Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. yra viena iš labiausiai patyrusių andarine (s4) tirpalo gamintojų ir tiekėjų Kinijoje. Sveiki atvykę į didmeninį aukštos kokybės andarine (s4) sprendimą, parduodamą čia iš mūsų gamyklos. Galimas geras aptarnavimas ir priimtina kaina.
Andarine (kodinis pavadinimas S4, cheminiai pavadinimai GTx-007, S-40503) yra sintetinis nesteroidinis selektyvus androgenų receptorių moduliatorius (SARM). Dėl stabilių fizikinių ir cheminių savybių, didelio biologinio prieinamumo ir tikslaus nukreipimo į audinius,andarino (S4) tirpalasformulė tapo pagrindiniu biomedicininių tyrimų ir raumenų ir kaulų sistemos ligų mechaninių tyrimų reagentu. Šiam junginiui būdingas selektyvus androgenų receptoriaus (AR) aktyvavimas audiniuose: jis daro stiprų agonistinį poveikį AR skeleto raumenų ir kaulų audiniuose, tačiau veikia tik kaip silpnas dalinis AR agonistas reprodukciniuose audiniuose, įskaitant prostatą ir pieno liaukas. Atitinkamai, jis iš esmės išvengia neigiamo poveikio, pavyzdžiui, reprodukcinio audinio hiperplazijos ir hormoninių sutrikimų, kuriuos paprastai sukelia įprasti steroidiniai androgenai.
mūsų gaminių forma
Andarine COA
Žemiau esančių signalizacijos takų subklasifikacija (ląstelių biologinė perspektyva)
Biologinės funkcijosandarino (S4) tirpalasyra visiškai tarpininkaujama AR-priklausomų pasroviui skirtų signalizacijos pakopų. Skirtingai nuo sisteminio ne-selektyvaus aktyvinimo, kurį sukelia tradiciniai androgenai, pagrindinis jo pranašumas yra specifinio anabolizmo skatinimo audiniams, degeneracijos slopinimo ir mažo -tikslinio toksiškumo sukėlimas, diferencijuotai reguliuojant daugybę tarpląstelinių signalų perdavimo kaskadų tikslinėse ląstelėse. Ląstelių biologiniu požiūriu, patekęs į organizmą, S4 prasiskverbia pro ląstelių membranų dvigubą fosfolipidinį sluoksnį ir specifiškai jungiasi prie ligandų{7}laisvų androgenų receptorių citoplazmoje.
Šis surišimas sukelia konformacinius pokyčius, receptorių dimerizaciją ir branduolio perkėlimą, vėliau inicijuodamas dviejų kategorijų signalų perdavimą pasroviui: nuo transkripcijos -priklauso ir nuo transkripcijos- nepriklausomus kelius, kurie atskirai valdo ląstelių genų ekspresiją, proliferaciją ir diferenciaciją, energijos apykaitą ir apoptozę. Egzistuoja žymūs signalų perdavimo takų aktyvavimo intensyvumo skirtumai ir pasroviui esančių taikinių ekspresijos lygiai skirtingose tikslinėse ląstelėse (skeleto raumenų ląstelėse, osteoblastuose, adipocituose, gemalo ląstelėse), galiausiai sukuriant unikalų audinių{3}selektyvų biologinį aktyvumą. Žemiau pateikiami signalizacijos reguliavimo mechanizmai yra išplėtoti iš trijų aspektų: pagrindiniai keliai, pagalbiniai reguliavimo keliai ir specifiniai ląstelės -tipo- keliai.
