Artesunato injekcijayra pusiau -sintetinis vandenyje-tirpus artemizinino darinys. PSO ir narkotikų reguliavimo institucijų visame pasaulyje rekomenduojamą kaip pirmos eilės terapinį vaistą nuo sunkios maliarijos, jis pasižymi greitu pasireiškimu, dideliu saugumu ir mažu atsparumu vaistams. Jis plačiai naudojamas skubiai gydyti sunkias Plasmodium falciparum infekcijas suaugusiems ir vaikams. Tobulėjant farmakologinių tyrimų technologijoms, akademinė bendruomenė peržengė savo vienintelį kovos su maliarija profilį.
Besikaupę įrodymai rodo, kad produktas veikia įvairiais farmakologiniais veiksmais, įskaitant prieš-uždegimą, prieš-navikį, anti-fibrozę ir imuninės sistemos reguliavimą. Pasižymi unikaliu daugialypiu-būdu ir kelių-tikslinių poveikiu, todėl jis tapo tyrimų tašku dėl vaistų pakartotinio panaudojimo, siūlydamas naujas tyrimų kryptis ir pritaikymo galimybes gydant sunkiai atsparias ligas, tokias kaip navikai, autoimuniniai sutrikimai ir organų pažeidimai.
mūsų produktų forma
Artesunate COA
Ne{0}}antimalariniai farmakologiniai mechanizmai (pagrindinis vaistų panaudojimo išplėtimas)
Oksidacinio streso ir užprogramuotos ląstelių mirties tinklo reguliavimo mechanizmas
Nesubalansuotas oksidacinis stresas ir sutrikusi užprogramuota ląstelių mirtis yra pagrindinis navikogenezės, organų sužalojimo ir uždegiminių pažeidimų patologinis pagrindas.Artesunato injekcijadaro dvikryptį biologinį poveikį per daugiamatį oksidacinio streso lygio moduliavimą ir įsikišimą į įvairius užprogramuotus ląstelių žūties kelius, su ryškiomis nuo ląstelių- ir audinių -priklausančiomis savybėmis -, tai yra pagrindinis molekulinis pagrindas, palaikantis jo perkėlimą. Priešingai, pažeistose, per didelis stresas moduliuoja normalias ląsteles. sukelia organų{5}}apsauginį poveikį.
Toks dvikryptis poveikis tiksliai atitinka įvairių ligų patologinius poreikius. Apskritai nenormaliai besidauginančiose ir pažeistose naviko ląstelėse artesunatas daugiausia sukelia oksidacinį stresą ir suaktyvina užprogramuotas ląstelių mirties kaskadas, kad slopintų ląstelių dauginimąsi ir palengvintų apoptozę. Ferroptozė yra energingiausiai ištirta kryptis ne{{2}, bet ir anti-pagrindiniame tyrime. kelią, kuriuo grindžiamos jo prieš-navikinės ir organų{4}}apsauginės funkcijos. Ferroptozė yra nauja užprogramuotos ląstelių mirties forma, kuri priklauso nuo geležies pertekliaus ir lipidų peroksidacijos kaupimosi, skiriasi nuo klasikinių apoptozės ir piroptozės būdų.
Artesunatas suaktyvina ferroptozę keliais mechanizmais. Viena vertus, jis ženkliai padidina labilios geležies telkinį ląstelėse ir sutrikdo geležies homeostazę; laisvos geležies perteklius per Fentono reakciją sukuria daug reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS), o tai padidina oksidacinę žalą. Kita vertus, jis specifiškai slopina GPX4, pagrindinio ferroptozės reguliuojančio baltymo, ekspresiją ir aktyvumą, blokuodamas ląstelių lipidų peroksidų klirensą ir dėl to masiškai kaupiasi lipidų peroksidacijos produktai, galiausiai sukeldami ferroptozę tikslinėse ląstelėse. Šis mechanizmas buvo plačiai patvirtintas įvairiose naviko ląstelių linijose, įskaitant kepenų ląstelių karcinomą, plaučių vėžį ir krūties vėžį, veiksmingai stabdant naviko proliferaciją, invaziją ir metastazes.
Tuo tarpu miokardo, inkstų, kepenų ir kitų organų išemijos{0}}reperfuzijos pažeidimo modeliuose artesunatas vidutiniškai reguliuoja ferroptozę, kad pažabotų per didelę ferroptozę normaliose ląstelėse, sumažintų oksidacinį organų pažeidimą ir suteiktų apsauginį poveikį.
