Ursodeoksicholio rūgšties indikacijos, dar žinomas kaip 3a, 7 - dihidroksi -5 - cholestan - 24 rūgščių, yra organinis junginys. Molekulinė formulė C24H40O4, CAS 128-13-2, balti milteliai, be kvapo, kartaus skonio. Tirpsta etanolyje, netirpsta chloroforme; Lengvai tirpsta ledyninėje acto rūgštyje ir tirpsta natrio hidroksido tirpale. Mediciniškai jis naudojamas siekiant padidinti tulžies rūgščių sekreciją ir pakeisti tulžies sudėtį, mažinant cholesterolio ir cholesterolio lipidus tulžie, o tai yra naudinga laipsniškam cholesterolio tirpimui tulžies akmenyse. Klinikinis šios medžiagos produktas yra tinkamas tulžies pūslės cholesterolio akmenims, kurie turi būti akmenys, kuriuos galima įsiskverbti į rentgeno spindulius, o tulžies pūslės susitraukimo funkcija turi būti normali; Cholestazės su kepenų liga (pvz., Pirminė tulžies cirozė); Tulžies refliukso gastritas.
|
Cheminė formulė |
C24H40O4 |
|
Tiksli masė |
392 |
|
Molekulinė masė |
393 |
|
m/z |
392 (100.0%), 393 (26.0%), 394 (2.7%) |
|
Elementų analizė |
C, 73.43; H, 10.27; O, 16.30 |
|
|
|
Farmakologija ir toksikologija
„Oddi“ sfinkterio raumenų atpalaidavimas turi choleartinį poveikį.
Sumažinkite kepenų riebalus, padidinkite kepenų peroksidazės aktyvumą, skatinkite kepenų glikogeno kaupimąsi ir pagerinkite kepenų gebėjimą atsispirti ir detoksikuoti.
Tai gali sumažinti trigliceridų koncentraciją kepenyse ir serume.
Slopinkite virškinimo fermentų ir virškinimo sulčių sekreciją.
Užsienio tyrimai taip pat parodė, kad ursodeoksicholio rūgštis turi imunomoduliacinį poveikį lėtinėms kepenų ligoms, žymiai sumažindama HLA I klasės antigenų ekspresiją kepenų ląstelėse ir sumažina aktyvuotų T ląstelių skaičių. Ursodeoksicholio rūgštis yra veiksmingesnė ištirpinant cholesterolio akmenis organizme nei chenodeoksicholio rūgštis (CDCA).
Kepenų ligos gydymas
Ursodeoksicholio rūgšties indikacijos(3, 7 - dihidroksi -5 - cholio rūgštis, UDCA) yra dihidroksicholio rūgštis, sudaranti 3% visos žmogaus tulžies. Pirmą kartą jis buvo pavadintas Shoda iš Okeramos universiteto Japonijoje, kuris izoliavo jį nuo kinų lokių tulžies. 1985 m. Leuschner ir kt. Rasta, kad sumažėjo transaminazės kiekis serume, kai jis naudojamas tulžies akmenims, sergantiems hepatitu. Vėliau daugybė klinikinių tyrimų patvirtino, kad UDCA turi aiškų terapinį poveikį kai kurioms kepenų ligoms. Veiksmo mechanizmas ir terapinis poveikis trumpai įvedamas taip:
1. Veiksmo mechanizmas
Cholestazės sukelta kepenų liga yra susijusi su chenodeoksicholio rūgšties, deoksicholio rūgšties ir litocholio rūgšties kaupimu, dėl kurių kepenų ląstelių pažeidimai sukelia dėl jų nykimo. UDCA yra ne - toksiškos hidrofilinės tulžies rūgšties, kuri konkurencingai slopina toksiškų endogeninių tulžies rūgščių absorbciją žandikaulyje. Suaktyvinant signalo tinklą, sudarytą iš kalcio jonų ir baltymų kinazės C, ir suaktyvinus mitozinę aktyvią baltymų kinazę, padidėja tulžies sustingimo kepenų ląstelių sekrecija, sumažinant endogeninių hidrofobinių tulžies rūgščių koncentraciją kraujo ir kepenų ląstelėse, siekiant anti -bile sustojimo poveikio. UDCA gali konkurencingai pakeisti toksiškų tulžies rūgšties molekules ant ląstelių membranų ir organelių, neleidžiant kepenų ir tulžies latakų ląstelėms pažeisti labiau toksiškų tulžies rūgščių.
