaus bambos venų endotelio ląstelių (HUVEC) luminalinį susidarymą. Eksperimentai su gyvūnais parodė, kad gydymas kamptotecinu gali sumažinti naviko audinio mikrovaskulinį tankį 55% ir sumažinti naviko maistinių medžiagų tiekimą.

3. Imunitetą reguliuojantis poveikis
Reguliuojant bendrai stimuliuojančių molekulių (CD80/CD86) ekspresiją dendritinių ląstelių paviršiuje, padidėja jų antigeno pateikimo gebėjimas. Ikiklinikiniai tyrimai patvirtino, kad kamptotecino ir PD-1 inhibitorių derinys gali žymiai padidinti naviką infiltruojančių limfocitų (TIL) dalį pelių modeliuose.

Klinikinis pritaikymas: naujoviškos dozavimo formos ir laimėjimai kombinuotoje terapijoje

 

Reaguodami į blogo tirpumo vandenyje ir stipraus kamptotecino toksiškumo problemą, mokslininkai sukūrė daugybę darinių, atlikdami struktūrinius pakeitimus ir ištyrė įvairius vartojimo būdus:
1. Klinikinis vandenyje -tirpių darinių vertimas
Irinotekanas: įtraukus cikloheksilpiperidino grupes, jo aktyvus metabolitas SN-38 turi 1000 kartų didesnį prieš-vėžinį aktyvumą nei kamptotecino. FDA jį patvirtino kaip pirmos eilės metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio gydymą, o 5-FU/kalcio folinato derinys gali pailginti pacientų išgyvenamumo vidurkį iki 20,5 mėnesio.
Topotekanas: hidroksilo grupių įvedimas į kamptotecino E žiedą padidina jo tirpumą vandenyje 100 kartų. Patvirtintas kiaušidžių vėžio ir smulkialąstelinio plaučių vėžio antros eilės gydymui, objektyvus atsako lygis atitinkamai 17 % ir 22 %.

 

2. Tikslus gydymas vietiniu vartojimu
Šlapimo pūslės perfuzija: Kamptotecino intravezikinė perfuzija kartu su elektrochemine terapija gali padidinti paviršinio šlapimo pūslės vėžio išgyvenamumą be pasikartojimo 2 metus iki 78%.
Tepalo paruošimas: 0,05 % kamptotecino tepalas naudojamas vulgaris psoriazei gydyti. Po 8 gydymo savaičių odos paviršiaus ploto indeksas (PASI) sumažėja 65%, o jo mechanizmas yra susijęs su keratinocitų proliferacijos slopinimu ir diferenciacijos indukcija.
3. Kombinuoto gydymo sinerginis poveikis
Vartojimas kartu su antiangiogeniniais vaistais: kamptotecinas kartu su bevacizumabu gydant metastazavusį gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžį gali pailginti išgyvenamumą be ligos progresavimo nuo 5,8 iki 9,2 mėnesio.
Vartojimas kartu su imuninės kontrolės taško inhibitoriais: irinotekanas kartu su nivolumabu, gydant mikrosatelitinį stabilųjį (MSS) gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžį, pasiekė objektyvų 34 % atsako dažnį, žymiai didesnį nei monoterapijos grupėje.

Galimas išplėtimas: nuo priešnavikinių priemonių iki kelių sričių taikymo

 

Be antinavikinio lauko, kamptotecino biologinis aktyvumas parodė potencialų pritaikymą antivirusiniams, prieš{1}}uždegiminiams, neuroprotekciniams ir kitiems aspektams:
1. Antivirusinis gydymas: slopina ŽIV ir ŽPV replikaciją
Trukdydamas ŽIV integrazės veiklai, jis blokuoja viruso DNR integraciją į šeimininko genomą. Ikiklinikiniai tyrimai parodė, kad jis gali slopinti ŽIV-1 replikaciją, o pusė didžiausios slopinančios koncentracijos (IC ₅₀) yra 0,1 μM. ŽPV infekcijos atveju kamptotecinas gali sumažinti E6/E7 onkogeno ekspresiją ir sukelti gimdos kaklelio vėžio ląstelių linijos SiHa senėjimą.

