Adrenerginiai receptoriai priklauso G baltymų{0}}sujungtų receptorių šeimai ir sudaro molekulinį pagrindą, pagrindžiantį farmakologinį poveikį.norepinefrino tartratas. Skirtumai audinių pasiskirstymo ir pasroviui skirtų signalų perdavimo keliuose tarp receptorių potipių lemia tikslinį terapinį vaisto poveikį. Į veną patekęs į kraujotaką, vaistas greitai pasklinda į tikslinius audinius, įskaitant sistemines kraujagysles, širdį ir nervų galūnes, kur specifiškai prisijungia prie giminingų receptorių ir inicijuoja signalo perdavimą pasroviui.

₁ receptoriai gausiai ekspresuojami kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių membranose sisteminėse arteriolėse ir venulėse, o didžiausias tankis yra odos ir gleivinės kraujagyslėse, inkstų kraujagyslėse, mezenterinėse kraujagyslėse, smegenų kraujagyslėse ir griaučių raumenų kraujagyslėse.

Sujungus jį su ₁ receptoriais, suaktyvinami su receptoriais{0}}susieti Gq baltymai ir suaktyvėja signalizacijos kaskados; tai yra pagrindinis mechanizmas, tarpininkaujantis vazokonstrikcijai ir padidėjusiam periferinių kraujagyslių pasipriešinimui. ₂ receptoriai daugiausia yra simpatinių nervų galūnių presinapsinėje membranoje, o centrinėje nervų sistemoje ir kraujagyslių lygiuosiuose raumenyse jų ekspresija yra nedidelė.

Prisijungdamas prie presinapsinių ₂ receptorių, vaistas suaktyvina slopinančius Gi baltymus, kad reguliuotų neigiamą grįžtamąjį ryšį, slopindamas tolesnį endogeninio norepinefrino išsiskyrimą iš simpatinių nervų galūnių, užkirsdamas kelią per dideliam simpatiniam aktyvavimui ir įgalindamas savarankiškai{0}sureguliuoti farmakologinį poveikį.

₁ receptoriai yra sutelkti daugiausia kardiomiocitų membranose, sinoatrialiniame mazge ir atrioventrikuliniame mazge.

Vaisto prisijungimas prie ₁ receptorių suaktyvina Gs baltymus, kad tarpininkautų pasroviui ir švelniai moduliuotų miokardo susitraukimą bei širdies susitraukimų dažnį. Kadangi vaisto afinitetas ₁ receptoriams yra žymiai mažesnis nei receptoriams, jo širdį stimuliuojantis poveikis yra silpnesnis nei vazokonstrikcinis, todėl reikšmingos tachikardijos nepasireiškia. Tai yra pagrindinė priežastis, dėl kurios jo hemodinaminis stabilumas, palyginti su kitais katecholaminais, yra klinikinėje praktikoje.

(I) Periferinio vazokonstrikcijos ir periferinio pasipriešinimo reguliavimo mechanizmas

Kraujagyslių sistema yra pagrindinis jos tikslas. Vaistas sukelia stiprų, plataus spektro vazokonstrikciją, visiškai suaktyvindamas kraujagyslių lygiųjų raumenų ₁ receptorius. Mikrocirkuliacijos lygmenyje arteriolių, pasipriešinimo kraujagyslių, susiaurėjimas ženkliai padidina bendrą periferinį pasipriešinimą; venulių, talpinių kraujagyslių susiaurėjimas, sumažina periferinio kraujo kaupimąsi ir padidina venų grįžimą. Kartu šie du poveikiai reguliuoja cirkuliuojančio kraujo tūrį ir arterinį spaudimą.

Kraujagyslių jautrumas įvairiuose audiniuose skiriasi.

Odos ir gleivinės kraujagyslių susiaurėjimas yra ryškiausias, efektyviai pagerinantis periferinę perfuziją ir panaikinantis vėsią, drėgną odą, pastebėtą ištikus šokui.

Inkstų ir mezenterinis vazokonstrikcija yra tarpinė, nukreipianti kraują nuo mažiau gyvybiškai svarbių visceralinių sluoksnių, kad pirmenybė būtų teikiama širdies ir smegenų perfuzijai. Konstrikcinis poveikis smegenų ir vainikinėms kraujagyslėms yra silpnas; kompensacinis kraujospūdžio padidėjimas pagerina perfuziją šiose teritorijose. Šis tikslinio vazokonstrikcijos modelis tiksliai pakeičia su šoku susijusį vazodilataciją ir sumažina periferinį pasipriešinimą, greitai padidina vidutinį arterinį spaudimą ir atkuria stabilų sisteminio slėgio gradientą.

(II) Dvikrypčio širdies reguliavimo mechanizmas

Norepinefrino tartratasdaro dvikryptį širdies poveikį, apimantį tiesioginį farmakologinį poveikį ir netiesioginį refleksinį moduliavimą. Vaistas tiesiogiai aktyvuoja miokardo ₁ receptorius, stimuliuodamas intracelulinę adenililciklazę, padidindamas ciklinio adenozino monofosfato (cAMP) koncentraciją, padidindamas kalcio antplūdį per membraną ir taip padidindamas miokardo susitraukimą, pagreitindamas laidumą ir vidutiniškai padidindamas insulto apimtį.

