Ribavirino milteliai, dar žinomas kaip ribavirino nukleozidas, 1- - D-ribofuranozil-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamidas yra antivirusinio aktyvumo vaisto sudedamoji dalis. Tai balti arba beveik balti kristaliniai milteliai, bekvapiai, lydymosi temperatūra 174–176 laipsniai, virimo temperatūra 639,8 laipsniai. Jis lengvai tirpsta vandenyje ir šiek tiek tirpsta organiniuose tirpikliuose, tokiuose kaip etanolis, chloroformas ir eteris. Tuo pačiu metu tai yra plataus spektro antivirusinis vaistas, kuris daugiausia slopina sintezę ir transkripcijos fermentus viruso mRNR 5' gale, taip slopindamas DNR ir RNR sintezę ir pasiekdamas antivirusinį poveikį. Jis plačiai naudojamas įvairių virusų, tokių kaip gripo virusas, herpes virusas, raupų virusas, adenovirusas ir rotavirusas, sukeliamų ligų profilaktikai ir gydymui. Veterinarijos srityje ribavirinas taip pat dažnai naudojamas kaip antivirusinė žaliava gyvūnų ligų profilaktikai ir gydymui.
Papildoma informacija apie cheminį junginį:
|
Cheminė formulė |
C8H12N4O5 |
|
Tikslios Mišios |
244.08 |
|
Molekulinė masė |
244.21 |
|
m/z |
244.08 (100.0%), 245.08 (8.7%), 245.08 (1.1%), 246.09 (1.0%) |
|
Elementų analizė |
C, 39.35; H, 4.95; N, 22.94; O, 32.76 |
|
Lydymosi temperatūra |
174-176 laipsnių |
|
Virimo temperatūra |
387,12 laipsniai (apytikslis įvertinimas) |
|
Tankis |
1,4287 (apytikslis įvertinimas) |
|
Laikymo sąlygos |
2-8 laipsniai |
Molekulinė struktūra ir sudėtis
Cheminis pavadinimasribavirino milteliaiyra 1 - - D - furanozės - 1H - 1,2,4 - triazolo - 3 - formamidas. Jo molekulinę struktūrą sudaro furanozės žiedas, triazolo žiedas ir formamido grupė. Ši unikali struktūra suteikia jam specifinę cheminę ir biologinę veiklą. Furanozės žiedas suteikia jam tam tikro hidrofiliškumo laipsnį, leidžiantį sąveikauti su vandens molekulėmis organizme, o tai yra naudinga vaistui tirpinti ir transportuoti organizme; triazolo žiedas ir formamido grupė yra pagrindinės struktūrinės dalys, leidžiančios jam daryti antivirusinį poveikį, dalyvaujant sąveikoje su virusais susijusiais taikiniais.
Fizinės savybės
Išvaizda:Paprastai tai yra balti arba beveik{0}}balti kristaliniai milteliai. Ši gryna išvaizda yra jos didelio grynumo išorinis pasireiškimas. Gaminant ir kontroliuojant vaistus, išvaizda yra vienas iš svarbių rodiklių, leidžiančių iš pradžių spręsti apie vaisto kokybę.
Tirpumas:Jis turi tam tikrą tirpumą vandenyje, todėl jį patogiai galima paruošti į įvairius vandeninius preparatus, tokius kaip injekcijos ir geriamieji tirpalai. Tuo pačiu metu jis taip pat tirpsta organiniuose tirpikliuose, tokiuose kaip dimetilformamidas, ir šie organiniai tirpikliai gali būti naudojami ribavirinui ištirpinti atliekant vaistų tyrimus ir analizę, atliekant įvairius cheminių ir fizinių savybių nustatymus bei struktūrinę analizę.