 

2. Priešuždegiminis ir imuninis reguliavimas: psoriazė ir reumatoidinis artritas
Kamptotecinas slopina NF - κ B kelio aktyvavimą ir sumažina prieš-uždegiminių faktorių, tokių kaip TNF - ir IL-6, išsiskyrimą. Psoriazės modeliuose vietinis kamptotecino vartojimas gali sumažinti IL-17A ekspresiją odos pažeidimuose 70%. Reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams, gydomiems kamptotecino dariniais, sąnarių patinimo indeksas sumažėjo 45%.
3. Neuroprotekcija: Alzheimerio liga ir Parkinsono liga
Jis gali prasiskverbti per kraujo -smegenų barjerą, suaktyvinti Nrf2/ARE kelią, sureguliuoti glutationo (GSH) lygį ir sumažinti A - ₁₋₄₂ - sukeltą neuronų apoptozę. Parkinsono ligos modeliuose išankstinis{5}}gydymas kamptotecinu gali padidinti juodosios medžiagos dopaminerginių neuronų išgyvenamumą 40 %.

Kamptotecino milteliai, citotoksinis chinolino alkaloidas, gali slopinti DNR topoizomerazę (TOPO I). Anti-vaistų nuo vėžio, kuriuos 1966 m. atrado ME Wall ir MC Wani, sistemingai tikrindami natūralias medžiagas.

Kamptotecinas buvo išskirtas iš Kinijoje gaminamo Camptotheca acuminata (Camptotheca acuminata, laimės medis) žievės ir šakų ir buvo naudojamas kaip tradicinė kinų medicinos priemonė nuo vėžio ankstyvoje stadijoje. Kamptotecinas turi reikšmingų priešvėžinių savybių, mažo tirpumo ir didelių nepageidaujamų reakcijų į vaistą charakteristikos preliminarių klinikinių tyrimų metu. Tada farmacijos chemikai sukūrė įvairius sintetinius kamptotecinus ir įvairius darinius, pagrįstus šiomis savybėmis, kad padidintų gerą poveikį. Šiuo metu patvirtinti du kamptotecino analogai ir vėžio chemoterapija, pvz., topotekanas ir irinotekanas.

Kamptotecino sintezė: tai alkaloidas, išgautas iš Camptotheca acuminata, Eclipta genties augalo, priklausančio Davidia šeimai, šaknų, odos ir vaisių. Jis taip pat gali būti sintetinamas. Neapdoroti Camptotheca acuminata milteliai buvo mirkomi 10 kartų 80% etanolyje 24 valandas, perkolatas buvo surinktas ir etanolis koncentruojamas sumažintame slėgyje. Iš koncentruoto tirpalo dar reikia paimti skaidrų tirpalą, kuris ekstrahuojamas chloroformu. Ekstrahuotas tirpalas distiliuojamas, kad atgautų chloroformą ir išdžiūtų, tada įpilama metanolio tirpalo. Po aušinimo ir filtravimo filtro pyragas yra neapdorotas kamptotecinas. Neapdorotas produktas perkristalizuojamas su metanolio -chloroformo mišiniu, kad gautų kamptoteciną. Iš neapdorotų vaistų Camptotheca acuminata sulčių bendras derlius yra 0,03–0,04 proc.

Kamptotecinas yra alkaloidas, išgautas iš Camptotheca acuminata, Davidia involucrata šeimos lapuočių augalo, sėklų arba šaknies žievės. Jis gali tiesiogiai sunaikinti DNR struktūrą ir DNR surišimą ir padaryti DNR pažeidžiamą endonukleazės atakai, tuo pačiu slopindamas DNR polimerazę ir paveikdamas DNR replikaciją. Jis daugiausia jautrus proliferuojančioms ląstelėms. Tai specifinis ląstelių ciklo- vaistas, kuris veikia S fazę ir šiek tiek naikina G1, G2 ir M fazių ląsteles. Jis slopina įvairius gyvūnų navikus ir neturi kryžminio-atsparumo įprastiems prieš{8}navikiniams vaistams. Kartu su monoamino glicirizinatu jis gali sumažinti toksiškumą nesumažinant veiksmingumo. Išorinio psoriazės gydymo mechanizmas yra slopinti greitai besidalijančių keratinocitų mitozę, suploninti hiperplazinį spygliuočių ląstelių sluoksnį, išnykti nepilna keratinizacija, vėl pradeda formuotis granuliuotas sluoksnis.