Aukščiau pateiktas efektas pasireiškia:
(1) Ląstelinis apsauginis poveikis.
UDCA kompleksai gali žymiai palengvinti ląstelių lizę, kurią sukelia hidrofobinės tulžies rūgštys kepenų ląstelėse, ir sumažinti apoptozę, kurią sukelia toksiškos tulžies rūgštys kultūrinėse pelių ir žmogaus kepenų ląstelėse.
(2) membranos stabilizavimo efektas.
UDCA gali užkirsti kelią mitochondrijų membranos pralaidumo pokyčiams, kuriuos sukelia tulžies rūgštys, tai reiškia, kad ji gali užkirsti kelią mitochondrijų membranų, rūsio membranų ir mažų tulžies latakų membranų pažeidimui, kurį sukelia toksiškos tulžies rūgštys per membranos stabilizavimą.
(3) antioksidacinis poveikis.
UDCA gali slopinti Kupffer ląstelių, kurias sukelia toksiškos tulžies rūgštys, aktyvaciją, padidinti glutationo ir tiolio, turinčio baltymus kepenų ląstelėse, kiekį ir užkirsti kelią kepenų ląstelių oksidaciniam pažeidimui.
(4) imuninis reguliavimo poveikis.
UDCA netiesiogiai slopina hidrofobinių tulžies rūgščių stimuliuojantį poveikį ir tiesiogiai slopina histokompatibilumo komplekso (MHC) I ir II II genų ekspresiją, aktyvuodama gliukokortikoidų receptorius.
2. Klinikinis taikymas
Pirminė tulžies cirozė (PBC). PBC yra lėtinė progresuojanti cholestatinė kepenų liga, kuri daugiausia pasireiškia viduryje - pagyvenusių moterų ir gali būti susijusi su imuniniais veiksniais. Pares ir kt. atliko eksperimentą, kurio vidutinis intervalas buvo 4,5 metų tarp biopsijų.Ursodeoksicholio rūgšties indikacijosnustatyta, kad UDCA iš tikrųjų gali užkirsti kelią histologinio statomo progresavimui PBC. 1999 m. Angulo ir kt. pranešė, kad ilgą - termino gydymo tyrimą (vidutiniškai 6,6 metų) UDCA ne ciroziniams PBC sergantiems pacientams, gydymo grupėje atsirado cirozė, palyginti su neveiksmingu gydymu grupei. Daugelyje UDCA gydymo tyrimų naudojama dozė yra 13–15 miligramų už kilogramą per dieną. Du naujausi tyrimai, skirti ištirti tinkamą UDCA dozę, nustatė, kad 13–15 mg/kg ir 20–25 mg/kg dozės per dieną yra veiksmingesnės nei 10–15 mg/kg ar mažiau dozės per dieną. UDCA derinimo su metotreksatu ar kolchicinu veiksmingumas gydant PBC nėra pranašesnis už naudojimą vien UDCA; Bet kai derinamas su prednizonu ar prednizonu ir azatioprinu, jo veiksmingumas gerinant uždegimą yra žymiai geriau nei naudojant vien UDCA.
Pirminis sklerozuojantis cholangitas (PSC). PSC yra reta cholestatinė liga, kuriai būdinga intrahepatinių ir ekstrahepatinių tulžies latakų stenozė ir išsiplėtimas. Neseniai vykęs perspektyvus atsitiktinių imčių placebo - kontroliuojamas tyrimas, susidedantis iš 105 pacientų, kurių vidutinė gydymo trukmė yra 2,2 metų (UDCA per parą 13–15 mg/kg), pastebimai pagerėjo biocheminiai rodikliai, be reikšmingų klinikinių simptomų ir kepenų histologijos pokyčių. Tačiau akivaizdžiai tulžies latakų stenozei, pridėjus UDCA prie endoskopinio gydymo, gali pagerinti pacientų prognozę.
