Teduglutidasyra sintetinis peptidinis vaistas, skirtas gydymui pačiam žarnyno traktui. Jis imituoja ir sustiprina natūralaus žmogaus žarnyno gliukagono -kaip peptido-2 (GLP-2) fiziologines funkcijas, o tai reiškia paradigmos pokytį nuo „pasyvios mitybos palaikymo“ prie „aktyvaus funkcinio atkūrimo“ pacientams, sergantiems žarnyno disfunkcija. Šis vaistas tiksliai suaktyvina žarnyno epitelio ląstelėse esančius GLP-2 receptorius, sistemingai skatindamas žarnyno gleivinės gaurelių dauginimąsi, kriptų gilėjimą, gerindamas kraujotaką, taip žymiai padidindamas efektyvią žarnyno absorbcijos sritį, atitolindamas virškinimo trakto tranzito laiką, padidindamas vandens ir maistinių medžiagų įsisavinimą. Pacientams, kuriems yra sunkus žarnyno adaptacijos sutrikimas, pvz., trumposios žarnos sindromas, kuriems reikalinga visiška parenterinė mityba, pagrindinė Teduglutide vertė yra jo gebėjimas palaipsniui atkurti autonomines fiziologines žarnyno funkcijas, siekiant sumažinti ar net panaikinti visą gyvenimą trunkančią priklausomybę nuo intraveninės mitybos ir sumažinti su tuo susijusią kepenų pažeidimo, infekcijų ir trombozės riziką. Tai ne tik alternatyvi terapija, bet ir regeneracinė gydymo strategija, kuria siekiama atkurti žarnyno vientisumą, pagerinti ilgalaikę prognozę ir gyvenimo kokybę.
|
Individualūs butelių kamšteliai ir kamšteliai:
|
|
Teduglutidas įrodė nepaprastą veiksmingumą gydant trumposios žarnos sindromą (SBS). Pagrindinis šio vaisto veikimo mechanizmas, klinikinis poveikis ir politinė parama yra šie:
Pagrindinis veikimo mechanizmas: skatina žarnyno kompensaciją ir gerina absorbcijos funkciją
Teduglutidas yra pirmasis pasaulyje GLP-2 analogas, patvirtintas naudoti SBS. Jis imituoja natūralaus GLP-2 poveikį, kad suaktyvintų receptorius žarnyno ląstelių paviršiuje, sukeldamas šias pagrindines fiziologines reakcijas:
Skatinti žarnyno gleivinės augimą
Skatinkite kripto ląstelių dauginimąsi, padidinkite gaurelių aukštį ir gleivinės storį, taip padidindami absorbcijos žarnyne plotą.
Slopinti skrandžio rūgšties sekreciją
Sumažinkite skrandžio rūgšties stimuliavimą žarnyno gleivinėje, apsaugodami žarnyno barjerinę funkciją.
Reguliuoti žarnyno peristaltiką
Sulėtinkite žarnyno turinio judėjimo greitį, pailginkite maistinių medžiagų sąlyčio laiką ir pagerinkite įsisavinimo efektyvumą.
Skatinti angiogenezę
Pagerinti žarnyno kraujotaką, pagerinti maistinių medžiagų transportavimo sąlygas.
Šie mechanizmai veikia kartu, kad padėtų SBS pacientams atkurti autonominę žarnyno funkciją ir sumažinti priklausomybę nuo parenterinės mitybos (PN).
Klinikinis poveikis: Žymiai sumažina PN poreikį, gerina gyvenimo kokybę
|
|
|
|
Keli klinikiniai tyrimai patvirtino Teduglutido veiksmingumą gydant SBS:
Suaugę pacientai:
24 savaičių gydymas: 63 % pacientų PN suvartojimas per savaitę sumažėjo 20 % arba daugiau; 39% pacientų galėjo nutraukti PN / parenteralinę injekciją daugiau nei 3 dienas per savaitę.
30 mėnesių gydymas: 33% pacientų visiškai atsikratė priklausomybės nuo PN, o daugiau nei 90% pacientų PN suvartojimas sumažėjo daugiau nei 20%.
Vaikų pacientai:
24 savaičių gydymas: 12% vaikų visiškai atsikratė priklausomybės nuo PN, o 69% vaikų PN suvartojimas sumažėjo 20% arba daugiau; vidutinis paros PN infuzijos laikas eksperimentinės grupės vaikams sutrumpėjo 3 valandomis, ty 42 % mažiau nei pradinis.
Atvejo tyrimas: 4-metų SBS vaikui, kuris buvo gydomas Teduglutidu, dienos infuzijos tūris sumažėjo 50 %, jis priaugo 20,4 kilogramo, užaugo 2 centimetrais, pastebimai pagerėjo psichikos būklė, jis galėjo normaliai mokytis ir deklamuoti senovinius eilėraščius, o tai žymiai pagerino gyvenimo kokybę.
