Pasireotido milteliaiyra ciklinis heksapeptidas, sudarytas iš aminorūgščių, sujungtų peptidiniais ryšiais. Jo molekulinė formulė yra C58H66N10O9, o santykinė CAS 396091-73-9 molekulinė masė yra 1047,21. Tai balti arba beveik balti milteliai, bekvapiai ir beskoniai. Tirpumas yra palyginti mažas įprastuose tirpikliuose, tokiuose kaip vanduo, fiziologinis tirpalas ir etanolis. Tačiau rūgštinėmis ar šarminėmis sąlygomis jis gali paskatinti jo tirpimą. Jautrus šviesai, šilumai ir rūgščių-šarmų aplinkai, jį reikia laikyti tamsioje, sausoje ir žemoje temperatūroje. Esant tam tikroms pH sąlygoms, jis gali sudėtingai reaguoti su tirpale esančiais metalo jonais, todėl sumažėja stabilumas. UV matomame spektre yra specifinės sugerties smailės, pasižyminčios optiniu aktyvumu. Jis rodo specifines spalvų reakcijas tam tikruose bangos ilgiuose ir gali būti naudojamas identifikavimui ir kiekybinei analizei. Šioje molekulėje yra daug rūgščių ir šarminių grupių, kurios suteikia jai cviterionines jonizacijos savybes. Esant tam tikroms pH sąlygoms, paklitakselis gali turėti teigiamą arba neigiamą krūvį. Kaip cheminių vaistų pirmtakas, turintis ypatingą struktūrą ir funkciją, jo fizinės savybės yra labai svarbios kuriant, saugą ir veiksmingumą vertinant klinikinių vaistų vartojimo režimus.
|
Individualūs butelių kamšteliai ir kamšteliai:
|
|
|
Cheminė formulė |
C58H66N10O9 |
|
Tikslios Mišios |
1047 |
|
Molekulinė masė |
1047 |
|
m/z |
1047 (100.0%), 1048 (62.7%), 1049 (19.3%), 1047 (3.7%), 1050 (3.1%), 1049 (2.3%), 1049 (1.8%), 1050 (1.2%) |
|
Elementų analizė |
C, 66.52; H, 6.35; N, 13.38; O, 13.75 |
Pasireotido milteliai, kaip naujoviškas vaistas Kušingo sindromui gydyti, jo pagrindinis veikimo mechanizmas apima daugybę sudėtingų biologinių procesų, įskaitant adrenokortikotropinio hormono (AKTH) sekrecijos slopinimą, pagumburio hipofizės antinksčių ašies funkcijos reguliavimą ir įtakos hipofizės adenomų augimui.
Pacitidas yra peptidinis vaistas, kurio molekulinė struktūra panaši į somatostatiną, kuris gali imituoti somatostatino poveikį. Somatostatinas yra plačiai organizme esantis reguliuojantis peptidas, kuris, jungdamasis prie savo receptorių, reguliuoja įvairius fiziologinius procesus. Paciritidas gali selektyviai prisijungti prie kelių somatostatino receptorių potipių, ypač somatostatino 2 receptorių (SSTR2) ir somatostatino receptorių 5 (SSTR5). Šie receptoriai išreiškiami įvairiuose audiniuose ir organuose, pavyzdžiui, hipofizėje, kasoje ir virškinimo trakte, todėl paziretido taikiniai yra įvairūs.
AKTH sekrecijos slopinimas
Pagrindinis Kušingo sindromo gydymo paklitakseliu mechanizmas yra jo gebėjimas slopinti hipofizės adenomos ląstelių AKTH sekreciją. AKTH yra pagrindinis hormonas, skatinantis kortizolio (ty gliukokortikoidų) sekreciją iš antinksčių žievės. Sergant Kušingo sindromu, dėl hipofizės adenomos ar pagumburio anomalijų atsiranda per didelė AKTH sekrecija, dėl kurios padidėja kortizolio kiekis ir atsiranda daugybė klinikinių simptomų.
Pachiridas slopina AKTH sekreciją šiais mechanizmais:
Receptorių sukelta signalo perdavimas: Parsiridas jungiasi prie SSTR2 ir SSTR5 ant hipofizės adenomos ląstelių, aktyvuodamas pasroviui signalo perdavimo kelius, pvz., slopindamas adenilato ciklazės aktyvumą, sumažindamas ciklinio adenozino monofosfato (cAMP) sintezę ir taip slopindamas AKTH transkripciją ir sekreciją.
Kalcio kanalų reguliavimas: Pachiridas taip pat gali sumažinti kalcio jonų koncentraciją ląstelėse, reguliuodamas kalcio kanalus, taip slopindamas AKTH išsiskyrimą.
Genų ekspresijos reguliavimas: Ilgalaikis paklitakselio vartojimas taip pat gali pakeisti AKTH sintezės ir sekrecijos kelius, reguliuodamas genų ekspresiją hipofizės adenomos ląstelėse.