Intrahepatinė nėštumo cholestazė (ICP). ICP dažnai būna vėlyvojo nėštumo metu, nes pagrindiniai simptomai niežėti ir gelta, o tai gali sukelti tokių komplikacijų kaip priešlaikinis gimimas, negyvi ir negimdyti. Manoma, kad tai susiję su estrogeno padidėjimu organizme remiantis genetika. Randomizuotas dvigubas - aklas placebas - kontroliuojamas UDCA gydymo IPC tyrime buvo 15 pacientų. Gydymo grupė parodė niežėjimo ir kepenų biocheminių rodiklių pagerėjimą, o 8 nėščios moterys (gavusios 1,0 g per dieną UDCA) pagimdė jų nustatytą terminą ar ją iš jos; Tarp 7 nėščių moterų, gydytų placebu, 5 pagimdė 36 nėštumo savaites, įskaitant 1 negyvą gimimą. Gydymo laikotarpiu motinos ar kūdikio šalutinis poveikis nepastebėta. Todėl UDCA gydymas ICP atrodo efektyvus ir saugus.
Tulžies pūslės fibrozinės kepenų liga (CF). Colom Bo ir kt. Palyginti su UDCA gydymu (15 mg/kg per parą) su placebo grupe po 1 metų, atlikdami sekti - padidinus dvigubą - aklą placebo - kontroliuojamą tyrimą, kuriame dalyvavo 55 pacientai. Dėl to buvo nustatyta, kad gydymo grupėje buvo žymiai pagerėję simptomai, mitybos būklė, biocheminiai rodikliai ir kt. Vandermeeberg ir Sullivan pranešė, kad didesnės UDCA dozės (20 mg/kg per parą) buvo efektyvesnės nei mažesnės dozės (5–15 mg/kg per parą).
Lėtinis hepatitas C. 2001 m. Buvo pranešta apie keletą atsitiktinių imčių placebo - kontroliuojamų UDCA tyrimų, kartu su alfa interferonu, gydant lėtinį hepatitą C. Biocheminiai rodikliai pagerėjo po gydymo, tačiau hepatito C viruso (HCV) - RNR klirensas buvo neveiksmingas ir kepenų histologinės savybės nepasikeitė.
Kita. Tyrimai parodė, kad UDCA kartu su ciklosporinu A ir metotreksatu gali užkirsti kelią venų okliuzijai ir ūmiems transplantatai -, palyginti su - šeimininko liga gydant heterotipinius kaulų čiulpų transplantaciją. Dienos 15 mg/kg UDCA dozė gali pagerinti progresuojančių šeimyninės intrahepatinės cholestazės, tulžies atrezijos ir bendrų parenteralinių mitybos ligų simptomus ir biocheminius rodiklius. Taip pat buvo atlikti UDCA naudojimo kitoms kepenų ligoms gydymui, pavyzdžiui, alkoholikos kepenų liga, ne -- alkoholinė riebių kepenų liga, gerybinis pasikartojantis intrahepatinis cholestazė, įgimtas intrahepatinis tulžies latakų cistinis išsiplėtimas, autoimuninis hepatitas ir ūmus.Ursodeoksicholio rūgšties indikacijosVeiksmingumą reikia toliau įvertinti.
Neuroprotekcija ir anti - senėjimas
Ursodeoksicholio rūgšties indikacijos, kaip tradicinis vaistas kepenų ir tulžies pūslės ligoms gydyti, pastaraisiais metais pamažu pateko į neuromokslų ir anti -- senėjimo tyrimų priešakį dėl savo unikalių molekulinių charakteristikų (hidrofilinės tulžies rūgšties, mažo citotoksiškumo) ir didelio biologinio poveikio. Nuo mitochondrijų funkcijos reguliavimo iki neuroinfekcijos slopinimo, pradedant nuo senstančių ląstelių pašalinimo iki metabolinės homeostazės gerinimo, UDCA virsta nuo „vaisto, būdingo kepenų ligoms“ į „daugialypę - sistemos apsaugą“. Toliau, remiantis dviem pagrindinėmis neuroprotekcijos ir anti -- senėjimo kryptimis, mes išanalizuosime jo galimus mechanizmus ir ikiklinikinius įrodymus.
Neuroprotekcija: mechanizmai nuo kepenų iki smegenų pratęsimo
UDCA neuroprotekcinis poveikis atsiranda dėl to, kad jis reguliuoja tulžies rūgšties signalizacijos kelią, mitochondrijų funkciją ir neuroinfekciją. Šie mechanizmai atitinka pagrindinį vaidmenį gydant kepenų ligas, tačiau tiksliniai audiniai išsiplėtė nuo kepenų iki centrinės nervų sistemos.