Lydymosi temperatūra:Ribavirinas turi tam tikrą lydymosi temperatūros diapazoną. Lydymosi temperatūra yra temperatūra, kuriai esant medžiaga pereina iš kietos būsenos į skystą ir yra svarbi medžiagos fizinė konstanta. Tiksliai nustačius jo lydymosi temperatūrą, galima preliminariai spręsti apie vaisto grynumą. Kuo didesnis grynumas, tuo siauresnis lydymosi temperatūros diapazonas ir tuo jis artimesnis teorinei vertei. Vaistų gamyboje lydymosi temperatūros kontrolė atitinkamame diapazone yra svarbus žingsnis siekiant užtikrinti vaisto kokybės stabilumą.
Cheminis stabilumas
Stabilumas šviesai ir šilumai
Ribavirinas yra gana jautrus šviesai ir šilumai. Šviesos sąlygomis, ypač ultravioletinių spindulių, vaistų molekulėse gali vykti fotocheminės reakcijos, dėl kurių pasikeičia molekulinė struktūra ir susidaro kai kurie neaktyvūs ar toksiški skilimo produktai. Pavyzdžiui, triazolo žiede arba furano ribozės žiede gali atsirasti žiedo -atidarymo, oksidacijos ir kitų reakcijų, taip sumažinant antivirusinį vaisto aktyvumą. Aukštos-temperatūros aplinka taip pat pagreitins vaisto skilimo reakciją, o tai turės įtakos jo stabilumui ir veiksmingumui.
Todėl, laikant ir gabenant vaistus, būtina laikytis sąlygų, kad būtų išvengta šviesos ir žemos temperatūros, pvz., vaistus laikyti ruduose buteliukuose ir padėti vėsioje ir sausoje vietoje, kad būtų pailgintas vaistų galiojimo laikas.
Stabilumas rūgštims ir bazėms
Skirtingose rūgščių{0}}šarmų aplinkose ribavirino stabilumas skiriasi. Esant rūgštinėms sąlygoms, vaistas gali įvykti hidrolizės reakcijų, dėl kurių sunaikinama molekulinė struktūra. Pavyzdžiui, amido grupė gali būti hidrolizuojama rūgščioje aplinkoje, sudarydama atitinkamas karboksirūgštis ir aminų junginius, taip prarandant antivirusinį aktyvumą.
Esant šarminėms sąlygoms, vaistas taip pat gali įvykti kai kurių cheminių reakcijų, pvz., furano ribozės žiedo -atidarymo. Todėl ruošiant preparatus reikia parinkti tinkamas pH sąlygas, užtikrinančias vaisto stabilumą. Geriamųjų preparatų pH vertė paprastai turi būti kontroliuojama tam tikru intervalu, kad būtų išvengta per didelės rūgštinės-bazinės aplinkos įtakos vaistui virškinimo trakte.
Cheminis reaktyvumas
Funkcinės grupės reakcijos
Funkcinės grupės ribavirino molekulėje turi tam tikrą cheminį reaktyvumą. Pavyzdžiui, amido grupė gali dalyvauti kai kuriose nukleofilinėse pakeitimo reakcijose, acilinimo reakcijose ir kt. Atliekant vaistų tyrimus, šios funkcinių grupių reakcijos gali būti panaudotos modifikuojant ribaviriną ir sintetinant įvairius darinius, turinčius skirtingą antivirusinį aktyvumą ir farmakokinetines savybes, siekiant ieškoti veiksmingesnių ir saugesnių vaistų.
Reakcijos su metalo jonais
Ribavirinas gali sudaryti kompleksus su kai kuriais metalų jonais. Ši reakcija gali turėti įtakos vaisto tirpumui, stabilumui ir biologiniam aktyvumui. Pavyzdžiui, kompleksai, susidarantys su kalcio, magnio ir kitų metalų jonais, gali sumažinti vaisto absorbciją virškinimo trakte ir taip paveikti vaisto veiksmingumą. Todėl ruošiant ir kliniškai naudojant preparatus reikia atkreipti dėmesį į vaisto ir metalo jonų sąveiką, kad dėl kompleksų susidarymo reakcijų nepakenktų terapiniam vaisto poveikiui.
