5-amino-1 mq peptidas

Nutukimas tapo pagrindiniu pasauliniu visuomenės sveikatos iššūkiu. Pagrindinis jo patologinis požymis yra per didelis riebalinio audinio kaupimasis, lydimas nenormalaus adipocitų proliferacijos, diferenciacijos ir metabolinės funkcijos sutrikimo, o tai savo ruožtu sukelia daugybę komplikacijų, įskaitant atsparumą insulinui, nealkoholinę suriebėjusią kepenų ligą ir širdies ir kraujagyslių ligas. Tradicinės nutukimo intervencijos strategijos (pvz., dietos kontrolė, mankšta, įprastiniai svorio mažinimo vaistai) dažnai yra ribojami dėl lėtos pradžios, akivaizdžių šalutinių poveikių ir didelio atsigavimo greičio ir vargu ar gali iš esmės pakeisti nenormalų riebalinio audinio metabolinį fenotipą.

Nenormali adipocitų diferenciacija (adipogenezė) yra viena iš pagrindinių riebalinio audinio kaupimosi priežasčių. Pernelyg didelė preadipocitų diferenciacija į brandžius adipocitus padidina adipocitų skaičių ir dydį, o tai galiausiai lemia nutukimą. Tyrimai parodė, kad NNMT ekspresija palaipsniui didėja adipocitų diferenciacijos metu, o padidėjęs jo aktyvumas skatina preadipocitų diferenciaciją į brandžius adipocitus, mažindamas NAD⁺ ir slopindamas SIRT1 ilgaamžiškumo kelią. NNMTi gali blokuoti šį procesą tiksliai slopindamas NNMT ir taip sumažindamas brandžių adipocitų susidarymą.

In vitro ląstelių eksperimentuose, naudojant 3T3-L1 preadipocitus kaip modelį, gydymas NNMTi žymiai sumažino preadipocitų diferenciacijos efektyvumą ir žymiai sumažino adipocitų žymenų (tokių kaip PPAR ir C/EBP) ekspresiją, priklausomai nuo dozės. Esant 30 μM koncentracijai, jis slopino daugiau nei 70% adipogenezės ir žymiai sumažino intracelulinį trigliceridų kaupimąsi. Tolesni mechanistiniai tyrimai parodė, kad NNMTi padidina tarpląstelinį NAD⁺ lygį ir aktyvina SIRT1 kelią, slopindamas NNMT, taip slopindamas adipogeninių genų transkripciją ir užkertant kelią preadipocitų brendimui. Šis tyrimas suteikia naują perspektyvą suprasti molekulinį adipocitų reguliavimo mechanizmą, patvirtina skirtingą NNMT vaidmenį reguliuojant NNMT. adipogenezę ir sudaro pagrindą tolesniems nutukimo intervencijos tyrimams.

Nutukimo atveju sutrinka riebalinio audinio metabolinė pusiausvyra, kuriai būdinga sustiprėjusi lipogenezė ir susilpnėjusi lipolizė, dėl kurios nuolat kaupiasi riebalai. Slopindamas NNMT,5-amino-1MQ peptidaspertvarko riebalinio audinio metabolinį fenotipą, skatina lipolizę, didina energijos sąnaudas ir atkuria dinaminę riebalų apykaitos pusiausvyrą - vienas iš pagrindinių svorio metimo mechanizmų.

Eksperimentai su gyvūnais in vivo parodė, kad kasdieninis NNMTi vartojimas 28 dienas dietos sukeltoms nutukusioms (DIO) pelėms žymiai padidino su lipolize susijusių genų (tokių kaip ATGL ir HSL) ekspresiją ir sumažino su lipogeneze susijusių genų (tokių kaip FAS ir ACC) ekspresiją, o tai rodo, kad NNMTi veiksmingai slopina riebalų skilimą. Tuo tarpu gydymas NNMTi žymiai padidino pelių energijos sąnaudas, o šis poveikis glaudžiai susijęs su padidėjusiu NAD⁺ lygiu po NNMT slopinimo.

Kaip pagrindinis mitochondrijų energijos metabolizmo kofermentas, padidėjęs NAD⁺ sustiprina mitochondrijų oksidacinį fosforilinimą, skatina trigliceridų skaidymąsi adipocituose ir paverčia riebalus į organizmo energiją, taip sumažindamas riebalinio audinio kaupimąsi. Pažymėtina, kad skirtingai nuo įprastinių svorio metimo vaistų, jis skatina lipolizę, nedarant įtakos normaliam apetitui. Atliekant susijusius tyrimus, nepastebėta reikšmingų skirtumų tarp gydomų ir kontrolinių pelių suvartojamo maisto, o tai rodo, kad jos nutukimą mažinantis poveikis daugiausia priklauso nuo riebalų apykaitos reguliavimo, o ne nuo apetito slopinimo - – tai unikalus pranašumas tiriant nutukimą.