Pagrindinė AR transkripcija{0}}Priklausomas signalizacijos kelias (pirminis efektoriaus kelias)
AR transkripcijos{0}}priklausomas kelias yra pagrindinė kaskada, per kurią Andarine (S4) atlieka anabolinius veiksmus. Plačiai paplitęs tikslinėse ląstelėse, pvz., skeleto raumenų ląstelėse ir osteoblastuose, jis valdo specifinių ląstelių{{3} genų transkripciją ir funkcinį remodeliavimą, sudarydamas pagrindinį raumenų augimo ir kaulų metabolinio remodeliavimosi molekulinį pagrindą. Neaktyvioje būsenoje citoplazminis AR jungiasi su molekuliniais chaperonais, įskaitant šilumos šoko baltymus HSP90 ir HSP70, kad išlaikytų stabilią sulankstytą konformaciją ir išlieka ramus.
S4 tirpalui patekus į ląsteles, jis konkurencingai suriša AR ligandą -rišantį domeną su dideliu afinitetu (Ki ≈ 7,5 nM), išstumdamas chaperono baltymus ir sukeldamas tikslų AR konformacinį persitvarkymą, kad atskleistų branduolio lokalizacijos signalus. Tada du aktyvuoti AR monomerai homodimerizuojami, kad susidarytų stabilus S4 – AR dimerinis kompleksas, kuris greitai persikelia į branduolį.
Branduoliniu būdu aktyvuoti AR dimerai konkrečiai atpažįsta androgenų atsako elementus (ARE) tikslinių genų promotoriaus regionuose. Po prisijungimo jie įdarbina kompleksus, apimančius histono acetiltransferazes ir transkripcijos koaktyvatorius, kad pakeistų chromatino prieinamumą ir inicijuotų specifinę pasroviui esančių tikslinių genų transkripciją.
Skeleto raumenų ląstelėse šis kelias pirmiausia aktyvuoja miogeninių reguliavimo faktorių šeimos genų, įskaitant pagrindinius reguliatorius MyoD, miogeniną ir MEF2C, transkripciją. MyoD skatina skeleto raumenų palydovinių ląstelių proliferaciją ir aktyvavimą, kad išjungtų ramybę, palengvindamas palydovinių ląstelių dauginimąsi ir susiliejimą su raumenų skaidulomis, kad būtų pasiekta raumenų skaidulų hiperplazija. Miogeninas organizuoja galutinę miocitų diferenciaciją, moduliuoja struktūrinių baltymų, tokių kaip aktinas ir miozinas, sintezę, padidina raumenų skaidulų skerspjūvio plotus ir slopina raumenų atrofiją.
Tuo tarpu šis kelias sumažina su atrofija{0}} susijusių genų (MuRF1, Atrogin-1) transkripcijos raišką, sumažina ubikvitino sukeltą raumenų baltymų skaidymą ir palaiko dinaminę pusiausvyrą tarp raumenų baltymų sintezės ir skilimo.
Osteoblastuose S4 tarpininkaujantis AR transkripcijos kelias specifiškai padidina pagrindinių osteogeninių transkripcijos faktorių Runx2 ir Osterix ekspresiją. Kaip centrinis osteogeninės diferenciacijos reguliatorius, Runx2 nukreipia osteoprogenitorinių ląstelių liniją ir skatina kaulų matricos baltymų, tokių kaip I tipo kolagenas, osteokalcinas ir osteonektinas, sintezę ir nusodinimą.
Osterix sinergiškai kontroliuoja osteoblastų brendimą ir mineralizaciją, didindamas trabekulinio kaulų tankį ir žievės kaulo storį. Lygiagrečiai šis kelias netiesiogiai slopina branduolinio faktoriaus κB ligando (RANKL) receptorių aktyvatoriaus sekreciją, susilpnina osteoklastų proliferacinį aktyvumą ir sumažina kaulų rezorbciją, galiausiai nustatydamas teigiamą kaulų metabolizmo pusiausvyrą ir pagerindamas patologines būsenas, įskaitant osteoporozę ir kaulų retėjimą.
Prostatos epitelio ląstelėse AR dimerai nesugeba efektyviai įdarbinti transkripcijos aktyvacijos kompleksų ir sukelia tik silpnus transkripcijos atsakus, nesukeldami nenormalaus prostatos ląstelių proliferacijos. Ši savybė apeina neigiamą įprastinių androgenų poveikį reprodukcijai molekuliniu lygiu.