Pagrindinis veikimo mechanizmas
Ribavirino milteliai, dar žinomas kaip tribavirino milteliai, yra sintetinis plataus{0}}spektro nukleozidų antivirusinis aktyvus farmacinis ingredientas (API). Atrodo kaip balti arba beveik balti kristaliniai milteliai, bekvapiai, šiek tiek kartaus skonio. Jis pasižymi geru tirpumu vandenyje, nedideliu tirpumu etanolyje ir stabiliomis fizikinėmis ir cheminėmis savybėmis, todėl tai yra pagrindinė antivirusinė žaliava, skirta žmonių klinikiniams ir veterinariniams tikslams. Skirtingai nuo pavienių -taikinių antivirusinių medžiagų, jis plačiai slopina ir DNR, ir RNR virusus.
Patekęs į šeimininko ląsteles, ribavirinas fosforilinamas ląstelių kinazių į aktyvius metabolitus: ribavirino monofosfatą, ribavirino difosfatą ir ribavirino trifosfatą.
Ribavirino monofosfatas stipriai slopina inozino monofosfato dehidrogenazę (IMPDH), blokuodamas intracelulinį guanozino sintezės kelią ir išeikvodamas ląstelių guanino nukleotidų telkinius, taip trukdydamas viruso nukleorūgščių replikacijai ir transkripcijai. Tuo tarpu ribavirino trifosfatas konkurencingai suriša viruso RNR polimerazę, sustabdydamas viruso genomų pailgėjimą ir surinkimą bei blokuodamas palikuonių virionų susidarymą ir išsiskyrimą, kad pažabotų viruso dauginimąsi šaltinyje.
Be to, ribavirinas moduliuoja šeimininko imuninę funkciją ir sušvelnina uždegimo audras, kurias sukelia virusinė infekcija, sumažindamas audinių ir ląstelių pažeidimus. Ši savybė patvirtina jo naudingumą kovojant su įvairiomis virusinėmis ligomis. Palyginti su specifiniais virusų{2} antivirusiniais vaistais, ribavirinas yra mažai linkęs sukelti atsparumą virusams, apima platesnį virusų spektrą ir palaiko labai įvairias klinikines programas.
Klinikiniai pritaikymai žmonėms
Kvėpavimo takų virusinių infekcijų gydymas
Kvėpavimo takų virusinės infekcijos yra pagrindinis klinikinis tribavirino miltelių panaudojimas. API gali būti sudarytas į geriamuosius preparatus, purškiamus tirpalus, injekcijas, vietinius purškalus ir kitas dozavimo formas, kad būtų galima pritaikyti įvairaus amžiaus ir ligos sunkumo pacientus.
Purškiamas ribavirinas yra pirmosios{0}}eilės klinikinis vaikų ir suaugusiųjų kvėpavimo sincitinio viruso (RSV) infekcijos gydymas.
Sergant sunkiu bronchiolitu ir virusine pneumonija, tikslinis kvėpavimo takų perdavimas tiesiogiai veikia viruso{0}}užkrėstą kvėpavimo takų gleivinę, greitai slopina viruso dauginimąsi, palengvina švokštimą, kosulį ir plaučių karkalus bei sumažina kvėpavimo nepakankamumo riziką kritinės būklės pacientams.
Sergant A ir B gripu, ankstyvas ribavirino vartojimas sutrumpina karščiavimo, nuovargio, mialgijos ir kitų simptomų trukmę, palengvina epitelio pažeidimą kvėpavimo takuose. Jis ypač tinka lengviems ir vidutinio sunkumo atvejams gripo epidemijų metu, taip pat profilaktinei intervencijai didelės-rizikos populiacijose.
