AKTH (4–10)

AKTH (4-10) gali pereiti kraujo ir smegenų barjerą ir konkrečiai prisijungti prie MC3R ir MC4R centrinėje nervų sistemoje, todėl tai yra pagrindinė priemonė tiriant neuroprotekciją, nervų plastiškumą ir neurotransmiterių reguliavimą. Jo pagrindinės programos yra skirtos neuronų funkcijų reguliavimui ir neurodegeneracinių ligų patologinio mechanizmo tyrimui.

Neuronų funkcijos tyrimuose AKTH (4-10) dažniausiai naudojamasin vitroląstelių eksperimentai, siekiant ištirti jo poveikį neuronų išgyvenimui, proliferacijai, diferenciacijai ir sinapsiniam plastiškumui. Tyrimai parodė, kad šis peptidas skatina CREB transkripcijos faktoriaus fosforilinimą, aktyvuodamas adenilato ciklazės (AC) – ciklinio adenozino monofosfato (cAMP) – baltymų kinazės A (PKA) signalizacijos kelią, taip padidindamas smegenų kilmės neurotrofinio faktoriaus (BDNF) ekspresiją. Kaip svarbus neurotrofinis veiksnys, BDNF žymiai skatina neuronų išgyvenimą, sinapsinį augimą ir plastiškumo palaikymą, suteikdamas pagrindinius eksperimentinius įrodymus apie jo neuroprotekcinį mechanizmą.

Tiriant neurodegeneracinių ligų patologinius mechanizmus, AKTH (4-10) plačiai naudojamas Alzheimerio, Parkinsono ligos ir kitų sutrikimų gyvūnų modeliuose. Pelių demencijos modeliuose, kuriuos sukelia amiloidas (A), intraperitoninė AKTH (4–10) injekcija 4 savaites iš eilės žymiai sumažina A nusėdimą ir tau hiperfosforilinimą pelės smegenyse ir padidina sinaptofizino ekspresiją. Morriso vandens labirinto testai patvirtina, kad gydomos grupės pabėgimo delsa sutrumpėja 35 proc., o laikas, praleistas tiksliniame kvadrante, pailgėja dvigubai, o tai aiškiai parodo jo pažinimą gerinantį poveikį ir susijusius patologinius mechanizmus.

Kaip aktyvus AKTH fragmentas, AKTH (4–10) neatlieka pagrindinės viso ilgio AKTH funkcijos skatinant kortizolio sekreciją, tačiau gali neigiamai reguliuoti pagumburio – hipofizės – antinksčių (HPA) ašį. Todėl jis plačiai naudojamas tiriant HPA ašies reguliavimą ir streso atsakus. HPA ašis yra pagrindinė organizmo endokrininė ašis reaguojant į stresą; jo per didelis aktyvavimas sukelia neįprastai padidėjusį kortizolio kiekį, kuris pažeidžia hipokampo neuronus ir sukelia pažinimo sutrikimus, nuotaikos sutrikimus ir kitas problemas.

Tyrimuose AKTH (4–10) dažnai naudojamas su stresu susijusių gyvūnų modeliams nustatyti ir jo reguliavimo poveikiui bei mechanizmams HPA ašiai tirti. Eksperimentai patvirtina, kad šis peptidas sumažina per didelę AKTH sekreciją iš hipofizės, slopindamas pagumburio kortikotropiną atpalaiduojančio hormono (CRH) išsiskyrimą, taip sumažindamas antinksčių kortizolio išsiskyrimą ir užkertant kelią lėtiniam hiperkortizolizmo sukeltam audinių ir organų pažeidimui. Dėl šios savybės jis yra vertinga priemonė tiriant endokrininius sutrikimus ir nuotaikos sutrikimus, kuriuos sukelia lėtinis stresas. Be to, tyrimais nustatyta, kad AKTH (4-10) gali reguliuoti neuromediatorių pusiausvyrą esant stresui, skatinti sužadinamųjų neurotransmiterių, tokių kaip dopamino ir acetilcholino, išsiskyrimą, susilpninti pernelyg didelį slopinamąjį aminosviesto rūgšties (GABA) poveikį ir pagerinti signalo perdavimo efektyvumą nervų grandinėse, suteikdamas naujų įžvalgų apie su stresu susijusius patologinius psichikos sutrikimus.

