Pramlintido peptidas

1.1. Endogeninio amilino fiziologinės funkcijos ir sekrecijos charakteristikos
Amilinas yra 37 aminorūgščių peptidinis hormonas, kurį sintetina kasos ląstelės. Jis laikomas kartu su insulinu sekrecinėse granulėse ir kartu su insulinu išleidžiamas į kraujotaką po valgio, veikdamas kaip pagrindinis endogeninis hormonas, reguliuojantis metabolizmą po valgio.

Sveikiems asmenims amilino ir insulino sekrecijos sekrecija yra labai nuosekli: išlaikomas bazinis lygis nevalgius ir greitai padidėja po valgio, sinergiškai reguliuoja gliukozės kiekį kraujyje ir maitinimosi elgesį. Tačiau pacientams, sergantiems 1 tipo cukriniu diabetu, dėl visiško ląstelių sunaikinimo pasireiškia beveik visiškas amilino trūkumas. Sergant 2 tipo cukriniu diabetu, progresuojanti ląstelių disfunkcija sukelia ryškų amilino trūkumą, dėl kurio pablogėja glikemijos kontrolė po valgio ir nekontroliuojamas apetitas.

1.2 Molekulinis dizainas ir mechaninis taikymas
Natūralus žmogaus amilinas lengvai formuoja amiloidines fibriles, pasižymi prastu stabilumu ir galimu citotoksiškumu ir negali būti tiesiogiai naudojamas klinikinėje praktikoje.Pramlintido peptidasyra sukurtas naudojant aminorūgščių pakaitalus (pvz., prolino pakaitalus) amilino molekulėje, išsaugant pagrindinį fiziologinį aktyvumą, pašalinant jo agregacines savybes, todėl jis yra stabilus injekcinis farmacinis agentas. Jis visiškai imituoja endogeninio amilino susidarymo mechanizmą ir, aktyvindamas centrinius ir periferinius amilino receptorius, pirmiausia AMY₁ receptorius, su G baltymu susietus receptorius, turi daug metabolinį reguliavimo poveikį.

2.1 Pagrindinis poveikis: lėtėja maistinių medžiagų įsisavinimas ir stabilizuojamas gliukozės kiekis kraujyje po valgio
Uždelstas skrandžio ištuštinimas yra vienas iš pagrindinių mechanizmų, kuriais jis kontroliuoja gliukozės kiekį kraujyje po valgio. Veikdamas centrinę nervų sistemą, vaistas slopina fiziologinį skrandžio išsituštinimą, pailgina maisto susilaikymą skrandyje, mažina maistinių medžiagų (ypač angliavandenių) išskyrimo iš skrandžio į plonąją žarną greitį.

Tai sulėtina gliukozės absorbciją į kraują ir apsaugo nuo staigių gliukozės kiekio kraujyje šuolių po valgio. Klinikiniai tyrimai patvirtina, kad sveikiems savanoriams suleidus po oda 30 ug arba 60 ug jo pusinės eliminacijos periodas pailgėja nuo 112 minučių placebo grupėje iki 169 minučių ir 177 minučių atitinkamai. Poveikis trunka maždaug 3 valandas, nepažeidžiant bendros maistinių medžiagų absorbcijos.

2.2 Centrinis reguliavimo kelias: Vagalinis slopinimas ir centrinio signalo integravimas
Uždelsto skrandžio ištuštinimo poveikį daugiausia lemia centrinė nervų sistema, o ne tiesioginis poveikis virškinimo trakto lygiiesiems raumenims. Jo molekulinis mechanizmas yra toks: peržengęs hematoencefalinį barjerą, vaistas aktyvina amilino receptorius (AMY₁ receptorius) pagumburyje ir smegenų kamiene, slopindamas eferentinius makšties impulsus.

Vagus nervas yra pagrindinis skrandžio motorikos reguliatorius; jo slopinimas sumažina antralinių susitraukimų dažnį ir amplitudę bei padidina pylorinio sfinkterio tonusą, dėl to sulėtėja skrandžio ištuštinimas. Tuo tarpu jis sumažina kasos polipeptido (PP) koncentraciją po valgio, kuris yra makšties funkcijos biomarkeris, dar labiau patvirtindamas pagrindinį vagos slopinimo vaidmenį šiame mechanizme.

2.3 Klinikinė reikšmė: insulino apribojimų papildymas kontroliuojant glikemiją po valgio
Insulinas mažina gliukozės kiekį kraujyje daugiausia skatindamas periferinį gliukozės pasisavinimą, tačiau negali sulėtinti skrandžio ištuštinimo, todėl sunku kontroliuoti gliukozės kiekio padidėjimą po valgio. Kartu su insulinu jis sulėtina gliukozės patekimą į kraujotaką šaltinio vietoje, papildydamas insulino periferinį gliukozės kiekį mažinantį poveikį ir žymiai sumažindamas glikemijos svyravimus po valgio. Jis ypač tinka pacientams, kuriems po valgio išlieka hiperglikemija, nepaisant gydymo insulinu.