Be ferroptozės, artesunatas vienu metu moduliuoja kelis kanoninius užprogramuotus ląstelių mirties kelius, kad sudarytų sinerginį reguliavimo tinklą. Mitochondrijų apoptoziniame kelyje artesunatas padidina pro-apoptotinį Bax ir sumažina anti-apoptotinį Bcl-2 reguliavimą, pablogina mitochondrijų membranos vientisumą, skatina citochromo C išsiskyrimą, aktyvina kaspazės kaskadą ir sukelia nuo mitochondrijų priklausomose ląstelėse apoptozę.
Nedidelis trumpalaikis{0}}stresas palengvina ląstelių pažeidimo atstatymą, o nuolatinis intensyvus stresas sukelia naviko ląstelių apoptozę, leidžiančią konkrečiai pašalinti pažeistas ląsteles. Piroptozės reguliavimui artesunatas slopina pagrindinių piroptozinių baltymų aktyvaciją, sumažina uždegiminių veiksnių išsiskyrimą ir sušvelnina audinių pažeidimus, kuriuos sukelia per didelis uždegimas. Be to, artesunatas moduliuoja autofagiją ir feritinofagiją. Jis tarpininkauja feritino skaidymui, kad išlaisvintų laisvą geležį ir dar labiau sustiprintų ferroptotinį poveikį; Tuo tarpu vidutinis autofagijos aktyvavimas normaliose ląstelėse pašalina pažeistus organelius ir oksidacinius produktus, palengvina oksidacinio streso sužalojimą ir užbaigia dvikrypčiai reguliuojamą farmakologinę sistemą.
Uždegiminių ir įgimtų imuninės sistemos reguliavimo takų mechanizmai
Lėtinis uždegimas ir nenormalus įgimto imuniteto suaktyvėjimas yra pagrindiniai sepsio, autoimuninių ligų ir lėtinių organų pažeidimų veiksniai.Artesunato injekcijadvikrypčiai reguliuoja uždegiminius atsakus ir pertvarko įgimtą imuninę homeostazę, slopindamas prieš-uždegiminius kelius ir aktyvindamas antioksidacinius kelius, o tai yra pagrindinis uždegiminių sutrikimų gydymo mechanizmas. Pagrindiniai jo veikimo tikslai yra sutelkti į kanonines uždegiminių signalų perdavimo kaskadas ir antioksidantų kelius, leidžiančius slopinti uždegiminės kaskados amplifikaciją šaltinyje ir palengvinti audinių uždegiminę infiltraciją bei sužalojimą.
Kalbant apie prieš-uždegiminio kelio slopinimą, artesunatas tiksliai blokuoja tris pagrindines uždegimo ašis: NF-κB, TLR4/MyD88 ir NLRP3 uždegimą. NF-κB, kaip pagrindinis uždegimą reguliuojantis transkripcijos faktorius, yra citoplazmoje ramybės sąlygomis; Nenormaliai suaktyvinus, jis persikelia į branduolį ir inicijuoja daugelio pro-uždegiminių genų transkripciją. Artesunatas slopina NF-κB branduolio translokaciją ir fosforilinimą, nutraukia uždegiminio signalo perdavimą ir slopina uždegimo pradžią prie šaknies. TLR4/MyD88 kelias veikia kaip pagrindinis patogeno{13}} ir su pažeidimu{14}}susijusių signalų jutiklis.
Vaistas sumažina TLR4 ir MyD88 baltymų ekspresiją, slopina uždegiminių signalų kaskadų aktyvavimą ir sumažina uždegiminius atsakus, kuriuos sukelia egzogeniniai ir endogeniniai įžeidimai. NLRP3 uždegimas veikia kaip svarbus uždegimo stiprinimo centras. Artesunatas trukdo NLRP3 uždegiminiam susikaupimui ir aktyvacijai, blokuodamas kaspazės -1- sąlygojamą brendimą ir pasroviui uždegiminių citokinų sekreciją. Reguliuodamas pirmiau minėtus būdus, artesunatas žymiai sumažina pagrindinių priešuždegiminių veiksnių, įskaitant TNF-, IL-1 ir IL-6, kiekį serume ir audiniuose, veiksmingai malšindamas ūmias uždegimines audras ir nuolatinį lėtinį uždegimą.