AKTH (4-10) gali reguliuoti imuninių ląstelių funkciją ir uždegiminius atsakus, prisijungdamas prie MC1R, MC3R ir MC5R ant imuninių ląstelių paviršių, todėl jis plačiai naudojamas pagrindiniuose imunomoduliacijos ir uždegiminių mechanizmų tyrimuose. Pagrindiniai jo mechanizmai yra priešuždegiminių faktorių išsiskyrimo slopinimas ir imuninių ląstelių diferenciacijos reguliavimas.

Uždegiminio mechanizmo tyrimuose AKTH (4-10) dažnai naudojamas kuriant ir įsikišant įvairius uždegimo modelius. Pavyzdžiui, nugaros smegenų pažeidimo (SCI) gyvūnų modeliuose gydymas AKTH (4–10) žymiai sumažina uždegimą skatinančių veiksnių, tokių kaip IL-6 ir IL-8, raišką pažeidimo vietoje. Pažymėtina, kad sunkių SCI modelių atveju IL-6 ir IL-8 lygiai 3 valandų gydymo grupėje yra žymiai mažesni nei 6 valandų grupėje, o tai patvirtina, kad sumažina antrinę žalą po stuburo smegenų pažeidimo, nes slopina uždegimą ir suteikia svarbių įrodymų tiriant SCI uždegiminius mechanizmus ir intervencijos strategijas.

Įin vitroImuninių ląstelių eksperimentų metu šis peptidas slopina pernelyg didelį makrofagų ir T ląstelių aktyvavimą, sumažina priešuždegiminių faktorių, įskaitant naviko nekrozės faktorių (TNF-) ir IL-6, išsiskyrimą, skatina priešuždegiminių faktorių, tokių kaip IL-10, ekspresiją, reguliuoja T-ląstelių diferenciaciją ir slopina Th17 ląstelių peraktyvėjimą, o tai yra pagrindinis autoimuninių ligų tyrimo įrankis.

Neuroprotekcija yra perspektyviausia AKTH vaistų kūrimo kryptis (4–10), skirta ūmiems nervų pažeidimams, tokiems kaip išeminis insultas, trauminis galvos smegenų pažeidimas ir nugaros smegenų pažeidimas, taip pat neurodegeneracinės ligos, įskaitant Alzheimerio ligą ir Parkinsono ligą. Jis sumažina negalią ir lėtina ligos progresavimą, nes slopina neuronų apoptozę, mažina uždegimą ir skatina pažeistų nervų atstatymą.

Kuriant vaistus nuo ūminio nervų pažeidimo, AKTH (4–10) pasižymi greitu kraujo ir smegenų barjero įsiskverbimu, tiesioginiu poveikiu pažeistiems neuronams ir minimaliu toksiškumu.

Pavyzdžiui, žiurkių vidurinės smegenų arterijos okliuzijos (MCAO) modeliuose intracerebroventrikulinė AKTH injekcija (4–10) lemia žymiai mažesnius neurologinio deficito balus praėjus 72 valandoms po reperfuzijos, maždaug 40 % sumažėja smegenų infarkto tūris, sumažėja apoptozė hipokampo srityje, lyginant su padidėjusia hipokampo BDNF raiška ir sustiprinta kontrolinė grupinė CA1 sritis, ir. ūminis smegenų išeminis pažeidimas ir tvirta eksperimentinė parama tolesniam vaistų kūrimui.

Nugaros smegenų pažeidimo atveju AKTH (4-10) skatina funkcinį atsigavimą slopindamas uždegimą ir mažindamas neuronų apoptozę; jo dariniai buvo atlikti ikiklinikiniuose toksiškumo tyrimuose, o tai rodo gerą transliacijos potencialą.