Transkripcija{0}}Nepriklausomas greito signalo perdavimo kelias (pagalbinis reguliavimo kelias)
Už kanoninės AR branduolinės transkripcijos kaskados,andarino (S4) tirpalasinicijuoja greitą transkripciją{0}}nepriklausomus ląstelių atsakus per membranos ir citoplazmos signalų perdavimo ašis.
Šis kelias veikia nepriklausomai nuo genų transkripcijos ir baltymų sintezės; jis gali būti suaktyvintas per kelias minutes, pirmiausia reguliuojant ląstelių energijos homeostazę, kalcio jonų balansą ir kinazės kaskadas, kad sustiprintų anabolinį poveikį, veikiant kaip nepakeičiamas S4 biologinio aktyvumo papildymas. Jo aktyvavimo mechanizmas yra toks: nedidelė S4 dalis tiesiogiai jungiasi su membranos androgenų receptoriais (mAR) ląstelės paviršiuje.
Nereikalaujama branduolio translokacijos ir greitai suveikia kelios intracelulinės kinazės signalizacijos kaskados.
Ryškiausia kaskada yra PI3K / Akt / mTOR signalizacijos ašis, pagrindinis kelias, reguliuojantis ląstelių baltymų sintezę, proliferaciją ir metabolizmą. S4 aktyvavus mAR, greitai suaktyvėja fosfatidilinozitolio 3- kinazė (PI3K), katalizuojanti su membrana susieto PIP2 fosforilinimą į PIP3. PIP3 įdarbina citoplazmines Akt kinazes ir palengvina jų fosforilinimą bei aktyvavimą. Viena vertus, aktyvuotas Akt tiesiogiai fosforilina pasroviui esantį mTORC1 kompleksą, kad paskatintų mTOR signalizaciją, toliau didindamas ribosominės S6 baltymų kinazės (S6K1) ir eukariotinės transliacijos iniciacijos faktoriaus 4E (eIF4E) veiklą. Tai pagreitina transliacinę baltymų sintezę skeleto raumenų ląstelėse ir osteoblastuose ir greitai padidina ląstelių anabolinį efektyvumą.
Kita vertus, fosforilintas Akt slopina TSC1 / TSC2 kompleksą, palengvindamas jo neigiamą mTOR moduliavimą ir palaikydamas nuolatinį kelio aktyvavimą. Be to, Akt slopina FoxO transkripcijos faktorių aktyvumą, užkertant kelią FoxO branduolio translokacijai ir vėlesniam su atrofija - susijusių genų aktyvavimui, toliau mažindamas raumenų baltymų skaidymą ir abipusiai sustiprindamas raumenų anabolizmą.
Ląstelės-tipas-specifiniai skirtumai tolesniame signalizacijos reglamente (pagrindinis mechanizmas, kuriuo grindžiamas taikymas)
Audinių{0}}selektyvus farmakologinis aktyvumasandarino (S4) tirpalasiš esmės kyla dėl diferencinio pasroviui esančių signalizacijos kaskadų aktyvavimo, kurį lemia kintama AR ekspresijos gausa ir pagalbiniai reguliavimo veiksniai skirtinguose ląstelių tipuose. Tai yra esminis ląstelių biologinis požymis, išskiriantis jį iš įprastų steroidinių hormonų. Signalizacijos reguliavimo skirtumai trijose tikslinių ląstelių kategorijose yra išsamiai aprašyti toliau.