Kad suaktyvintų antioksidacinį kelią, artesunatas specialiai suaktyvina Nrf2/HO-1 antioksidantų kaskadą, kad padarytų anti-oksidacinį ir anti{10}}žalingą poveikį. Nrf2 yra pagrindinis transkripcijos faktorius, skirtas kovoti su oksidaciniu stresu, reguliuojantis antioksidacinių baltymų, tokių kaip HO-1, SOD ir GSH, ekspresiją. Artesunatas palengvina Nrf2 branduolio perkėlimą, padidina HO-1 antioksidantų fermentų aktyvumą, pašalina intracelulinį ROS perteklių ir susilpnina oksidacinio streso sukeltą audinių pažeidimą. Jis taip pat slopina antrinį uždegimą, kurį sukelia oksidacinis stresas, sukurdamas veiksmingą „antioksidacijos ir priešuždegiminio“ ciklą.
Šis mechanizmas buvo patikrintas sepsio{0}}sukelto organų pažeidimo, plaučių pažeidimo, kepenų pažeidimo ir autoimuninio uždegimo modeliuose, suteikiant svarbią teorinę paramą gydant uždegimines ligas.
Adaptyvūs imuniteto remodeliavimo mechanizmai
Nereguliuojamas adaptyvus imunitetas yra pagrindinis naviko imuninės sistemos slopinimo ir autoimuninių ligų patogenezės mechanizmas. Pertvarkydamas adaptyvių imuninių ląstelių pusiausvyrą ir moduliuodamas naviko imuninę mikroaplinką, artesunatas pasiekia dvikryptį imuninės funkcijos reguliavimą ir yra labai naudingas prieš-navikinę imunoterapiją ir intervenciją prieš autoimuninius sutrikimus.
Jo poveikis apima kelias pagrindines grandis, įskaitant T ląstelių pogrupio pusiausvyrą, makrofagų poliarizaciją ir imuninės kontrolės taško moduliaciją, atkuriančią imuninę homeostazę iš kelių dimensijų.
Treg / Th17 balansas yra adaptyvios imuninės homeostazės požymis. Trego ląstelės pirmiausia tarpininkauja imuniniam slopinimui, o Th17 ląstelės skatina uždegiminį imuninį atsaką. Disbalansas tarp šių dviejų yra ryškus patologinis autoimuninių ligų, tokių kaip reumatoidinis artritas ir Sjögreno sindromas, požymis.
Reguliuodamas pagrindinius transkripcijos faktorius, įskaitant STAT3 ir Foxp3, artesunatas slopina nenormalų Th17 ląstelių proliferaciją ir diferenciaciją, mažina uždegiminių citokinų, tokių kaip IL-17, sekreciją ir vidutiniškai sustiprina Treg ląstelių funkciją. Jis atkuria Treg/Th17 imuninę pusiausvyrą, slopina nenormalų autoimuninį aktyvavimą ir palengvina autoimuninių audinių pažeidimus, siūlydamas naujus nehormoninio autoimuninių ligų gydymo tikslus.
Modifikuodamas naviko imuninę mikroaplinką, artesunatas pertvarko su naviku{0}}susijusių makrofagų (TAM) poliarizacijos fenotipą. Auglio mikroaplinkoje TAM daugiausia poliarizuojasi M2 fenotipo link, o tai skatina naviko proliferaciją, invaziją ir imuninės sistemos slopinimą, o M1 makrofagai tarpininkauja prieš-navikinį imuninį stebėjimą.
Artesunato injekcijaveiksmingai skatina TAM poliarizaciją nuo pro-naviko M2 fenotipo iki anti-naviko M1 fenotipo, padidina M1 makrofagų žymenų ekspresiją, stiprina imuninį citotoksiškumą naviko mikroaplinkoje ir trukdo naviko imuniniam pabėgimui. Tuo tarpu vaistas ženkliai slopina PD-L1 ekspresiją naviko ląstelėse, blokuoja PD-1/PD-L1 imuninės kontrolės taško ašį ir atšaukia imuninės sistemos slopinimą naviko mikroaplinkoje. Jis suaktyvina CD8+ T ląstelių ir NK ląstelių antinavikinį imuninį aktyvumą ir kartu su imuninio kontrolinio taško inhibitoriais pasižymi sinergetiniu priešnavikiniu veiksmingumu, pateikdamas naują kombinatorinės naviko imunoterapijos strategiją.
