Kisspeptinas-10 peptidas

KP-10 yra mažiausias aktyvus Kisspeptin šeimos fragmentas, kurio aminorūgščių seka yra Tyr Asn Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Phe NH ₂, molekulinė masė apytiksliai 1320 Da ir C- galinė RF amido grupė kaip receptorius surišantis pagrindinis domenas. Jo receptorius KISSSR (GPR54) plačiai išreiškiamas pagrindiniuose medžiagų apykaitos organuose, tokiuose kaip centrinis pagumburis (arkuotas branduolys, periventrikulinis branduolys), kasos beta ląstelės, kepenys, baltas riebalinis audinys (WAT), rudasis riebalinis audinys (BAT), skeleto raumenys ir kt.

Centrinis pasiskirstymas: Kisspeptino neuronai (KNDY neuronai) pagumburio lankiniame branduolyje kartu ekspresuoja neuropeptidą B (NKB) ir dinorfiną ir yra greta NPY/AgRP (apetitą skatinančių) ir POMC/ART (apetitą slopinančių) neuronų, tiesiogiai dalyvaujančių apetito ir energijos balanso reguliavime.
Periferinis pasiskirstymas: KIS1R reguliuoja insulino sekreciją kasos beta ląstelėse; Kepenų KISSSR dalyvauja gliukoneogenezėje ir lipidų sintezėje; WAT/BAT KISSSR reguliuoja riebalų diferenciaciją, lipolizę ir termogenezę; Skeleto raumenys KISSSR reguliuoja gliukozės pasisavinimą ir energijos sąnaudas.

KP-10 integruoja metabolinius signalus per dvigubą centrinės nervų sistemos reguliavimo kelią ir tiesioginį periferinių organų veikimą, sudarydamas „pagumburio kasos kepenų riebalinio audinio“ metabolinį reguliavimo tinklą.
Centrinis mechanizmas: KP-10 jungiasi prie pagumburio KIS1R, aktyvuoja Gq/PLC/IP3/Ca ² ⁺ kelią, reguliuoja apetito neuropeptidų, tokių kaip NPY, POMC, BDNF, ekspresiją ir gauna signalus iš leptino, insulino ir grelino, susiejant energijos būklę su reprodukcinės funkcijos.

Periferinis mechanizmas:
Kasa: aktyvina - ląsteles KIS1R, nuo gliukozės priklausomą insulino sekrecijos skatinimą, neveikia bazinio insulino ir apsaugo nuo hipoglikemijos.
Kepenys: reguliuoja gliukoneogenezę, glikogeno sintezę ir lipidų apykaitą, slopina riebalų sintezę ir skatina riebalų rūgščių oksidaciją.
Riebalinis audinys: slopina WAT ​​adipogenezę ir skatina lipolizę; Suaktyvinkite GPGB šilumos gamybą (padidinkite UCP1 ir PRDM16 reguliavimą), kad padidintumėte energijos suvartojimą.
Skeleto raumuo: skatina gliukozės pernešėjo 4 (GLUT4) ekspresiją, padidina gliukozės įsisavinimą ir panaudojimą bei pagerina jautrumą insulinui.

KP-10 yra fiziologinis insulinotropinis peptidas, tiesiogiai aktyvuojantis kasos beta ląsteles KIS1R, skatinantis insulino išsiskyrimą tik hiperglikemijos metu, nedarant įtakos baziniam insulino lygiui. Jo saugumas yra žymiai geresnis nei tradicinių sekrecijos stimuliatorių.
Poveikis: žmogaus/žiurkės kasos salelių eksperimentai in vitro parodė, kad 100nM KP-10 gali padidinti gliukozės stimuliuojamą insulino sekreciją (GSIS) 50–80 %, priklausomai nuo koncentracijos; In vivo eksperimentai su rezus beždžionėmis patvirtino, kad KP-10 (1 nmol/kg) injekcija į veną padidina insulino smailę po valgio 40%, o plotą po gliukozės kreive (AUC) sumažina 25%.

Molekulinis mechanizmas: KP-10 → KISSSR → Gq baltymų aktyvacija → PLC aktyvacija → IP3 generavimas → endoplazminis tinklas Ca ² ⁺ išsiskyrimas → intracelulinis Ca ² ⁺ koncentracijos padidėjimas → PKC aktyvacija → insulino granulių egzocitozė; Tuo pačiu metu padidinkite ląstelių GLUT2 ekspresiją, padidinkite gliukozės įsisavinimą ir toliau skatinkite GSIS.
Privalumai: Priklausomybė nuo gliukozės, itin maža hipoglikemijos rizika; Nesukelia beta ląstelių išsekimo, ilgalaikis{0}} vartojimas nesumažina insulino sekrecijos funkcijos; Sinergija su GLP-1, kad sustiprintų insulinotropinį poveikį.

KP-10 netiesiogiai pagerina jautrumą insulinui, reguliuoja gliukozės metabolizmą kepenyse, mažina endogeninę gliukozės gamybą ir mažina gliukozės kiekį kraujyje nevalgius, tiesiogiai veikdamas kepenų ląsteles KIS1R+.
Poveikis: Didelio riebumo dietos sukeltas atsparumas insulinui pelėms buvo į pilvaplėvės ertmę įšvirkšta KP-10 (1 μg/kg per dieną, 4 savaites). Kepenų gliukoneogenezės pagrindinių fermentų (PEPCK, G6Pase) raiška sumažėjo 30% -50%, glikogeno sintazės (GS) aktyvumas padidėjo 40%, gliukozės kiekis kraujyje nevalgius sumažėjo 1,5-2,0 mmol/L, žymiai pagerėjo gliukozės tolerancija.