Po injekcijos į veną dauguma vaistų yra derinami su plazmos baltymais, o pusinės eliminacijos laikas plazmoje, inkstuose ir kepenyse yra 30 minučių. Virškinimo trakto, kaulų čiulpų ir inkstų kiekis yra didžiausias. Šis produktas išsiskiria lėtai, daugiausia su šlapimu pradine forma, o 17% gali pasišalinti per 48 valandas. Jis daugiausia naudojamas skrandžio vėžiui, gaubtinės žarnos vėžiui, tiesiosios žarnos vėžiui, galvos ir kaklo vėžiui, šlapimo pūslės vėžiui ir kt.

Kamptotecinas (CPT) yra pirolio chinolino citotoksinis alkaloidas ir vienas iš labiausiai ištirtų natūralių prieš{0}}natūralių vaistų, be paklitakselio. Daugiausia jo yra unikalaus Kinijos augalo Camptothecin, priklausančio Gongtongo šeimai, vaisiaus arba šaknų žievėje.

1. Kodėl palikus stovėti milteliai keičia spalvą ir išsiskiria?
Psoraleno milteliai yra linkę fotochemiškai skaidytis ir lėtai oksiduotis šviesoje arba drėgnoje aplinkoje, todėl susidaro spalvotos priemaišos, pvz., chinono struktūros, dėl kurių spalva pagelsta ar net ruda. Stratifikacija gali atsirasti dėl vietinės drėgmės absorbcijos ir aglomeracijos, o tai rodo, kad aktyvūs komponentai tapo nestabilūs.
2. Kodėl laboratorinio svėrimo metu akcentuojamas „anti-statinis“?
Kamptotecino milteliai yra labai lengvi ir sausi, todėl jie gali generuoti statinę elektrą, dėl kurios gali plūduriuoti, prilipti prie svėrimo priemonių ir prarasti bei užteršti kryžminį{0}}. Labiau paslėpta rizika yra ta, kad statinė elektra gali sukelti vietinę aukštą temperatūrą, paspartindama šio termiškai jautraus junginio skilimą.
3. Ar pradinį tirpalą galima paruošti tiesiogiai naudojant DMSO ir laikyti ilgą laiką?
Tai neįmanoma. Nors dimetilsulfoksidas (DMSO), kaip stiprus tirpiklis, gali ištirpinti kamptoteciną, jis pagreitins atviro -žiedo formos (aktyvios formos) virsmą neveiksminga uždara -karboksirūgšties forma, ypač saugojimo metu. Nedelsiant paruošti ir naudoti rekomenduojama naudoti specialią buferinę sistemą (pvz., alkoholio tirpalą, kuriame yra nedidelis kiekis praskiestos bazės).
4. Ar dažnai neatsižvelgiama į toksiškumą vandens organizmams?
Kamptotecinas yra stiprus topoizomerazės I inhibitorius. Net labai mažas kiekis gali trukdyti vandens organizmų DNR replikacijai. Jei eksperimentinės atliekos yra plaunamos tiesiogiai, jos gali sukelti ilgalaikį ir paslėptą genetinį toksiškumą vietinei vandens ekosistemai, todėl jas reikia apdoroti kaip didelės-rizikos medicinines atliekas.

Populiarus Žymos: kamptotecino milteliai cas 7689-03-4, tiekėjai, gamintojai, gamykla, didmeninė prekyba, pirkti, kaina, urmu, parduoti