Mechanizmai, reguliuojantys daugelio organų{0}fibrozės kelius
Organų fibrozė yra bendras patologinis įvairių lėtinių ligų galutinio etapo pokytis, kuriam būdingas nenormalus fibroblastų aktyvavimas ir per didelis ekstraląstelinės matricos nusėdimas, galiausiai sukeliantis organų struktūrinį sunaikinimą ir funkcinį nepakankamumą. Artesunatas slopina fibrozės progresavimą, moduliuodamas du pagrindinius fibrozės kelius: TGF- /Smad ir PI3K/Akt/mTOR, ir demonstruoja ryškų anti-fibrozinį aktyvumą kepenų, inkstų, plaučių, akių ir kitų organų fibrozės modeliuose.
TGF- /Smad kelias yra klasikinė pagrindinė kaskada, skatinanti fibrogenezę. Nenormaliai padidėjęs TGF{2}} sukelia pasroviui esančių Smad baltymų fosforilinimą, palengvina fibroblastų proliferaciją ir aktyvaciją bei skatina didžiulę I ir III tipo kolageno sintezę ir nusėdimą. Artesunatas žymiai sumažina TGF- ekspresiją, slopina Smad2 ir Smad3 fosforilinimą, trukdo Smad signalų branduoliniam perkėlimui ir kartu padidina anti-fibrozinio baltymo Smad7 ekspresiją. Jis nutraukia fibrozinio signalo perdavimą šaltinyje, slopina fibroblastų aktyvaciją ir kolageno nusėdimą bei atšaukia ankstyvus patologinius organų fibrozės pokyčius.
PI3K / Akt / mTOR kelias veikia kaip gyvybiškai svarbi pagalbinė kaskada, reguliuojanti ląstelių proliferaciją ir fibrozinį remodeliavimą. Nenormalus šio kelio aktyvavimas skatina fibroblastų išgyvenimą ir dauginimąsi bei padidina tarpląstelinės matricos kaupimąsi. Artesunatas veiksmingai slopina PI3K, Akt ir mTOR baltymų fosforilinimą ir aktyvavimą, blokuoja nenormalų signalo perdavimą kelyje, stabdo nenormalų fibroblastų proliferaciją ir aktyvavimą bei sumažina matricos komponentų, tokių kaip kolagenas ir fibronektinas, nusėdimą. Esami tyrimai patvirtina, kad artesunatas pagerina patologinius kepenų fibrozės, inkstų intersticinės fibrozės ir plaučių fibrozės pažeidimus aukščiau nurodytais dviem būdais.
Be to, jis slopina randų susidarymą ir išsaugo organų funkciją akių fibrozės modeliuose, įskaitant ragenos fibrozę ir tinklainės fibrozę, turėdamas platų anti--fibrozinį potencialą.
Naujausi{0}}tiesioginių baltymų taikymo mechanizmai (naujausi pažanga)
Ankstesniuose tyrimuose paprastai buvo daroma prielaida, kad nem{0}}antimalarinis artesunato poveikis daugiausia priklauso nuo netiesioginių ROS-tarpininkaujamų ląstelių streso atsakų, be tiksliai apibrėžtų-tiesioginių molekulinių taikinių. Šis apribojimas trukdė mechanistiniam išaiškinimui ir tikslių vaistų tyrimams.
Pastaraisiais metais taikant tikslias molekulinės sąveikos technologijas, įskaitant CETSA, SPR ir didelio{0}}našumo proteominę atranką, buvo sėkmingai nustatyti keli artesunato tiesiogiai jungiantys baltymai. Šios išvados pažeidžia tradicinį netiesioginio poveikio supratimą, paaiškina pagrindinius tiesioginės molekulinės sąveikos mechanizmus ir skatina farmakologinius tyrimus siekiant tikslių molekulinių lygių.
NEDD4L yra vienas iš patvirtintų pagrindinių tiesioginių artesunato taikinių. Kaip E3 ubikvitino ligazė, ji dalyvauja reguliuojant daugybę biologinių procesų, įskaitant ląstelių proliferaciją, imunitetą ir fibrozę.