Kuriant vaistus nuo neurodegeneracinės ligos, AKTH (4–10) sulėtina ligos progresavimą, taikydamas įvairius veiksmus. Sergant Alzheimerio liga, jis mažina A nusėdimą, slopina tau hiperfosforilinimą, skatina neurotrofinių faktorių ekspresiją ir gerina pažinimo funkciją. Sergant Parkinsono liga, jis apsaugo juodosios medžiagos dopaminerginius neuronus ir palengvina motorinę disfunkciją. Ikiklinikiniai susijusių darinių tyrimai pasiekė laipsnišką pažangą, kai kurie modifikuoti peptidai parodė sustiprintą neuroprotekcinį poveikį gyvūnų modeliuose.

Remiantis reguliuojamuoju poveikiu centrinei nervų sistemai, AKTH (4–10) turi didelę reikšmę kuriant pažinimą gerinančius vaistus, skirtus Alzheimerio ligai, kraujagyslinei demencijai, lengvam pažinimo sutrikimui ir kitoms ligoms gydyti. Jis pagerina mokymąsi, atmintį ir pažinimo funkcijas, didindamas sinapsinio perdavimo efektyvumą, skatindamas neurotrofinių faktorių ekspresiją ir subalansuodamas neurotransmiterius.

Ikiklinikiniai tyrimai rodo, kad AKTH (4-10) sustiprina ilgalaikį potenciją (LTP) hipokampe ir skatina sinapsinį plastiškumą. Kadangi hipokampas yra pagrindinė mokymosi ir atminties smegenų sritis, padidėjęs sinapsinis plastiškumas žymiai pagerina pažinimo funkciją.

Be to, šis peptidas reguliuoja centrinių neuromediatorių pusiausvyrą, skatina sužadinamųjų neurotransmiterių, tokių kaip dopaminas ir acetilcholinas, išsiskyrimą, gerina nervų grandinės signalizaciją ir palengvina pažinimo nuosmukį. Atliekant tyrimus su žmonėmis, tiriamųjų, vartojusių AKTH (4–10), reakcijos laikas, atliekant nuolatines užduotis, pagerėjo, palyginti su placebo grupe, ir tai patvirtino jų gebėjimą sumažinti protinį nuovargį ir pagerinti dėmesio bei reakcijos greitį, o tai suteikė klinikinių įrodymų apie pažinimą gerinančių vaistų kūrimą. Šiuo metu mokslininkai chemiškai modifikuoja AKTH (4–10), kad dar labiau pagerintų stabilumą ir kraujo ir smegenų barjero pralaidumą; susijusių darinių pažinimą gerinantis poveikis buvo patvirtintas gyvūnų demencijos modeliuose, o tai rodo daug žadančių klinikinio vertimo perspektyvų.

Remiantis priešuždegiminėmis ir imunomoduliacinėmis savybėmis, AKTH (4–10) turi plačias perspektyvas kuriant vaistus nuo autoimuninių ir uždegiminių ligų, įskaitant reumatoidinį artritą, išsėtinę sklerozę, uždegiminę žarnyno ligą ir antrinį uždegimą po nugaros smegenų pažeidimo. Jis palengvina simptomus ir lėtina ligos progresavimą, nes slopina uždegimą ir atkuria imuninę pusiausvyrą.

Kuriant vaistus nuo autoimuninių ligų, AKTH (4–10) sumažina autoimuninių audinių pažeidimus, reguliuodamas T ląstelių diferenciaciją ir slopindamas priešuždegiminių faktorių išsiskyrimą.

Sergant išsėtine skleroze, jis slopina imuninių ląstelių puolimą prieš mielino apvalkalus, mažina neurouždegimą ir išsaugo nervų funkciją; ikiklinikiniai tyrimai patvirtina jo veiksmingumą palengvinant simptomus pavyzdiniams gyvūnams, o tai sudaro pagrindą būsimiems klinikiniams tyrimams. Sergant uždegiminėmis žarnyno ligomis, jis slopina žarnyno gleivinės uždegimą, sumažina priešuždegiminių faktorių išsiskyrimą ir skatina gleivinės atstatymą, todėl šiuo metu tikrinamas gyvūnas. Dėl antrinio uždegimo po nugaros smegenų pažeidimo AKTH (4–10) sumažina neuronų pažeidimus, sumažindamas IL-6, IL-8 ir kitus priešuždegiminius veiksnius, suteikdamas naują vaistų kūrimo kryptį SCI gydymui.