Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. yra viena iš labiausiai patyrusių terbinafino hidrochlorido miltelių gamintojų ir tiekėjų Kinijoje. Sveiki atvykę į didmeninę prekybą aukštos kokybės terbinafino hidrochlorido milteliais, parduodamais čia iš mūsų gamyklos. Galimas geras aptarnavimas ir priimtina kaina.
Cheminis pavadinimasterbinafino hidrochlorido milteliaiyra (E) -N- (6,6-dimetil-2-hepten-4-alkinil) - N-metil-1-naftalimino hidrochloridas, kurio molekulinė formulė C21H26ClN, CAS 78628-80-5, o molekulinė masė 9 g/3 mol.27. Paprastai jie atrodo kaip balti arba beveik balti kristaliniai milteliai, kai kuriose literatūrose aprašoma, kad jie turi šiek tiek geltoną atspalvį. Šis spalvos skirtumas gali atsirasti dėl kristalizacijos sąlygų ar grynumo skirtumų, tačiau abu atitinka farmacinio lygio standartus (grynumas didesnis nei 98,5 %). Šią molekulę sudaro druskos ryšys tarp terbinafino bazės ir druskos rūgšties. Bazinėje dalyje yra naftaleno žiedas, alilamino šoninė grandinė ir tret. butilo struktūra. Ši struktūra suteikia jam unikalių fizikinių ir cheminių savybių: naftaleno žiedas užtikrina hidrofobiškumą, alilamino šoninė grandinė sustiprina jo gebėjimą jungtis su grybelių fermentais, o hidrochlorido forma pagerina vaisto tirpumą ir stabilumą.
Papildoma informacija apie cheminį junginį:
Mūsų gaminio forma
terbinafino hidrochlorido +. COA
Terbinafino hidrochlorido milteliaiyra plataus{0}}spektro priešgrybelinis vaistas, turintis baktericidinį poveikį, specifiškai slopindamas grybelinę skvaleno ciklooksigenazę ir blokuodamas ergosterolio biosintezę. Jo molekulinė formulė yra C2₁H26 ClN, kurios molekulinė masė yra 327,9 g/mol. Jis atrodo kaip balti kristaliniai milteliai, kurių lydymosi temperatūra yra 195-208 laipsniai. Jis šiek tiek tirpsta vandenyje ir lengvai tirpsta organiniuose tirpikliuose, tokiuose kaip metanolis ir etanolis.
Klasikinių sintezės maršrutų apžvalga
Terbinafino hidrochlorido sintezė yra sutelkta aplink naftaleno žiedą ir alilamino struktūrą, o molekulinis skeletas surenkamas sukonstruojant 6,6-dimetil-2-hepten-4-ino šoninę grandinę. Dabartinius pagrindinius sintetinius kelius galima suskirstyti į tris kategorijas:
Žaliavos: tret. butilo acetilenas, N-metil-1-naftalimino etapai:
Šoninės grandinės konstrukcija: naudojant tret butilo acetileną kaip žaliavą, 3,3-dimetil-1-butenillitis arba Grignard reagentas susidaro per metalizacijos reakciją, o po to reaguoja su halogenintu reagentu, kad būtų gautas tarpinis 1-halogenas-6,6-dimetil-2-hepten-4-inas.
Kondensacijos reakcija: kaitinkite ir kondensuokite aukščiau nurodytą tarpinį produktą N-metil-1-naftaliminu šarminėmis sąlygomis (pvz., NaOH/chloroformo sistema), kad susidarytų N - (6,6-dimetil-2-hepten-4-ynas) - N-metil-1-naftaliminas.
Druskos valymas: sureguliuokite pH iki rūgštingumo, įvesdami vandenilio chlorido dujas ir selektyviai nusodinkite tikslinį produktą, naudodami etilo acetato metanolį; kristalizacijos sistema, galiausiai gaunamas didelio{0}}grynumo terbinafino hidrochloridas.
Privalumai: Maršrutas paprastas, žaliavos lengvai gaunamos, o bendras derlius gali siekti 56% -60%;
Iššūkis: norint išvengti šalutinių produktų susidarymo, būtina griežtai kontroliuoti metalizacijos reakcijos sąlygas, o kondensacijos etape reikia optimizuoti tirpiklių sistemą, kad būtų pagerintas stereoselektyvumas (E/Z izomerų santykis).
2. 2 būdas: aldehido mažinimo aminavimo metodas
Žaliavos: (E) -6,6-dimetilhept-2-en-4-in-1-aldehidas, N-metil-1-naftaliminas
Veiksmai:
Aldehido redukcija: Esant formaldehidui ir natrio borohidridui, naftilaminas redukcinėje amininimo reakcijoje su aldehidu susidaro tikslinis aminas tarpinis produktas.
Gryninimo kristalizacija: atskyrimas ir gryninimas kolonėlės chromatografija arba perkristalizacija, dėl kurio susidaro druska, kad gautų produktą.