Artesunatas tiesiogiai jungiasi prie NEDD4L, moduliuoja jo ubikvitinacijos aktyvumą, tokiu būdu tarpininkaudamas pasroviui esančių tikslinių baltymų degradacijai ir funkciniam pertvarkymui, ir dalyvauja atliekant biologinius efektus, tokius kaip naviko slopinimas ir imuninis reguliavimas. SEC23A yra dar vienas svarbus tiesioginis taikinys, naujai atrastas pastaraisiais metais. Šis baltymas dalyvauja ląstelių baltymų transporte ir sekrecijoje. Artesunatas tiesiogiai sąveikauja su SEC23A, kad trukdytų baltymų prekybai naviko ląstelėse, slopintų onkogeninių baltymų sekreciją ir dėl to sustabdytų naviko ląstelių dauginimąsi bei invaziją.
Artemisinino tyrimai ir plėtra prasidėjo septintajame dešimtmetyje Kinijos kovos su maliariją{0}} tyrimų iniciatyva. Mokslininkų grupės iš tradicinės kinų žolės Artemisia annua išskyrė ir išskyrė artemizininą, aktyvų nuo -maliarijos monomerą, įveikdamos klinikinį atsparumo vaistams nuo -maliarijos agentams iššūkį.
Nepaisant to, natūralus artemizininas kenčia dėl labai prasto tirpumo vandenyje, mažo biologinio prieinamumo ir ribotų vartojimo būdų, todėl jis neatitinka klinikinių reikalavimų skubiai gydyti sunkią maliariją. Siekdami optimizuoti vaistų vartojimą, mokslininkai atliko artemizinino struktūrinį modifikavimą ir susintetintą artesunatą – pusiau-sintetinį darinį, kurio tirpumas vandenyje per esterifikavimo reakciją labai pagerėjo. Sėkmingai buvo sukurtos injekcinės formos, visiškai pašalinusios natūralaus artemizinino intraveninio vartojimo barjerą.
Devintajame dešimtmetyje produktas buvo patikrintas farmakologiniais, toksikologiniais ir klinikiniais tyrimais, patvirtinančius jo pranašumus – stiprų, greitą anti-maliarijos veiksmingumą ir mažą toksiškumą, ir palaipsniui buvo pradėtas naudoti klinikinėje praktikoje.
Vėliau šis vaistas, patvirtintas PSO remiamais pasauliniais daugiacentriais klinikiniais tyrimais, buvo įtrauktas į pasaulines sunkios maliarijos gydymo gaires ir tapo visuotinai naudojama pagrindine antimaliarijos priemone visame pasaulyje.
Per pastaruosius du dešimtmečius, gilėjant pagrindiniams tyrimams, jo ne-antimalarinė farmakologinė veikla buvo nuolat tiriama, leidžianti iš vieno-tikslinio stebuklingo vaisto nuo-maliarijos paversti daugelio-indikacijų terapiniu agentu.
DUK
Kam vartojama artesunato injekcija?
+
-
Jis naudojamassunkiai maliarijai gydyti. Šis vaistas taip pat vartojamas kartu su kitais vaistais (pvz., vaistu 8-aminochinolinu), gydant sunkią maliarija, kurią sukelia Plasmodium ovale arba Plasmodium vivax. Asumax priklauso vaistų, žinomų kaip vaistai nuo maliarijos, grupei.
Kiek dienų atliekama asumax injekcija?
+
-
If, after the third IV asumax dose, the patient's parasite density is >1%, gydymas IV artesunatu turi būti tęsiamas rekomenduojama doze vieną kartą per parą ane ilgiau kaip septynias dienaskol parazitų tankis bus mažesnis arba lygus 1%. Dozės, sušvirkštos po 0, 12 ir 24 valandų, skaičiuojamos kaip viena diena, o tai reiškia iki šešių papildomų dienų.
Kokie yra šalutiniai poveikiai?
+
-
Nedelsdami kreipkitės į gydytoją, jei jums arba jūsų vaikui skauda nugarą, kojas ar pilvą, kraujuoja dantenos, šaltkrėtis, tamsus šlapimas, pasunkėjęs kvėpavimas, karščiavimas, bendras kūno patinimas, galvos skausmas, apetito praradimas, pykinimas ar vėmimas, kraujavimas iš nosies, blyški oda, gerklės skausmas, neįprastas nuovargis ar silpnumas, pageltusios akys ar oda.
Populiarus Žymos: artesunate injekcija, tiekėjai, gamintojai, gamykla, didmeninė prekyba, pirkti, kaina, urmu, parduoti