3.1 Pagrindinis poveikis: sotumo centro aktyvinimas ir suvartojamų kalorijų sumažinimas
Per centrinius apetito reguliavimo kelius,pramlintido peptidastiesiogiai suaktyvina pagumburio sotumo centrą, sukelia sotumo jausmą, sumažina suvartojamo maisto kiekį ir padeda valdyti kūno svorį. Skirtingai nuo GLP-1 agonistų sotumo efekto, jis veikia per nepriklausomą receptorių kelią (AMY₁ receptorius) be kryžminio reguliavimo, o tai leidžia sinergiškai padidinti sotumo jausmą. Klinikiniai duomenys rodo, kad jo vartojimas prieš valgį diabetu sergantiems pacientams žymiai sumažina bendrą paros kalorijų kiekį, nepriklausomai nuo nepageidaujamų virškinimo trakto reakcijų, tokių kaip pykinimas.

3.2 Centriniai taikiniai ir signalizacijos keliai: pagumburio apetito reguliavimo tinklas
Pagumburis yra centrinis apetito ir energijos homeostazės reguliatorius, turintis tankią amilino receptorių ekspresiją regionuose, įskaitant lankinį branduolį (ARC) ir paraventrikulinį branduolį (PVN).

Prisijungęs prie pagumburio AMY₁ receptorių, jis veikia per su G baltymu susietą signalizaciją, kad slopintų oreksigeninių neuropeptidų (pvz., neuropeptido Y, su agouti susijusio baltymo) ekspresiją ir sekreciją ir skatintų anoreksigeninių neuropeptidų (pvz., pro-opiomelanokortino, kokaino ir amfetamino reguliuojamo transcripto) išsiskyrimą. Šis dvikryptis neuropeptido moduliavimas tiesiogiai perduoda sotumo signalus į smegenis, sumažindamas alkį ir savanoriško maitinimo elgesį.

3.3 Ilgalaikis poveikis: svorio valdymo medžiagų apykaitos pagrindas
Centrinis sotumo jausmas ne tik smarkiai sumažina suvartojamo maisto kiekį, bet ir skatina svorio mažėjimą dėl ilgalaikio energijos balanso moduliavimo. Ilgalaikiai klinikiniai tyrimai rodo, kad insulinu gydomų 2 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų svoris sumažėja 1–3 kg, o svorio netekimas teigiamai koreliuoja su pagerėjusiu HbA1c. Mechanizmas yra tas, kad dėl sotumo sumažinamas kalorijų kiekis sumažina teigiamą energijos balansą, sumažina riebalų sintezę ir kaupimąsi, išsaugant raumenų masę ir palaikant sveiką svorio valdymą.

Triproamilino injekcija gali sukelti nepageidaujamų reakcijų, įskaitant virškinimo trakto reakcijas ir vietines odos reakcijas, dėl kurių reikia imtis atitinkamų prevencijos ir kontrolės priemonių, kad būtų užtikrintas vaistų saugumas. Virškinimo trakto reakcijos dažniausiai pasireiškia pykinimu, vėmimu, viduriavimu, pilvo pūtimu ir sumažėjusiu apetitu. Šios reakcijos dažniausiai pasireiškia pradiniame gydymo etape, paprastai būna lengvos arba vidutinio sunkumo ir gali būti palaipsniui toleruojamos ilgai vartojant.

Esant nuolatiniam stipriam pykinimui ir vėmimui, reikia nedelsiant sumažinti dozę arba laikinai sustabdyti gydymą ir kreiptis į gydytoją dėl dozės koregavimo.

Vėmimą slopinančius vaistus galima vartoti 30 minučių prieš valgį, kad būtų palengvinti simptomai, o vartoti nevalgius, kad būtų išvengta virškinimo trakto sudirginimo.

Be to, nedaugeliui pacientų gali pasireikšti nepageidaujamos reakcijos, tokios kaip galvos skausmas, galvos svaigimas, nuovargis ir svorio kritimas. Esant lengviems simptomams, tęstinis stebėjimas yra priimtinas; jei simptomai išlieka arba pablogėja, reikia nedelsiant atlikti medicininį įvertinimą, kad būtų galima įvertinti gydymo režimo koregavimo poreikį. Pacientai, kurie ilgą laiką vartoja šį produktą, turi reguliariai stebėti kūno svorį ir mitybos būklę, kad būtų išvengta netinkamos mitybos dėl sumažėjusio apetito.