Esant nutukimui, riebaliniame audinyje išsivysto lėtinis žemo laipsnio uždegimas ir gausiai išsiskiria priešuždegiminiai faktoriai (pvz., TNF- ir IL-6), sutrikdoma riebalinė mikroaplinka, dar labiau pablogėja riebalų apykaitos sutrikimai ir atsparumas insulinui bei susidaro užburtas ratas. Tyrimai parodė, kad didelė NNMT ekspresija skatina uždegiminių faktorių išsiskyrimą riebaliniame audinyje, o NNMTi gali veiksmingai palengvinti riebalinį uždegimą ir pagerinti mikroaplinką, nes slopina NNMT.

Didelio riebumo dietos sukelto nutukimo pelių modeliuose gydymas žymiai sumažino TNF-, IL-6 ir kitų uždegiminių faktorių mRNR ir baltymų ekspresiją riebaliniame audinyje ir sumažino makrofagų infiltraciją -, tai yra riebalinio uždegimo požymis. Didindamas NAD⁺ lygį ir aktyvuodamas SIRT1 kelią, NNMTi slopina uždegiminių signalizacijos takų (pvz., NF-κB kelio) aktyvavimą, taip sumažindamas makrofagų infiltraciją ir uždegiminio faktoriaus išsiskyrimą. Be to, NNMTi skatina adipocitų priešuždegiminių lipidų (pvz., PAHSA) sekreciją, toliau mažindamas riebalų uždegimą ir pagerindamas medžiagų apykaitos funkciją. Šie atradimai rodo, kad produktas ne tik sumažina riebalų kaupimąsi, bet ir nutraukia užburtą ciklą tarp nutukimo ir uždegimo, reguliuodamas riebalinio audinio uždegimą ir pateikdamas naujas su nutukimu susijusių komplikacijų tyrimų strategijas.

Nealkoholinė suriebėjusių kepenų liga yra kita pagrindinė su nutukimu susijusi komplikacija, kuriai būdingas per didelis riebalų kaupimasis kepenyse, kuri sunkiais atvejais gali išsivystyti į cirozę ir kepenų vėžį. Pagrindinis kepenų riebalų šaltinis yra riebalų mobilizacija iš riebalinio audinio. Nutukimo atveju nenormalus riebalų metabolizmas perneša didelius laisvųjų riebalų rūgščių kiekius į kepenis, padidindama kepenų riebalų sintezę, sumažindama riebalų skaidymąsi ir galiausiai sukeldama kepenų steatozę.

Tyrimai rodo, kad NNMT yra labai išreikštas nutukusių asmenų kepenyse. Padidėjęs jo aktyvumas skatina kepenų lipogenezę, slopina lipolizę, sustiprina kepenų uždegimą ir pagreitina NAFLD progresavimą.5-amino-1MQ peptidasveiksmingai gerina kepenų lipidų apykaitą ir mažina kepenų riebalų kaupimąsi bei uždegimą slopindamas NNMT. Dietos sukeltų nutukusių pelių gydymas NNMTi žymiai sumažino kepenų svorį, kepenų tūrį ir kepenų trigliceridų kiekį, sumažino kepenų steatozę ir uždegiminę infiltraciją, sumažino uždegiminių faktorių (tokių kaip TNF- ir IL-6) bei lipogeninių genų (tokių kaip FAS) reguliavimą ir padidino lipolitinių genų (tokių kaip kepenys ATGL) reguliavimą.

Daugybė in vivo eksperimentų su gyvūnais patvirtino, kad jis daro reikšmingą svorio netekimo ir riebalų mažinimo poveikį, o saugumo profilis yra palankus. Taikant riebios dietos sukelto nutukimo pelių modelį, vartojant 20 mg/kg NNMTi kasdien 11 dienų, kūno svoris labai sumažėjo. Palyginti su kontroline grupe, gydytų pelių baltojo riebalinio audinio masė sumažėjo 35% ir žymiai sumažėjo adipocitų dydis.

Tuo tarpu cholesterolio kiekis plazmoje sumažėjo 30 proc., o lipidų kiekis kraujyje atsistatė iki beveik normalaus lygio, kurį galima palyginti su liesomis pelėmis. Kitas 28 dienų eksperimentas parodė, kad5-amino-1MQ peptidasGydymas, priklausomai nuo dozės, slopino nutukusių pelių kūno svorio padidėjimą ir riebalų kaupimąsi, pagerėjo jautrumas insulinui ir kepenų lipidų apykaita, be akivaizdaus šalutinio poveikio{0}}nebuvo pastebėta jokių maisto suvartojimo, fizinio aktyvumo ar kepenų bei inkstų funkcijos parametrų nukrypimų.

Be to, buvo įrodyta, kad produkto svorio metimo poveikis yra tvarus, nes per trumpą laiką po vaisto vartojimo nutraukimo kūno svoris neatsistato, o tai yra pranašesnė už tradicinius vaistus nuo nutukimo. Tuo tarpu NNMTi išsaugo liesą kūno masę: sumažina riebalų kaupimąsi, nesukeldamas raumenų praradimo, o tai yra labai svarbu palaikant bazinę medžiagų apykaitą ir užkertant kelią svorio atkūrimui po dietos. Šie in vivo rezultatai visiškai patvirtina NNMTi veiksmingumą ir saugumą nutukimo intervencijoje, padėdami tvirtą pagrindą tolesniems klinikiniams tyrimams ir vaistų kūrimui.