Politikos parama: paspartintas įgyvendinimas, užpildant vidaus gydymo spragą
|
|
|
|
Tarptautinis pripažinimas:Teduglutidas buvo patvirtintas tokiose šalyse ir regionuose kaip Europa, Amerika ir Japonija 1 metų ir vyresniems SBS pacientams gydyti, o Japonijoje – 4 mėnesių ir vyresniems vaikams.
Vidaus proveržis:
Bandomasis projektas: Remdamasis Hainan Boao Lecheng tarptautinės medicininio turizmo bandomosios zonos politika, Teduglutide pirmą kartą baigė savo klinikinį pritaikymą Kinijoje 2023 m. gegužės mėn., o tai buvo naudinga daugeliui SBS pacientų.
Oficialus patvirtinimas: 2024 m. vasario mėn. Kinijos nacionalinė medicinos produktų administracija (NMPA) patvirtino Teduglutidą, skirtą suaugusiems ir 1 metų ir vyresniems vaikams su SBS, ir tapo pirmuoju vaistu SBS gydymui Kinijoje.
Vaistų nešiojimo politika išrašymui: po įvertinimo pacientai gali pasiimti ne daugiau kaip 12 savaičių vaisto iš Boao ir tęsti gydymą pradinėje gydymo vietoje, taip žymiai pagerindami gydymo patogumą.
Saugumas ir toleravimas: Apskritai geras, reikia reguliariai stebėti
|
|
|
Dažnos nepageidaujamos reakcijos:Apima pykinimą, galvos skausmą, pilvo skausmą ir viršutinių kvėpavimo takų infekcijas, dažniausiai lengvas ar vidutinio sunkumo ir toleruojamas.
Ilgalaikė{0}} rizika:Reguliarus žarnyno navikų žymenų stebėjimas (dėl galimo GLP-2 analogų stimuliavimo ląstelių proliferacijai), tačiau dabartiniai klinikiniai duomenys nerodo reikšmingo navikų dažnio padidėjimo.
Ypatingos populiacijos:Vaikų pacientai turi atidžiai stebėti augimo ir vystymosi rodiklius, kad būtų užtikrintas vaistų saugumas.
Teduglutidasyra svarbi bioaktyvi medžiaga, turinti daugybę fiziologinių ir biocheminių funkcijų. Laboratorijoje tiglutidas gali būti sintetinamas įvairiais metodais. Toliau pateikiamas vienas iš dažniausiai naudojamų sintezės metodų:
Cheminė lygtis:
(1 lygtis) C5H9NE4+C3H10N2.HCl → - Glutamoilpropandiamino hidrochloridas
(2 lygtis) - Glutamoilpropandiamino hidrochloridas+C14H10O3→ pirminis tidulutido junginys
(3 formulė) Pirminis tidulutide+H junginys4N2→ Tidulutido cisteino darinys
(4 formulė) Tidulutido cisteino darinys + HCl → Tidulutido tioaminorūgšties darinys
(5 formulė) Tidulutide+BrCN tioaminorūgšties darinys → Tidulutidas
Pradinės medžiagos ir reagentai
Pradinės medžiagos: L-glutamo rūgštis, malondiamino hidrochloridas, benzenkarboksirūgšties anhidridas ir kt.
Sintezės žingsniai
(1) Sumaišykite L-glutamo rūgštį su propileno diamino hidrochloridu, kaip katalizatorių įpilkite koncentruotos sieros rūgšties ir kaitinkite iki grįžtamojo šaldytuvo būsenos. Šio proceso metu L-glutamo rūgštyje vyksta kondensacijos reakcija, susidaro tarpiniai produktai - Glutamoilpropandiamino hidrochloridas (1 formulė).
(2) Sukurkite tarpinius produktus - Sumaišykite glutamilpropilendiamino hidrochloridą su benzenkarboksirūgšties anhidridu, kaip katalizatorių įpilkite trietilamino ir kaitinkite iki grįžtamojo šaldytuvo būsenos. Šio proceso metu tarpinis produktas esterifikuojamas su benzenkarboksirūgšties anhidridu, kad susidarytų pirminis dideluptino junginys (2 formulė).
(3) Sumaišykite susidariusio tilurutido pradinį junginį su hidrazino hidratu, kaip katalizatorių įpilkite trietilamino ir kaitinkite iki grįžtamojo šaldytuvo būsenos. Šio proceso metu pirminis junginys redukuojamas su hidrazino hidratu, kad susidarytų tigurotido cisteino darinys (3 formulė).