Privalumai: mažiau reakcijos žingsnių ir didelis teorinis atomų panaudojimo greitis.
Apribojimai: žaliavos (E) -6,6-dimetilhept-2-en-4-acetil-1-aldehido sintezė yra sudėtinga, o redukcinio aminavimo etape gali susidaryti cis izomerai, todėl reikalingi sudėtingi gryninimo metodai.
Žaliavos: 6,6-dimetil-1-hepten-4-in-3-olis, vandenilio bromido rūgšties pakopos:
Brominimo pertvarkymas: naudojant vandenilio bromido rūgštį tiesiogiai brominti hidroksilo grupes, suaktyvinant pinalinę pertvarkymo reakciją, sukuriant stabilų E/Z santykio alilo bromido mišinį (E/Z ≈ 3:1).
Kondensacija į druską: bromintas produktas kondensuojamas su N-metil-1-naftaliminu, o trans izomeras selektyviai nusodinamas per etilo acetato metanolio kristalizacijos sistemą, todėl susidaro labai grynas druskos produktas.
Inovacijų taškas:
Venkite naudoti labai toksiškus katalizatorius (pvz., gyvsidabrio chloridą) ir skatinkite produktų maišymąsi per metanolį, kad padidintumėte reakcijos greitį.
Naudojant tirpumo skirtumą tarp cis/trans izomerų, kad būtų pasiektas efektyvus atskyrimas švelniomis sąlygomis.
Industrializacijos potencialas: šis maršrutas pasižymi švelniomis sąlygomis, paprastas tolesnis{0}} apdorojimas, o bendras derlius yra 56,7 %, todėl jis tinkamas didelio masto gamybai.
Pagrindinių tarpinių sistemų paruošimo technologijos proveržis
1. Aukštos stereoselektyvios šoninės grandinės sintezė
Taikant tradicinius metodus, 1-halogen-6,6-dimetil-2-hepten-4-ino sintezė lengvai sukuria cis izomerus, todėl vėlesniam gryninimui sunku. Naujausi tyrimai optimizuoja taikant šias strategijas:
p-toluensulfonilchlorido (TsCl) pakeitimo metodas:
Vietoj fosforo tribromido buvo naudojamas 4-metilbenzensulfonilchloridas ir reagavo su 6,6-dimetil-3-hidroksi-4-acetil-1-heptenu dichlormetano ir trietilamino sistemoje, kad E/Z santykis būtų padidintas nuo 3:1 iki 40:1, išeiga 85%.
Katalizinis pinalinio magnio pertvarkymas:
Pinal magnio katalizatorius yra generuojamas in situ magnio drožlėmis ir gyvsidabrio chloridu, skatinančiu alilo alkoholio dvigubos jungties ir tretinio butilo acetileno trigubos jungties konjuguotą persitvarkymą ir sukuriant tarpinį produktą su vienoda stereoizomerija.
2. Tirpiklio sistemos optimizavimas kondensacijos reakcijai
Šarminio kondensavimo etape tirpiklio pasirinkimas tiesiogiai veikia reakcijos greitį ir stereoselektyvumą:
Dvifazė chloroformo/vandens sistema:
Išnaudojant organinių junginių tirpumą chloroforme ir neorganinių bazių tirpumą vandenyje, pasiekiamas efektyvus masės perdavimas, sutrumpinant reakcijos laiką iki 3 valandų.
Fazių perdavimo katalizatoriaus (PTC) naudojimas:
Pridėjus PTC, pvz., tetrabutilamonio bromido (TBAB), galima žymiai pagerinti kondensacijos išeigą (nuo 75 % iki 88 %) ir sumažinti šalutinių produktų susidarymą.
Procesų inovacijos pramoninėje gamyboje
Reaguodama į intensyvaus šilumos išsiskyrimo kondensacijos reakcijose problemą, tam tikra įmonė naudoja mikrokanalinį nuolatinio srauto reaktorių. Tiksliai kontroliuojant temperatūrą (40-50 laipsnių) ir buvimo laiką (5 min.), reakcijos sąlygos homogenizuojamos, o išeiga stabili virš 90%, išvengiant vietinio perkaitimo sukeliamo izomerų padidėjimo.
Gradiento aušinimo kristalizacija: etilo acetato metanolio sistemoje laipsniškas aušinimas (nuo 60 laipsnių iki 0 laipsnių trimis etapais) gali veiksmingai kontroliuoti kristalų dalelių dydžio pasiskirstymą ir pagerinti produkto tekėjimą.
Motinos tirpalo perdirbimas: Iš kristalizacijos motininio tirpalo atgaunant nesureagavusias žaliavas ir cis izomerus, atliekama katalizinė izomerizacija, siekiant paversti juos transproduktais, padidinant bendrą išeigą iki 65%.
