4-fenoksifenilboro rūgštis CAS 51067-38-0

Oksidacinio skilimo metu susidarantys 4-hidroksibifenilas ir 4-hidroksifenolis turi aiškų priešnavikinį aktyvumą:

4-hidroksibifenilas gali įsiterpti į DNR dvigubas grandines, trukdyti replikacijos šakutės procesui ir sukelti S fazės ląstelių ciklo sustabdymą. Krūties vėžio MCF-7 ląstelėse po 24 valandų gydymo 10 μM 4-hidroksibifenilu - H2AX židinio taškų (DNR dvigubos grandinės pertraukos žymenys) skaičius padidėjo 3,2 karto. 4-hidroksifenolis slopina mitochondrijų kompleksą I, todėl ROS sprogimas ir membranos potencialo griūtis.

Storosios žarnos vėžio HCT116 ląstelėse 12 valandų gydymas 5 μM 4-hidroksifenoliu padidino citochromo c išsiskyrimą 4,5 karto ir kaspazės-3/7 aktyvumą 6,8 karto. Vištienos embriono chorioalantoinės membranos (CAM) modelyje 10 μM 4-hidroksibifenilas sumažino kraujagyslių tankį 62%.

Pelių, turinčių auglius (MDA-MB-231 krūties vėžys), modelyje po 4-fenoksifenilboro rūgšties (50 mg/kg) injekcijos į veną 4-hidroksibifenilo AUC (plotas po vaisto vartojimo laiko kreive) naviko audinyje buvo 8,3 karto didesnis nei plazmoje, o tai rodo specifinį auglio praturtėjimą. Normaliuose audiniuose, tokiuose kaip kepenys ir inkstai, 4-hidroksibifenilo koncentracija yra mažesnė už aptikimo ribą (<0.1 μ M), and no significant toxicity was observed.

Dėl 4-fenoksifenilboro rūgšties molekulinės masės (214,02 Da) ir lipofiliškumo (LogP=3.58) ji lengvai kaupiasi per naviko kraujagyslių endotelio tarpą (200–800 nm). H ₂ O ₂ koncentracija naviko audinyje yra daugiau nei 25 kartus didesnė nei normalių audinių, todėl susidaro „cheminis koncentracijos gradientas“, skatinantis oksidacinį boro rūgšties grupių skilimą ir vaistų išsiskyrimą.

Siekdami pagerinti 4-fenoksifenilboro rūgšties biologinį prieinamumą ir taikymą, mokslininkai sukūrė įvairias nano tiekimo platformas: 4-fenoksifenilboro rūgštis buvo įkapsuliuota į pH jautrias liposomas (modifikuotas DSPE-PEG2000), o tai padidino išsiskyrimo efektyvumą 3,2 karto rūgščioje naviko aplinkoje (pH{fenoksiboro rūgštis}5)PH{6. įkeltas į Zr MOF kaip nešiklis, o vaisto įkrovimo greitis yra 18,7%. Esant H2O2, vaisto išsiskyrimo greitis buvo 5,6 karto greitesnis nei laisvųjų molekulių. 4-Fenoksifenilboro rūgštis buvo sujungta su anti-HER2 antikūnu (trastuzumabu) per skaldomą jungiklį. HER2+krūties vėžio ląstelėse vaistų išsiskyrimo efektyvumas po endocitozės buvo 7,4 karto didesnis.

Po vienkartinės 4-fenoksifenilboro rūgšties (200 mg/kg) injekcijos į veną pelėms mirtis ar svorio netekimas nepastebėtas, tačiau trumpam padidėjo kepenų transaminazių (ALT/AST) kiekis (atsigavo per 24 valandas). Biglio šunų modelyje MTD buvo 100 mg/kg per parą, o 14 dienų nepertraukiamai vartojant toksinio poveikio organams nepastebėta. Po 3 mėnesių nepertraukiamo vartojimo per zondą (50 mg/kg per parą) žiurkėms pagrindiniai toksiški organai taikiniai buvo kepenys (hepatocitų edema) ir inkstai (inkstų kanalėlių epitelio ląstelių vakuolizacija), tačiau po 2 savaičių po vaisto vartojimo nutraukimo buvo grįžtama. Ames testas ir mikrobranduolių testas buvo neigiami, o tai rodo, kad nėra mutageniškumo rizikos.

Auglio ląstelės gali išvengti oksidacinio 4-fenoksifenilboro rūgšties skilimo, padidindamos glutationo (GSH) sintazės (GCLC) arba katalazės (CAT) ekspresiją ir sumažindamos tarpląstelinį H 2 O 2 lygį (<20 μ M). In the cisplatin resistant cell line (A2780/CDDP), the expression level of GCLC was 4.2 times higher than that of the sensitive strain, resulting in a 3.8-fold increase in the IC50 of 4-Phenoxyphenylboronic acid.

Combined with GSH inhibitors (such as BSO) or CAT inhibitors (such as 3-AT), tumor H2O2 levels can be restored to>50 μM, o 4-fenoksifenilboro rūgšties IC ₅ gali būti sumažintas iki mažiau nei 0,5 μM. Sukurkite boro rūgšties grupių darinius (pvz., bis-4-fenoksifenilboro rūgštį), kad sumažintumėte priklausomybę nuo H ₂ O ₂ koncentracijos per sinergetinę oksidaciją.

Biomarker development: Based on tumor tissue H ₂ O ₂ concentration (>50 μM) ir boronato fermento (pvz., ALP) aktyvumą, nustatykite pacientų stratifikacijos kriterijus ir patikrinkite galimus naudos gavėjus.

Dinaminis stebėjimas: naviko H ₂ O ₂ lygio stebėjimas realiuoju laiku, naudojant magnetinio rezonanso tomografijos (MRT) kontrastines medžiagas (pvz., Gd-DOTA-4 fenoksifenilboro rūgštį), kad būtų galima pritaikyti individualų vaistų skyrimą.

Fotodinaminė terapija (PDT): 4-Fenoksifenilboro rūgštis yra kovalentiškai susieta su fotosensibilizatoriumi (pvz., Ce6), o veikiant beveik infraraudonųjų spindulių šviesai, fotosensibilizatorius generuoja pavienį deguonį (¹ O ₂), kuris toliau oksiduoja boro rūgšties grupę ir pasiekia „dvigubą šviesos kontrolės ir cheminio išsiskyrimo kontrolę“.

Imunoterapijos sinergija: Oksidaciniai skilimo produktai (pvz., 4-hidroksibifenilas) gali sureguliuoti PD-L1 ekspresiją naviko ląstelėse, o kartu su PD-1 inhibitoriais gali sustiprinti T ląstelių infiltraciją. MC38 gaubtinės žarnos vėžio modelyje naviko augimo slopinimo greitis padidėjo nuo 45% iki 82%.

Sintezės proceso optimizavimas: dabartinis sintezės kelias4-fenoksifenilboro rūgštisapima daugybę organinių reakcijų (pvz., Suzuki sujungimą ir borizavimą), kurių bendra išeiga yra tik 35%. Kuriant katalizinės asimetrinės sintezės metodus, pvz., paladžio katalizuotą borizavimą, išeiga gali padidėti iki daugiau nei 65%, o sąnaudos sumažinti 40%.

Kokybės kontrolės standartas: nustatykite HPLC{0}}MS metodą likutiniams lygiams aptikti (<0.1%) of boronic acid group oxidation cleavage products (such as 4-hydroxybiphenyl) to ensure drug safety.