Reguliuoja pagumburio hipofizės antinksčių ašies funkciją
Pagumburio hipofizės antinksčių ašis yra pagrindinė fiziologinė sistema, reguliuojanti kortizolio kiekį organizme. Pachiridas netiesiogiai veikia pagumburio ir antinksčių funkciją, nes slopina hipofizės adenomos ląstelių AKTH sekreciją ir taip atkuria pagumburio hipofizės antinksčių ašies pusiausvyrą.
Pagumburio grįžtamasis reguliavimas: pazireotidu slopinus AKTH sekreciją, kortizolio kiekis organizme sumažėja, o tai per neigiamą grįžtamojo ryšio mechanizmą veikia pagumburio sekrecijos aktyvumą, mažina kortikotropiną atpalaiduojančio hormono (CRH) išsiskyrimą ir dar labiau mažina AKTH ir kortizolio kiekį.
Adaptyvūs antinksčių pokyčiai: Ilgalaikis kortizolio kiekio sumažėjimas gali sukelti prisitaikančius pokyčius antinksčių žievės ląstelėse, pvz., sumažėti kortizolio sintazės aktyvumas ir sumažėti gebėjimas sintetinti kortizolį.
Įtakoja hipofizės adenomų augimą
Paxiretide ne tik slopina AKTH sekreciją, bet ir tiesiogiai slopina hipofizės adenomų augimą. Tai daugiausia siejama su daugelio antiproliferacinių signalizacijos takų aktyvavimu, kai paklitakselis prisijungia prie somatostatino receptorių hipofizės adenomos ląstelėse.
Ląstelių ciklo sustabdymas: Pachiridas gali sukelti ląstelių ciklo sustabdymą ir slopinti ląstelių proliferaciją hipofizės adenomos ląstelėse. Tai daugiausia pasiekiama reguliuojant su ląstelių ciklu susijusių baltymų ekspresiją ir aktyvumą, pvz., sumažinant Cyclin D1 ekspresiją ir padidinant ląstelių ciklą slopinančio baltymo p27 (KIP1) ekspresiją.
Apoptozės indukcija: paciriptidas taip pat gali sukelti apoptozę, ty užprogramuotą ląstelių mirtį, hipofizės adenomos ląstelėse. Tai daugiausia pasiekiama aktyvuojant su apoptoze susijusius signalizacijos kelius, pvz., padidinant kaspazės aktyvumą ir sumažinant antiapoptozinio baltymo Bcl-2 ekspresiją.
Angiogenezės slopinimas: Angiogenezė yra svarbus naviko augimo ir metastazių procesas. Pachiridas gali slopinti hipofizės adenomos ląstelių angiogenezės gebėjimą, sumažinti naviko aprūpinimą krauju ir taip slopinti naviko augimą bei plitimą.
Laboratorinės sintezės metodasPasireotido milteliaipaprastai apima daugybę cheminių reakcijų, įskaitant kondensaciją, apsaugos pašalinimą, ciklizaciją, skilimą ir gryninimą. Toliau pateikiamas laboratorinės sintezės metodas ir atitinkama Paciritido cheminė lygtis:
Apsaugotų aminorūgščių sujungimo į peptidines grandines per peptidinius ryšius procesas. Atsižvelgiant į gliciną, glicino karboksilo grupė yra susieta su kito glicino aminogrupe per peptidinę jungtį, kad susidarytų dipeptidas. Cheminė lygtis yra tokia:
HOOCCH2CH(NH2)COOH+HOOCCH2CH(NH2)COOH → HOOCCH2CH(NH2)CO-NHCH2CH(NH2) COOH+H2O
Sintezės procese apsauginių grupių vaidmuo yra apsaugoti tam tikras reakcijos grupes nuo dalyvavimo reakcijoje. Pasibaigus kondensacijos reakcijai, šias apsaugines grupes reikia pašalinti, kad būtų galima tęsti kitą reakcijos etapą. Pavyzdžiui, naudojant trifluoracto rūgštį tret butilo apsauginei grupei pašalinti. Cheminė lygtis yra tokia:
R^tBu+CF3COOH → R COOH+CF3COOH
Paciritidas yra ciklinis peptidas, todėl linijinius peptidus reikia paversti ciklinėmis struktūromis. Paprastai ciklizacija pasiekiama formuojant esterinius arba amido ryšius tarp dviejų gretimų peptidinių grandinių. Pavyzdžiui, sujungus du linijinio peptido galus, susidaro apskrita struktūra. Cheminė lygtis yra tokia:
RCO-NH-R '+RCOOH → RCO-NH-C(O)-NH-R'+H2O
Sintezės procese kartais reikia perpjauti peptidines grandines tam tikrose padėtyse, norint gauti norimą peptidinių grandinių ilgį arba atpalaiduoti tam tikras šonines grandines. Pavyzdžiui, naudojant druskos rūgštį šoninės grandinės apsauginėms grupėms supjaustyti. Cheminė lygtis yra tokia:
R^tBu+HCl → RH+CH3Cl
Išvalykite susintetintą peptidą tokiais metodais kaip perkristalizacija ir chromatografija, kad pašalintumėte nesureagavusias žaliavas,{0}}šalutinius produktus ir priemaišas. Pavyzdžiui, atvirkštinės fazės didelio efektyvumo skysčių chromatografijos naudojimas peptidams atskirti ir išvalyti. Cheminė lygtis yra tokia:
R CO-NH-C(O)-NH-R '+H2O → RCOOH+R'COOH
Farmakokinetinės savybėsPasireotido milteliaiyra tokie:
1. Absorbcija:
Išgėrus paklitakselio, jo biologinis prieinamumas yra palyginti mažas – apie 2,5 %. Dėl stipraus paklitakselio lipofiliškumo išgertas jis daugiausia absorbuojamas į kraują per žarnyno gleivinę per pasyvią difuziją.