(4) Sumaišykite susidariusio tilurutido cisteino darinį su vandenilio chlorido dujomis ir pakaitinkite iki grįžtamojo šaldytuvo būsenos. Šio proceso metu cisteino dariniai pakeičiami vandenilio chlorido dujomis, kad susidarytų dideluptino (4 formulės) tioaminorūgšties darinys.
(5) Sumaišykite susidariusio tilurutido tioaminorūgščių darinius su cianido bromidu ir kaitinkite iki grįžtamojo šaldytuvo būsenos. Šio proceso metu tioaminorūgščių dariniai pakeičiami cianido bromidu, kad susidarytų tilurutidas (5 formulė).
Aukščiau pateiktas įprastas cheminės tiglutido sintezės metodas. Šis metodas reikalauja kontroliuoti reakcijos sąlygas, tokias kaip temperatūra, pH vertė, reakcijos laikas ir kt., siekiant užtikrinti grynumą ir išeigąTeduglutidas.
Tedroside paruošimas
Įpilkite 1220 g (2 mol) Fmoc His (Trt) - OH ir 230 g (2 mol) HOSu į 10 l trijų kakliukų stiklinę reakcijos kolbą, 30 minučių ištirpinkite 4000 ml DMF, tada įpilkite 412 g DIC ir maišykite kambario temperatūroje 2 valandas. Galiausiai įpilkite 402 g (2 mol) Gly OBzl. HCl ir 300 ml (2 mol) trietilamino ir reaguoti 10 valandų, kad baigtųsi reakcija ir susintetintų Fmoc His (Trt) - Gly. OBzL apsaugotas dipeptidas. Nuosėdoms nusodinti naudokite 10 kartų didesnį reakcijos skysčio kiekį, filtruokite ir surinkite nuosėdas, nuplaukite dideliu kiekiu vandens ir išdžiovinkite sumažintame slėgyje. Praėjus patikrinimui, kieta medžiaga buvo ištirpinta 50% etanolio vandeniniame tirpale, pridėta 50 g 5% Pd/c ir 16 valandų buvo atliktas katalizinis hidrinimas, kad būtų baigtas etanolio koncentravimas. Filtruotas produktas buvo išdžiovintas sumažintame slėgyje, kad gautų 644,2 g Fmoc His (Trt) - Gly OH kaip galutinis produktas, išeiga 47,6 %.
Įpilkite 422 g (2 mol) Fmoc Asp (OtBu) - OH ir 230 g (2 mol) HOSu į 10 l trijų kakliukų stiklinę reakcijos kolbą, 30 minučių ištirpinkite 4000 ml DMF, tada įpilkite 412 g DIC ir maišykite kambario temperatūroje 2 valandas. Galiausiai įpilkite 402 g (2 mol) Gly OBzl. HCl ir 300 ml (2 mol) trietilamino ir reaguokite 10 valandų, kad būtų baigta kondensacinė Fmoc Asp (OtBu) - Gly sintezė. OBzL apsaugotas dipeptidas. Nuosėdoms nusodinti naudokite 10 kartų didesnį reakcijos skysčio kiekį, filtruokite ir surinkite nuosėdas, nuplaukite dideliu kiekiu vandens ir išdžiovinkite sumažintame slėgyje. Praėjus patikrinimui, kieta medžiaga buvo ištirpinta 50% etanolio vandeniniame tirpale, pridėta 50 g 5% Pd/c ir 16 valandų buvo atliktas katalizinis hidrinimas, kad būtų baigtas etanolio koncentravimas. Filtruotas produktas buvo džiovinamas sumažintame slėgyje ir gaunamas galutinis produktas 402,1 g Fmoc Asp (OtBu) - Gly OH, išeiga 42,9 %. MW: 468
Paimkite 500 g 2-Cl Trt Cl dervos, kurios pakaitinė vertė yra 0,6 mmol/g, ir pridėkite DMF brinkančios dervos. Paimkite 0,6 molio Fmoc Asp (OtBu), ištirpinkite atitinkamame kiekyje DMF, įpilkite į aukščiau nurodytą dervą, tolygiai išmaišykite, tada įpilkite 1,2 molio DIEA, maišykite ir reaguokite 3 valandas, pašalinkite reakcijos tirpalą, 3 kartus perplaukite DMF ir 3 kartus perplaukite DCM, kad gautumėte Fmoc Asp -2-OtBllu pakeitimo vertę (OtBllu) 0,46 mmol/g.