Tirpiklio regeneravimo sistema: Metanolio ir etilo acetato regeneravimui naudojama membranos atskyrimo technologija, kurios regeneravimo greitis yra 95%, žymiai sumažinant gamybos sąnaudas.
Redukcijos be cianido procesas: naudojimasterbinafino hidrochlorido milteliaivietoj natrio cianoborohidrido kaip reduktorius, kad būtų išvengta labai toksiško cianido naudojimo ir atitiktų aplinkosaugos reikalavimus.
Kokybės kontrolė ir standartų nustatymas
1. Kritinis kokybės požymis (CQA)
Grynumas: aptikimui naudojamas HPLC metodas, kurio reikalavimas yra didesnis nei 99,5 % arba lygus (USP standartas).
Izomerų santykis: E/Z izomerų kiekis nustatomas chiraliniu HPLC, o trans izomeras nurodytas kaip didesnis arba lygus 98%.
Likę tirpikliai: vadovaudamiesi ICH gairėmis, reguliuokite metanolio, etilo acetato ir kitų tirpiklių likučius ppm lygiu.
2. Stebėjimo internetu technologija
PAT (procesų analizės technologija): kondensacijos reaktoriuje įdiekite artimojo-infraraudonųjų spindulių (NIR) zondus, kad galėtumėte stebėti reagento koncentracijos pokyčius realiuoju laiku ir pasiekti tikslų galutinio taško valdymą.
Ramano spektroskopija: naudojama kristalizacijos procesui stebėti, kristalų branduolių susidarymo ir augimo stadijoms nustatyti keičiant būdingų smailių intensyvumą.
Terbinafino hidrochlorido sintezė sukūrė techninę sistemą, daugiausia paremtą alkinų kondensacija ir pinalų pertvarkymu. Taikant technologines naujoves, tokias kaip stereoselektyvus valdymas, nuolatinio srauto reakcija ir žalioji chemija, buvo pasiekta efektyvi, ekologiška ir tvari pramoninė gamyba. Ateityje, integruojant biokatalizę ir pažangias gamybos technologijas, jos sintezės procesas vystysis link didesnio selektyvumo ir mažesnio energijos suvartojimo, o tai suteiks tvirtą garantiją pasauliniam priešgrybelinių vaistų tiekimui.
Unikalūs veikimo mechanizmo pranašumai
1. Labai selektyvus
Terbinafino slopinamasis poveikis grybelinei skvaleno ciklooksigenazei nepriklauso nuo citochromo P450 fermentų sistemos, todėl sąveikos su žmogaus hormonų metabolizmu, antikoaguliantais ir imunosupresantais rizika yra žymiai mažesnė nei azolo preparatų.
2. Dviejų veiksmų režimas
Jo baktericidinis poveikis atsiranda dėl ergosterolio trūkumo ir skvaleno kaupimosi sinergetinio poveikio, o azolo grupės vaistai turi antibakterinį poveikį tik slopindami ergosterolio sintezę. Todėl terbinafino veiksmingumas yra ilgesnis{1}}, o pasikartojimo dažnis yra mažesnis.
3. Stiprus organizacinis įsiskverbimas
Dėl didelio vaistų koncentracijos pasiskirstymo odoje, plaukuose ir odoje jie yra tinkamiausi vaistai paviršinėms grybelinėms infekcijoms gydyti, ypač nuo ligų, tokių kaip onichomikozė, kurioms reikia ilgalaikio{0}}gydymo.
Klinikinio taikymo ir veikimo mechanizmo koreliacija
1. Onichomikozės gydymas
Nuolatinis platinimasterbinafino hidrochlorido milteliaiyra auksinis standartas gydant onichomikozę. Vartojant per burną 250 mg per parą 12 savaičių iš eilės, galima pasiekti ilgalaikį grybelio augimo slopinimą dėl vaisto koncentracijos denyje, o išgydymo greitis viršija 80%.
2. Greitas odos grybelinių infekcijų palengvinimas
Terbinafino kremo ar purškalo panaudojus lokaliai, greitai vaisto prasiskverbimas į raginį sluoksnį gali greitai palengvinti tokius simptomus kaip tinea corporis ir tinea cruris{0}}% kremas naudojamas 1–2 kartus per dieną 2–4 savaičių gydymo laikotarpiu, o klinikinio išgydymo rodiklis didesnis nei 90%.
3. Atsparumo vaistams valdymas
Dėl unikalaus veiksmo tiksloterbinafino, grybelių atsparumo jam rizika yra palyginti maža. Tačiau ilgalaikė-monoterapija gali sukelti skvaleno ciklooksigenazės geno mutacijas, todėl rekomenduojama taikyti kombinuotą terapiją arba alternatyvius gydymo planus, kad būtų atitolintas atsparumo vaistams atsiradimas.
Populiarus Žymos: terbinafino hidrochlorido milteliai, tiekėjai, gamintojai, gamykla, didmeninė prekyba, pirkti, kaina, urmu, parduoti