2. Metabolizmas:
Paciritidas daugiausia metabolizuojamas per peptidinės grandinės N-galą ir karboksilo galą. Žmogaus organizme pagrindiniai medžiagų apykaitos keliai yra deaminacijos, dekarboksilinimo ir hidrolizės reakcijos. Metabolitai daugiausia išsiskiria iš organizmo su šlapimu.
3. Išsiskyrimas:
Paciritidas daugiausia šalinamas per inkstus ir metabolizmo produktų pavidalu su šlapimu. Jo išskyrimo greitis yra gana lėtas, o pusinės -skilimo laikas yra apie 60 valandų.
4. Pašalinimo rodiklis:
Paklitakselio klirensas yra palyginti mažas, apie 0,1-0,3 l/val. Tai susiję su lėtesniu jo išsiskyrimo greičiu ir mažesniu metabolizmo greičiu.
5. Platinimas:
Paciritidas gali prisijungti prie plazmos baltymų, daugiausia su albuminu ir 1. jungtis prie rūgščių glikoproteinų. Mažas jo pasiskirstymo tūris rodo, kad paklitakselis daugiausia koncentruojasi tam tikruose specifiniuose audiniuose ar organuose.
6. Farmakokinetikos parametrai:
Didžiausia vaisto koncentracija kraujyje pasiekiama praėjus maždaug 4-6 valandoms po pavartojimo. Po kelių dozių vaisto koncentracija kraujyje gali išlikti gana stabili. Paklitakselio prisijungimo prie plazmos baltymų greitis yra apie 95%.
7. Įtakojantys veiksniai:
Paklitakselio farmakokinetikai gali turėti įtakos įvairūs veiksniai, tokie kaip inkstų funkcija, kepenų funkcija, amžius, ligos būklė ir kt. Klirenso greitis gali sumažėti pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu ir senyviems žmonėms, todėl būtina koreguoti dozę arba ilginti intervalą tarp dozių.
8. Vaistų sąveika:
Sąveika tarp paklitakselio ir tam tikrų vaistų gali turėti įtakos jo farmakokinetinėms savybėms. Pavyzdžiui, vartojant kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais, tokiais kaip rifampicinas ir ketokonazolas, gali padidėti paklitakselio koncentracija kraujyje, todėl reikia koreguoti dozę arba sustiprinti stebėjimą.
Farmakokinetinės paklitakselio savybės apima mažesnį biologinį prieinamumą, daugiausia išsiskiriantį per inkstus, lėtesnį išskyrimo greitį ir lėtesnį metabolizmo greitį. Šios charakteristikos yra labai svarbios formuojant pagrįstus gydymo planus ir stebint vaistų veiksmingumą bei saugumą.
Dažnai užduodami klausimai
Kokia yra pazireotido funkcija?
+
-
Pasireotidas jungiasi ir aktyvina AKTH gaminančių adenomų kortikotrofų hsst receptorius, todėl slopinama AKTH sekrecija.
Kokios klasės vaistai yra pazireotidas?
+
-
Pasireotido injekcija yra vaistų, vadinamų somatostatino agonistais, klasėje. Jis veikia mažindamas organizmo gaminamo kortizolio kiekį.
Kaip pazireotidas veikia cukraus kiekį kraujyje?
+
-
Kadangi šiuos somatostatino receptorių potipius ekspresuoja ne tik hipofizės ląstelės, bet ir kitų tipų ląstelės, įskaitant kasos salelių ląsteles, pazireotido prisijungimas gali sumažinti -ląstelių insulino sekreciją, taip pat gliukagono -kaip peptido ir gliukozės{2}} priklausomą sekreciją žarnyne.
Populiarus Žymos: pasireotido milteliai cas 396091-73-9, tiekėjai, gamintojai, gamykla, didmeninė prekyba, pirkti, kaina, urmu, parduoti