Šis vaistas taip pat pasižymi dideliu veiksmingumu prieš adenoviruso ir paragripo viruso{0}}sukeltas viršutinių kvėpavimo takų infekcijas, virusinį faringitą ir tonzilitą, veiksmingai ribodamas viruso plitimą ir palengvindamas kvėpavimo takų uždegimą.
Sisteminių virusinių infekcijų gydymas
Tribavirino milteliai yra plačiai ir efektyviai naudojami sisteminėms virusinėms ligoms gydyti. Sergant hemoragine karštine su inkstų sindromu, ankstyvas ribavirino vartojimas slopina hantaviruso replikaciją, sumažina sisteminį kapiliarų pažeidimą, sumažina sunkių komplikacijų, tokių kaip šokas ir inkstų nepakankamumas, dažnį ir iš esmės pagerina pacientų išgyvenamumą; jis tarnauja kaip pagrindinė šios būklės terapinė priemonė.
Sergant virusiniu hepatitu, ribavirinas dažniausiai derinamas su interferonu standartizuotam lėtinio hepatito C gydymui. Dvigubas antivirusinis ir imunomoduliacinis derinys slopina nuolatinę HCV replikaciją, sumažina virusų kiekį ir lėtina kepenų fibrozės ir cirozės progresavimą, o tai yra esminė HCV derinio gydymo sudedamoji dalis.
Ribavirinas taip pat veikia kaip papildomas gydymas nuo herpeso virusinių ligų, įskaitant tymus, vėjaraupius ir juostinę pūslelinę. Tai pagreitina bėrimo išnykimą, mažina gleivinės uždegimą ir skausmą bei sumažina perdavimo riziką.
Papildoma terapija pagal specialius klinikinius scenarijus
Ribavirino milteliaisuteikia vertingos papildomos naudos esant konkrečioms infekcinėms sąlygoms. Esant tam tikroms virusinėms akių ligoms, ribaviriną galima sudėti į akių lašus, skirtus adenovirusiniam keratokonjunktyvitui gydyti, stabdant viruso plitimą akies gleivinėje ir mažinantį sausumą, paraudimą ir perteklinį sekretą.
Klinikiškai gydant plaštakų{0}}snukio- ir -snukio ligą, geriamasis arba intraveninis ribavirinas gali būti naudojamas sunkioms enterovirusinėms infekcijoms gydyti, siekiant padėti slopinti virusą, kontroliuoti sistemines apraiškas ir sumažinti negalios bei mirtingumo nuo sunkių atvejų riziką.
Sergant koronavirusine liga, ribavirinas gali būti naudojamas kaip papildomas antivirusinis agentas, derinamas su kitais antivirusiniais vaistais vidutinio sunkumo ir sunkiems pacientams, padedantis slopinti viruso dauginimąsi ir sušvelninti plaučių uždegimą, taip palaikantis klinikinį gydymą. Griežtas gydytojo nurodymų laikymasis yra privalomas.
Veterinarijos ir akvakultūros taikymas
Gyvulių ir paukščių virusinių ligų profilaktika ir gydymas
Tribavirino milteliai yra plačiai naudojama plataus{0}}spektro antivirusinė API gyvulininkystėje ir paukštininkystėje, pasižyminti palankiomis sąnaudomis ir universaliu pritaikymu kovojant su pagrindinėmis virusinėmis ligomis.
Paukštienos gamyboje jis apsaugo ir gydo paplitusias virusines ligas, įskaitant Niukaslio ligą, paukščių gripą, infekcinį bronchitą ir infekcinę burso ligą. Vartojamas su pašarais arba geriamuoju vandeniu, jis slopina naminių paukščių viruso dauginimąsi, sumažina sergamumą ir mirtingumą bei sumažina ūkininkavimo nuostolius.