Skeleto raumenų ląstelės ir osteoblastai (labai reaguojančios anabolinės tikslinės ląstelės) Šios ląstelės išreiškia didelį AR kiekį ir yra praturtintos specifiniais ląstelėms{0}}transkripcijos kofaktoriais, įskaitant MyoD ir Runx2. Sujungus AR, S4 efektyviai suaktyvina ir transkripcijos, ir ne{3}}transkripcijos kelius. Transkripcijos kaskada palaiko ilgalaikę struktūrinių baltymų ir diferenciacijos faktoriaus genų ekspresiją, kad paskatintų ląstelių proliferaciją, diferenciaciją ir audinių remodeliavimąsi. Ne-transkripcijos kelias greitai inicijuoja mTOR-tarpininkaujamą baltymų sintezę, kad realiuoju laiku išlaikytų teigiamą medžiagų apykaitos pusiausvyrą. Bendrai išreikšta raumenų hiperplazija ir padidėjęs kaulų tankis pasiekiamas be citotoksiškumo ar per didelio ląstelių proliferacijos rizikos.
Prostatos ir pieno liaukos epitelio ląstelės (mažai -reaguojančios inertiškos tikslinės ląstelės) Nors šiose ląstelėse yra ekspresuojamas AR, tarpląstelinių transkripcijos koaktyvatorių yra labai mažai, kartu su gausiais transkripcijos slopintuvais. Kompleksas, sudarytas iš S4-susieto AR, negali veiksmingai susieti su ARE vietomis tiksliniuose genuose ir vos inicijuoja su proliferacija{5}} susijusių genų transkripciją. Be to, netranskripcijos kinazės kaskadų aktyvacija išlieka nereikšminga ir nesukelia nenormalaus ląstelių proliferacijos. Skirtingai nuo testosterono, kuris stipriai aktyvina proliferacinius kelius ir sukelia audinių hiperplaziją tokiose ląstelėse, silpnas reprodukcinių ląstelių signalizacijos takų aktyvavimas S4 leidžia visiškai išvengti tipiško neigiamo poveikio, kurį sukelia androgeniniai vaistai.
Adipocitai ir imuninės ląstelės (reguliacinės tikslinės ląstelės) Adipocituose S4 sumažina lipogeninių genų (FAS, ACC) ekspresiją per AR-sukeliamą signalizaciją, suaktyvina lipolitines kaskadas ir slopina adipocitų proliferaciją bei lipidų kaupimąsi, kad optimizuotų kūno sudėtį. Imuninėse ląstelėse jis vidutiniškai slopina NF-κB uždegiminį signalizacijos kelią, sumažina prieš-uždegiminių citokinų išsiskyrimą ir palengvina lėtinę uždegiminę mikroaplinką raumenų ir kaulų audiniuose, sudarydamas palankias sąlygas audinių atstatymui ir anabolizmui.
Andarine (S4) buvo sukurta sparčiai tobulėjant selektyvių androgenų receptorių moduliatorių technologijai 1990 m. Jį kartu sukūrė JAV biofarmacijos įmonė GTx, Inc. ir Tenesio universiteto tyrimų grupė, kuri yra tarp pirmųjų pasaulyje nesteroidinių SARM junginių, galinčių selektyviai moduliuoti audinius. Tuo metu klinikinėje praktikoje plačiai naudojami steroidiniai androgenai turėjo stiprų anabolinį poveikį, tačiau neturėjo audinių selektyvumo.
Ilgalaikis{0}}vartojimas dažnai sukėlė sunkų šalutinį poveikį, įskaitant gerybinę prostatos hiperplaziją, endokrininės sistemos sutrikimus ir kepenų pažeidimą, o tai ribojo klinikinį pritaikymą. Siekdamos išspręsti šį pramonės iššūkį, tyrimų grupės sutelkė dėmesį į androgenų receptorių struktūrinius pokyčius ir stengėsi sukurti nesteroidinius junginius, galinčius skirtingai suaktyvinti AR įvairiuose audiniuose.