Mitochondrijų apsauga: kova su neuronų energetine krize
Neuronai labai priklauso nuo mitochondrijų energijos tiekimui, o mitochondrijų disfunkcija yra pagrindinis patologinis neurodegeneracinių ligų, tokių kaip Alzheimerio liga (AD) ir Parkinsono liga (PD), bruožas. UDCA gerina mitochondrijų funkciją šiais keliais:
Stabilizuojantis membranos potencialas:UDCA gali įterpti į mitochondrijų membraną, sumažindama membranos pralaidumo padidėjimą, kurį sukelia hidrofobinės tulžies rūgštys (pvz., Deokiocholio rūgštis), taip išlaikydamas stabilų membranos potencialą ir užkirsti kelią citochromo C išsiskyrimui ir apoptoziniam kaskadui.
ATP sintezės skatinimas:AD modeliuose UDCA (50–100 μm) gali atkurti mitochondrijų komplekso I aktyvumą, padidinti ATP gamybą 30%ir pagerinti neuronų energijos tiekimą.
Slopina oksidacinį stresą:UDCA padidina superoksido dismutazės (SOD) ir glutationo peroksidazės (GPX) aktyvumą, sumažina mitochondrijų reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) lygį ir sumažina DNR oksidacinį pažeidimą.
Slopinimas neuroinfekcija: lėtinio uždegiminio ciklo nutraukimas
Neuroinfekcija yra pagrindinis neurodegeneracinių ligų variklis, kuriam būdingas per didelis mikroglia aktyvinimas ir pro - uždegiminių veiksnių išsiskyrimas (pavyzdžiui, IL - 1, TNF -). UDCA daro priešuždegiminį poveikį per šiuos mechanizmus:
Reguliuojantis mikroglialinių ląstelių fenotipą:PD modeliuose UDCA (25 mg/kg/d, žodžiu) gali skatinti mikroglia transformaciją iš pro - uždegiminio M1 tipo į anti - uždegiminį M2 tipą, sumažindamas IL-6 lygį cerebrospinaliniame skystyje 40%.
Slopina NF - κB kelią:UDCA blokuoja IκB skilimą, sumažina NF {- κB branduolinį translokaciją ir taip slopina pasrovio pro - uždegiminių genų ekspresiją. AD pelių modeliuose UDCA gydymas sumažina NF -} κB aktyvumą hipokampyje 50% ir sumažina neuronų nuostolius 30%.
Reguliavimas žarnyne - smegenų ašis:UDCA gali pakeisti žarnyno mikrobiotos sudėtį (padidindama trumpų - grandinės riebalų rūgščių - gamybos bakterijas) sudėtį, sumažinkite žarnyno endotoksinų (tokių kaip LPS) patekimą į smegenis ir netiesiogiai slopina neuroinfekciją.
Ikiklinikiniai įrodymai: nuo gyvūnų modelių iki galimų žmonių pritaikymo
AD modelis: APP/PS1 transgeninėse pelėse, po 6 mėnesių UDCA (100 mg/kg/d, intraperitoninė injekcija) gydymas, smegenų plokštelių skaičius sumažėjo 35%, o erdvinės atminties galimybės žymiai pagerėjo.
PD modelis:MPTP - sukeltose PD pelėse UDCA (50 mg/kg/d, žodžiu) gali apsaugoti dopaminerginius neuronus pagrindinėje nigroje ir sumažinti motorinių sutrikimų balus 50%.
Insulto modelis:Žiurkių insulto modeliuose UDCA (200 mg/kg, vienkartinė intraperitoninė injekcija) gali sumažinti infarkto tūrį 40% ir pagerinti neurologinio deficito balus.
Nors UDCA dar nebuvo patvirtinta naudoti neurologinėmis ligomis, JK Šefildo universitetas inicijavo I fazės klinikinį tyrimą (NCT04571820), kad įvertintų UDCA saugumą ir toleranciją pacientams, sergantiems progresuojančiu supranukreariniu žodžiu (PSP).
Anti - senėjimas: nukreipimas
Sencent ląstelės (senstančios ląstelės) kaupimasis yra pagrindinis audinių funkcinio nuosmukio mechanizmas, o pro - uždegiminiai veiksniai (SASP), kuriuos jie išskiria, gali paskatinti sisteminį lėtinį uždegimą ir organų senėjimą. UDCA pasižymi anti - senėjimo potencialu selektyviai indukuojant senstančios ląstelių apoptozę ir pagerinant metabolinę homeostazę.