Gyvuliams ribavirino preparatai mažina karščiavimą, viduriavimą ir mieguistumą, kurį sukelia kiaulių cirkovirusinė liga, kiaulių epideminis viduriavimas, pseudorabija, galvijų virusinis viduriavimas ir kiti sutrikimai. Tai nutraukia-bandos viruso perdavimą ir pagerina išgyvenamumą. Šis vaistas taip pat naudojamas akvakultūroje virusinėms hemoraginėms ligoms, herpesvirusinėms infekcijoms ir kitiems vandens patogenams kontroliuoti, tenkinant biologinio saugumo reikalavimus didelės- ūkininkavimo sistemose.
Ūkio biologinio saugumo pranašumai ir atitiktis reikalavimams
Palyginti su alternatyviais veterinariniais antivirusiniais vaistais, tribavirino milteliai pasižymi plačiu{0}}aktyvumo spektru, greita pradžia, mažomis sąnaudomis ir patogiu administravimu, tinka tiek didelės-masto, tiek mažoms-–-vidutinėms gamybos sistemoms.
Miltelių forma leidžia homogeniškai maišyti su pašaru arba ištirpinti vandenyje, palaikyti masinę profilaktiką ir kolektyvinį gydymą protrūkių metu ir labai pagerinti ligų kontrolės efektyvumą.
Nepaisant to, ūkyje turi būti laikomasi griežtų dozavimo ir gydymo trukmės protokolų. Ilgalaikis-ar per didelis{2}}vartojimas gali sukelti nepageidaujamą poveikį, įskaitant imunosupresiją ir kraujodaros pažeidimus gyvūnams. Operatoriai turi griežtai laikytis nustatytų išlaukos terminų, kad išvengtų perteklinių vaistų likučių ir užtikrintų gyvūninės kilmės maisto produktų saugą. Ribavirinas tapo nepakeičiamu pagrindiniu agentu pagal integruotas virusinių ligų prevencijos programas gyvuliams ir naminiams paukščiams.
Pagrindinių gamybos būdų klasifikacija
Cheminė sintezė
Cheminė sintezė yra tradicinis pramoninės gamybos būdasribavirino milteliai. Jis yra techniškai brandus, suderinamas su standartine įranga ir tinkamas didelio masto-gamybai. Pagrindinės pradinės medžiagos yra inozinas, guanozinas ir metilo 1,2,4-triazol-3-karboksilatas. Visas procesas apima kelis organinės reakcijos etapus, po kurių atliekamas gryninimas, siekiant gauti galutinį kristalinį produktą.
Darbo eiga susideda iš keturių pagrindinių etapų: acilinimo, kondensacijos, aminolizės ir rafinavimo. Pirma, inozinas reaguoja su ledine acto rūgštimi ir acto anhidridu kontroliuojamoje temperatūroje ir katalizuodamas acilinimo etape, kuris apsaugo ribozilo hidroksilo grupes, sudarydamas tarpinį tetraacetilribozės produktą. Tai pagerina grynumą ir konversiją vėlesnio kondensacijos metu.
Tada išgryninta tetraacetilribozė sujungiama su aktyvintos anglies -nespalvotu metil-1,2,4-triazol-3-karboksilatu. Rūgšties katalizuojama kondensacijos reakcija sukuria ribavirino pirmtako aduktą. Acetilo apsauginės grupės pašalinamos aminolizės būdu, kad būtų gautas neapdorotas ribavirinas.
Galutinis gryninimas apima ištirpinimą, spalvos pašalinimą, perkristalizavimą, išcentrinį džiovinimą ir kelių{0}}priemaišų pašalinimą, kad būtų pašalinti šalutiniai produktai, likučiai katalizatoriai ir teršalai, todėl gaunami farmakopėjos reikalavimus atitinkantys ribavirino kristaliniai milteliai. Šis kelias turi mažas technines kliūtis ir stabilią produkciją, tačiau kenčia nuo ilgų sekų, didelio organinių tirpiklių suvartojimo, didelio šalutinio produkto susidarymo ir santykinai didelių aplinkos tvarkymo sąnaudų.