Molekulinis mechanizmas: KIS1R aktyvinimas kepenų ląstelėse → AMPK kelio aktyvavimas → CREB/PGC-1 signalizacijos slopinimas → gliukoneogenezės geno transkripcijos slopinimas; Tuo pačiu metu stiprina insulino signalizaciją (Akt fosforilinimas) → skatina glikogeno sintezę ir slopina glikogeno skaidymą.

KP-10 yra naujas insulino jautrinimo taikinys sergant 2 tipo cukriniu diabetu, skatinant GLUT4 ekspresiją ir membranų translokaciją skeleto raumenyse, didinant gliukozės įsisavinimą ir oksidaciją bei mažinant atsparumą insulinui.
Poveikis: KISS1R išmušimas sumažina GLUT4 ekspresiją pelių skeleto raumenyse 40%, o gliukozės pasisavinimą 35%, todėl atsiranda stiprus atsparumas insulinui;

KP-10 papildymas (1 μg/kg per dieną, 8 savaites) gali panaikinti pirmiau minėtus anomalijas, atkurti GLUT4 ekspresiją iki laukinio tipo lygio ir 50 % padidinti insulino sąlygojamą gliukozės pasisavinimą.
Klinikinė reikšmė: KP-10 (1 μg/kg/d., 12 sav.) buvo švirkščiama po oda 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams (KMI 25-30 kg/m²), atsparumo insulinui indeksas (HOMA-IR) sumažėjo 30%, glikozilinto hemoglobino (HbA1c) ir svorio padidėjimo rizikos nesumažėjo -0.5%.

KP-10 gali slopinti ląstelių apoptozę, sumažinti salelių uždegimą, pagerinti kasos mikrocirkuliaciją, apsaugoti endogeninę salelių funkciją ir sulėtinti diabeto progresą; Tuo pačiu metu jis gali sumažinti oksidacinį stresą ir pagerinti diabeto kraujagyslių komplikacijas.
Poveikis: Streptozotocinu (STZ) sukeltoms diabeto pelėms po 4 savaičių KP-10 intervencijos kasos ląstelių apoptozės greitis sumažėjo 50%, kasos uždegiminių faktorių (TNF-, IL-6) ekspresija sumažėjo 40%, o insulino lygis serume padidėjo 30%.

Mechanizmas: KISSSR aktyvinimas → PI3K/Akt kelio aktyvavimas → kaspazės-3/9 apoptozės signalo slopinimas; Tuo pačiu metu padidinkite antioksidantų fermentų (SOD, GSH Px) ekspresiją ir sumažinkite beta ląstelių pažeidimą, kurį sukelia reaktyviosios deguonies rūšys (ROS).

KP-10 yra natūralus kovos su nutukimu peptidas, kuris tiesiogiai veikia WAT ​​KISSSR, slopindamas adipocitų diferenciaciją ir lipidų sintezę, skatindamas riebalų skaidymąsi, mažindamas riebalų kaupimąsi ir mažindamas kūno svorį bei riebalų procentą.
Poveikis: 3T3-L1 adipocitų eksperimentai in vitro parodė, kad 100nM KP-10 gali slopinti adipocitų diferenciaciją 40 % ir sumažinti lipidų kiekį 50 %; Nutukusioms pelėms, kurios laikosi riebios dietos, 8 savaites buvo vartojamas KP-10 (1 μg/kg per dieną), todėl svoris sumažėjo 8–12%, prielipo riebalų svoris sumažėjo 30%, o trigliceridų (TG) ir bendrojo cholesterolio (TC) kiekis serume sumažėjo 20–30%.

Molekulinis mechanizmas:
Riebalų gamybos slopinimas: KISSSR aktyvinimas → AMPK kelio aktyvavimas → SREBP-1c/PPAR riebalų sintezės transkripcijos faktoriaus slopinimas → riebalų rūgščių sintezės (FAS) ir acetil-CoA karboksilazės (ACC) ekspresijos sumažinimas → sumažėjęs lipidų sintezė.
Riebalų skaidymosi skatinimas: KISSSR aktyvinimas → cAMP PKA kelio aktyvinimas → Hormonams jautrios lipazės (HSL) ir riebalinės trigliceridų lipazės (ATGL) fosforilinimas → Sustiprinta lipolizė → Padidėjęs laisvųjų riebalų rūgščių (FFA) išsiskyrimas energijai tiekti arba pernešimas į kepenis oksidacijai.

KP-10 aktyvina BAT KISSSR, padidina pagrindinių termogeninių baltymų UCP1 ir PRDM16 ekspresiją, skatina nedrebinančią termogenezę, padidina energijos sąnaudas ir sumažina nutukimo riziką. Tai naujas „riebalų deginimo“ tikslas.
Poveikis: KISS1R pašalinimas pelėms sumažina BAT UCP1 ekspresiją 50%, termogenezę sumažina 40% ir padidina nutukimo riziką;

KP-10 papildymas gali panaikinti UCP1 raiškos anomalijas, padidinti GPGB termogeninį aktyvumą 60 %, padidinti energijos sąnaudas 25 % ir žymiai sumažinti riebios dietos sukeltą nutukimą.
Mechanizmas: KP-10 → KISSSR → Gq/PLC/IP3/Ca ² ⁺ kelias → Ca ² ⁺ antplūdis → CREB/PGC-1 signalo aktyvavimas → UCP1 ir PRDM16 transkripcijos reguliavimas → sustiprinta mitochondrijų termogenezė GPGB.