Selektyvus senstančių ląstelių pašalinimas: nukreipimas į mitochondrijų apoptozinį kelią
UDCA gali specialiai sukelti senstančių ląstelių apoptozę, neturėdama reikšmingo poveikio normalioms ląstelėms. Mechanizmas yra susijęs su mitochondrijų disfunkcija senstančiose ląstelėse:
BAX/BAK aktyvacija: UDCA (20-50 μM) gali padidinti Bax/BAK baltymų ekspresiją senstančiuose fibroblastuose, skatindamas išorinės mitochondrijų membranos (MOMP) permeabilizavimą, išorinį citochromo C ir aktyvinančios kaspazės-3, galiausiai sukeliančią apoptozę.
ROS - priklausomos: senstančios ląstelės yra „oksidacinio streso prieš - aktyvuotos būsenos“ dėl padidėjusio mitochondrijų ROS susidarymo. UDCA dar labiau pakelia ROS lygį iki slenksčio, sukeldama apoptozinį signalą, o normalios ląstelės gali toleruoti šią dozę dėl jų stipresnio antioksidacinio pajėgumo.
Metabolinės homeostazės gerinimas: neutralizuojantis senėjimas - susiję medžiagų apykaitos sutrikimai
Senėjimas yra glaudžiai susijęs su metaboliniu sindromu (nutukimu, atsparumu insulinui, lipidų metabolizmo sutrikimams). UDCA pagerina metabolizmą reguliuodama tulžies rūgšties - FXR/TGR5 signalizacijos kelią:
TGR5 receptoriaus suaktyvinimas: UDCA yra natūralus TGR5 ligandas, o jo aktyvacija gali skatinti šilumos gamybą rudame riebaliniame audinyje (BAB) ir rudojo baltojo riebalinio audinio (WAT) parudu, padidindama energijos sąnaudas. Pagyvenusioms pelėms, po 8 savaičių gydymo UDCA (0,5% m/m, dietos pridėjimas), kūno riebalų procentas sumažėjo 20%, o jautrumas insulinui padidėjo 30%.
Slopinant FXR receptorių: kepenyse UDCA vidutiniškai slopina FXR aktyvumą, sumažina trigliceridų sintezę ir skatina tulžies rūgšties išsiskyrimą, taip sumažinant žemą serumo - tankio lipoproteino (MTL) lygį. Ne - alkoholinių riebalų kepenų ligos (NAFLD) modelyje UDCA gali sumažinti kepenų steatozės balą 40%.
Sveikos gyvenimo trukmės pratęsimas: preliminarus patvirtinimas gyvūnų modeliuose
Natūralaus senėjimo pelių modelyje, po 12 mėnesių gydymo UDCA (0,2%m/m, dietos pridėjimas), vidutinė gyvenimo trukmė buvo pratęsta 15%, o senėjimo - dažnis (tokios kaip širdies fibrozė, glomerulinė sklerozė) sumažėjo 50%. Šis mechanizmas gali būti susijęs su senstančių ląstelių kaupimu, slopinant lėtinį uždegimą ir pagerinant metabolinę funkciją. Nors žmogaus anti - senėjimo tyrimai dar nebuvo atlikti, mažas toksiškumas (LD50> 5000 mg/kg) ir ilgas - terminas saugos duomenys (klinikinis naudojimas daugiau nei 40 metų) UDCA suteikia svarbias garantijas jos transliacijos taikymui.
Išvada: Kryžminis - pasienio proveržis nuo kepenų ligų iki senėjimo
UDCA neuroprotekcinis ir anti - senėjimo potencialas atsiranda dėl jo unikalių molekulinių charakteristikų ir daugialypės - tikslinio veikimo mechanizmo. Nuo mitochondrijų apsaugos iki neuroinfekcijos slopinimo, nuo senstančių ląstelių pašalinimo iki metabolinio perprogramavimo, UDCA palaipsniui leidžiasi per tradicinių indikacijų ribas ir tampa vaisto kandidatu į senėjimo intervenciją - su ligomis. Tikimasi, kad ateityje, gilinant klinikinius tyrimus, UDCA pereis nuo „kepenų ligų gydymo“ iki „sveikos gyvenimo trukmės pratęsimo“, suteikdama naujų strategijų žmonėms kovoti su neurodegeneracinėmis ligomis ir senėjimu.
Populiarus Žymos: UrsodeoxyCholic rūgšties indikacijos CAS 128-13-2, tiekėjai, gamintojai, gamyklos, didmeninė prekyba, pirkimas, kaina, biria