Biokatalitinė fermentinė sintezė
Biokatalitinė fermentinė sintezė yra naujas ekologiškas pramoninis procesas. Dėl geresnių konversijos rodiklių, mažesnės taršos ir didesnio produkto grynumo jis palaipsniui pakeičia įprastus cheminius būdus ir tampa dominuojančia pažangia gamybos technologija.
Procese fermentacijai naudojamas genetiškai modifikuotas padermė BL21/pET-His-pupG. Kontroliuojamos temperatūros auginimas fermentatoriuose padidina biomasę ir duoda labai aktyvią purino nukleozido fosforilazę (PNPazė). Rekombinantinės visos ląstelės imobilizuojamos naudojant želatiną, kad susidarytų stabilus biokatalizatorius.
Naudojant guanoziną arba inoziną kaip substratą, transglikozilinimo reakcija vyksta 12–20 valandų neutraliame buferyje 50–60 laipsnių temperatūroje. Fermentinis specifiškumas nukreipia selektyvų ryšį tarp nukleozido ir triazolo dalies, sukuriant neapdorotą ribavirino konversijos skystį.
Ląstelės ir kietos priemaišos pašalinamos centrifuguojant ir filtruojant, todėl susidaro skaidrus supernatantas. Ultrafiltravimo, gryninimo, koncentravimo, perkristalizavimo ir vakuuminio džiovinimo metu gaunami didelio -grynumo tribavirino milteliai. Šis būdas pasižymi išskirtiniu reakcijos specifiškumu, kai konversija viršija 95%, drastiškai sumažina šalutinius produktus ir organinių tirpiklių poreikį.
Lengvos reakcijos sąlygos sumažina energijos sąnaudas ir atitinka ekologiškus farmacijos standartus. Pagamintas vaistas pasižymi didesniu grynumu, mažiau priemaišų ir geresne farmacine sauga, todėl tai yra pagrindinis aukščiausios kokybės farmacinio-tribavirino miltelių gamybos būdas.
Dažnai užduodami klausimai
Kas yra ribavirino milteliai tirpalui?
+
-
Virazolas (ribavirinas inhaliaciniam tirpalui, USP).skirtas gydyti ligoninėje gulintiems kūdikiams ir mažiems vaikams, sergantiems sunkiomis apatinių kvėpavimo takų infekcijomis, kurias sukelia RSV.
Ar ribavirinas tirpsta vandenyje?
+
-
Ribavirinas yra balti kristaliniai milteliai. Tai yralaisvai tirpsta vandenyjeir šiek tiek tirpsta bevandeniame alkoholyje.
Koks yra pagrindinis ribavirino vartojimo būdas?
+
-
RIBAVIRINAS (rugiai ba VYE rin)gydo hepatito C viruso sukeltas infekcijas. Jis veikia ribodamas viruso plitimą organizme. Šis vaistas nežudo viruso ir vis tiek gali būti platinamas virusas kitiems. Jis negydys peršalimo, gripo ar bakterijų sukeltų infekcijų.
Kiek laiko trunka gydymas ribavirinu?
+
-
Suaugę pacientai.
Rekomenduojama ribavirino tablečių dozė pateikta 1 lentelėje. Rekomenduojama gydymo trukmė pacientams, kurie anksčiau nebuvo gydyti ribavirinu ir interferonu24-48 savaites. Ribavirino paros dozė yra 800–1200 mg per burną, padalijus į dvi dalis.
Kaip sujungti ganciklovirą?
+
-
Buteliuko turinys turi būti paruoštas vartojimui tokiu būdu: Paruošimo instrukcijos: ištirpinkite liofilizuotą ganciklovirą injekcijoms, į buteliuką sušvirkščiant 10 ml sterilaus injekcinio vandens, USP.
Populiarus Žymos: ribavirino milteliai cas 36791-04-5, tiekėjai, gamintojai, gamykla, didmeninė prekyba, pirkti, kaina, urmu, parduoti