Netiesioginis refleksinis kelias dominuoja širdies reguliavime. Vaisto sukeltas stiprus periferinis vazokonstrikcija greitai padidina arterinį spaudimą, stimuliuoja baroreceptorius miego arterijų sinusuose ir aortos lanke, suaktyvina makšties refleksą ir slopina simpatinį nutekėjimą.

Grynasis rezultatas yra bradikardija ir sumažėjęs miokardo deguonies poreikis. Šis kombinuotas „teigiamos inotropijos ir širdies ritmo lėtėjimo“ profilis leidžia padidinti kraujospūdį iš esmės nepadidinant širdies apkrovos, veiksmingai sumažinant nepageidaujamus reiškinius, tokius kaip tachiaritmija ir miokardo išemija. Todėl jis tinka pacientams, sergantiems šoku ar hipotenzija, kurią komplikuoja širdies funkcijos sutrikimas.

Apskritai, vaistas daro nedidelį poveikį širdies tūriui, palaikydamas kraujotakos stabilizavimą ir išsaugant pastovų širdies darbą.

(III) Neuroendokrininės sistemos neigiamo grįžtamojo ryšio mechanizmas

Be periferinės kraujotakos poveikio, vaistas inicijuoja neuroendokrininį neigiamą grįžtamąjį ryšį, aktyvuodamas presinapsinius ₂ receptorius simpatiniuose nervų galuose. ₂ receptorių aktyvinimas veikia per Gi baltymus, kad slopintų adenililciklazę, sumažintų intratermininę cAMP koncentraciją, sumažintų kalcio antplūdį ir slopintų neurotransmiterių išsiskyrimą iš pūslelių.

Tai blokuoja pernelyg didelę endogeninio norepinefrino ir epinefrino sekreciją. Šis mechanizmas subalansuoja išorinio vaisto spaudimą, kad būtų išvengta pernelyg didelės hipertenzijos, kartu suvaržytas ilgalaikis simpatinis per didelis aktyvumas ir ribojamas katecholaminų -sukeltas kraujagyslių spazmas ir miokardo pažeidimas, taip palaikoma neuroendokrininė homeostazė.

Jo makroskopinis farmakologinis poveikis iš esmės kyla dėl specifinių tarpląstelinių signalizacijos kaskadų aktyvavimo tikslinėse ląstelėse. Skirtingas G baltymų sujungimas tarp receptorių potipių sukelia skirtingus ląstelių atsakus, sudarydamas visą molekulinį veikimo mechanizmą.

₁ receptorių-sukeliamas vazokonstrikcinis kelias: vaisto prisijungimas prie ₁ receptorių aktyvina Gq baltymus, skatindamas fosfatidilinozitolio bisfosfato hidrolizę į inozitolio trisfosfatą (IP₃) ir diacilglicerolį (DAG). IP₃ skatina kalcio išsiskyrimą iš intraląstelinių atsargų ir padidina citozolinio laisvojo kalcio koncentraciją; DAG aktyvina proteinkinazę C ir sinergiškai sustiprina nuo kalcio priklausomus susitraukimo atsakus.

Kalcis jungiasi su troponinu, skatina miofilamento slydimą kraujagyslių lygiuosiuose raumenyse ir galiausiai sukelia vazokonstrikciją bei padidėjusį periferinį pasipriešinimą.

₂ receptorių -tarpininkaujantis slopinimo būdas: aktyvuoti ₂ receptoriai susijungia su Gi baltymais, slopina adenililciklazę, mažina tarpląstelinį cAMP, mažina baltymų kinazės A aktyvumą, mažina kalcio antplūdį nervų galuose ir slopina neuromediatorių išsiskyrimą, kad būtų užbaigtas neigiamas grįžtamasis ryšys. Šis būdas taip pat šiek tiek riboja pernelyg didelį kraujagyslių lygiųjų raumenų susitraukimą, subalansuodamas galingą sutraukiantį signalą iš ₁ receptorių ir išvengdamas mikrocirkuliacijos okliuzijos.

₁ receptorių-tarpininkaujamas miokardo reguliavimo kelias: aktyvuoti ₁ receptoriai susijungia su Gs baltymais, stimuliuoja adenililciklazę, padidina miokardo cAMP lygį ir aktyvuoja proteinkinazę A. Tai atveria L- tipo kalcio kanalus kardiomiocitų membranose ir padidina kalcio susitraukimą; jis taip pat pagreitina sinoatrialinį automatizmą ir atrioventrikulinį laidumą, kad susidarytų lengva teigiama inotropija. Tiesioginis kelio poveikis yra nedidelis ir iš dalies jį neutralizuoja vagalinis barorefleksas, kurį sukelia kraujospūdžio padidėjimas, todėl per didelė širdies stimuliacija nevyksta.