Paimkite 500 g Wang dervos, kurios pakaitinė vertė yra 0,5 mmol/g, ir pridėkite DMF brinkančios dervos. Paimkite 0,5 mol Fmoc Asp (OtBu), ištirpinkite jį atitinkamame DMF kiekyje ir įpilkite į aukščiau nurodytą dervą. Tolygiai išmaišę, įpilkite 1,0 molio DIC, 0,4 molio HOBt ir 0,04 molio 4-N, N-dimetilpiridino. Maišykite reakciją 6 valandas, pašalinkite reakcijos tirpalą, tris kartus perplaukite DMF ir tris kartus perplaukite DCM, kad gautumėte Fmoc Asp (OtBu) - Wang dervą, kurios pakaitinė vertė yra 0,41 mmol/g.
Paimkite 0,1 molio Fmoc Asp (OtBu) -2-Cl Trt dervos iš 4 pavyzdžio (kurios pakaitinė vertė yra maždaug 0,46 mmol/g), apsaugokite ją 20% PIP/DMF tirpalu 25 minutes, nuplaukite ir filtruokite, kad gautumėte H-Asp (OtBu) -2-Clmo dervos.
0,3 molio Fmoc Thr (tBu) ir 0,3 molio HOBt ištirpinkite atitinkamame DMF kiekyje; Paimkite dar 0,3 mol DIC ir lėtai įpilkite maišydami. Toliau maišykite 30 minučių ir supilkite į anksčiau minėtą H-Asp (OtBu) -2-Cl Trt dervą. Sujungimo reakciją atlikite 120-300 minučių. Reakcijos baigtis nustatoma indeno ketono metodu. Nuplaukite ir filtruokite, tada 25 minutes apsaugokite 20% PIP/DMF tirpalu. Nuplaukite ir filtruokite, kad gautumėte H-Thr (tBu) - Lys (Boc) -2-Cl Trt dervą. Gaukite 3 peptido fragmentą:
H-Ser(tBu)-Phe-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Glu(OtBu)-Met-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ile Leu-Asp(OtBu)-Asn(Trt)-Leu-Ala-Ala-Arg(Pbf)-Asp(OtBu)-Phe{18}}}}Trp{2}Phe{18}}}}Trp{2} (Boc)-Leu-Ile-Gln(Trt)-Thr(tBu)-Lys(Boc)-Ile-Thr(tBu)-Asp(OtBu} re-2-C30}
H-His(Trt)-Gly-Asp(OtBu)-Gly-Ser(tBu)-Phe-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Glu(OtBu) )-Met-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ile-Leu-Asp(Ot Bu)-Asn(Trt)-Leu-Ala-Ala-Arg(Pbf)-Asp (OtBu)-Phe-Ile-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Leu{{26} }Ile-Gln(Trt)-Thr(tBu)-Lys(Boc)-Ile-Thr(tB u)-Asp(OtBu)-2-Cl Trt- Derva.
DUK
1. Kokie esminiai skirtumai tarp Teduglutido ir įprastinių vaistų nuo diabeto (tokių kaip GLP-1 agonistai)?
Pagrindinis tikslas skiriasi nuo tikslo. Jis veikia GLP-2 receptorius ir jo pagrindinė funkcija yra skatinti žarnyno gleivinės atstatymą ir prisitaikymą, siekiant pagerinti maistinių medžiagų įsisavinimą, o ne kontroliuoti cukraus kiekį kraujyje ir svorį reguliuojant insuliną ar apetitą.
2. Ar naudojant jį galima visiškai nutraukti maitinimą į veną?
Nebūtinai. Gydymo tikslas yra žymiai sumažinti (o ne visiškai panaikinti) priklausomybę nuo parenterinės mitybos. Veiksmingumas kiekvienam žmogui skiriasi ir jį reikia koreguoti palaipsniui, atsižvelgiant į individualią žarnyno adaptaciją, atidžiai stebint į veną suleidžiamo maitinimo kiekį.
3. Kokios yra pagrindinės rizikos?
Didžiausia rizika, dėl kurios reikia susirūpinti, yra žarnyno hiperplazijos paspartėjimas, dėl kurio gali greičiau augti esami virškinimo trakto navikai (įskaitant polipus) arba padidėti galimų navikų rizika. Prieš gydymą ir jo metu būtina griežtai tikrinti ir stebėti, ar nėra virškinimo trakto navikų.
4. Kaip tai veikia pacientų gyvenimo kokybę?
Sumažinus arba panaikinus priklausomybę nuo ilgalaikių intraveninių infuzijų kasdien, pacientai gali mėgautis didesne judėjimo laisve, mažiau su infuzija susijusių komplikacijų (pvz., infekcijų, trombozės) ir pagerinti psichologinius jausmus, susijusius su mityba. Tačiau tai turi būti įvertinta atsižvelgiant į galimą ilgalaikį-gydymo ir stebėjimo naštą.
Populiarus Žymos: teduglutide cas 197922-42-2, tiekėjai, gamintojai, gamykla, didmeninė prekyba, pirkti, kaina, urmu, parduoti