1998 m. mokslininkai atliko didelio -našumo junginių atranką arilpropionamido junginių bibliotekoje ir nustatė didelio -afiniteto AR švino junginį S-40503, vėliau žinomą kaip Andarine. Per kitus dvejus metus struktūrinis optimizavimas, ląstelių tyrimai in vitro ir patvirtinimas gyvūnų modeliuose patvirtino jo dalines agonistines savybes ir selektyvų audinių farmakologinį poveikį.
Junginys buvo oficialiai pavadintas GTx-007 (bendras pavadinimas Andarine, sutrumpintai S4). Po 2000 m. junginys buvo pradėtas ikiklinikinių tyrimų metu. Išsamūs eksperimentai su gyvūnais patvirtino jo gebėjimą veiksmingai pagerinti raumenų atrofiją ir padidinti kaulų mineralų tankį be reikšmingo prostatos stimuliavimo. Klinikinis S4 kūrimas vėliau buvo sustabdytas, nes buvo suteiktas didesnis prioritetas analoginio ostarino tyrimams.
Nepaisant to, dėl puikių tikslinių reguliavimo charakteristikų jis tapo pagrindiniu reagentu tiriant androgenų signalizacijos kelius atliekant gyvybės mokslų tyrimus. Jo tirpalo formulė taip pat įgijo platų populiarumą dėl puikaus cheminio stabilumo.
DUK
1. Kokią įtaką tirpiklio parinkimas turi ilgalaikiam tirpalo stabilumui?
+
-
Poveikis yra reikšmingas. Nors S4 galima ištirpinti DMSO ir etanolyje, skirtingų tirpiklių sistemų dielektrinės konstantos ir redokso potencialo skirtumai gali lemti skirtingus jo skilimo kelius. Pavyzdžiui, DMSO S4 tirpalas turi būti griežtai apsaugotas nuo deguonies poveikio; Priešingu atveju DMSO gali lėtai oksiduotis į dimetilsulfoksidą ilgalaikio laikymo metu, pakeisdamas tirpalo poliškumo aplinką ir taip sukeldamas S4 izomerizaciją. Alkoholio -pagrįstoje sistemoje reikia atkreipti dėmesį į esterių mainų reakcijos riziką ir paprastai rekomenduojama naudoti degazuotus tirpiklius ir laikyti juos azoto atmosferoje.
2. Ar pakuotės talpyklos medžiaga turi kokį nors adsorbcijos poveikį S4?
+
-
Yra talpyklos adsorbcijos efektas, ypač kai S4 koncentracija yra maža. Aromatiniai žiedai ir hidrofobinės grupės S4 molekulinėje struktūroje gali sukelti nespecifinį ryšį su tam tikromis plastikinėmis medžiagomis (pvz., neapdorotu polipropilenu arba polietilenu). Nors stiklinės talpyklos adsorbuojasi mažiau, reikia žinoti, kad laisvos silanolio grupės gali turėti vandenilio surišimo poveikį S4. Pakavimui ir saugojimui rekomenduojama naudoti vidinius -pamušalus vamzdelius, kurie buvo silanizuoti, arba specifines mažai adsorbuojančias eksploatacines medžiagas.
3. Ar fotodegradacijos produktų generavimas priklauso nuo bangos ilgio{1}}?
+
-
Tai labai specifinė. S4 degradacijai įtakos turi ne tik šviesos intensyvumas, bet ir specifiniai bangos ilgiai. Tyrimai parodė, kad ultravioletinė šviesa (ypač UV-B juosta) gali sukelti [2+2] cikloaddicijos reakcijas S4, daugiausia generuodama dimerines priemaišas; o matoma šviesa (ypač mėlynos šviesos sritis) yra labiau linkusi katalizuoti jos optinę izomerizaciją. Todėl laikant S4 tirpalą reikia ne tik vengti šviesos, bet ir rekomenduojama naudoti rudus indus, galinčius blokuoti tam tikrus bangos ilgius (pvz., borosilikatinį stiklą, turintį UV -pjovimo savybių).
Populiarus Žymos: Andarine(S4) sprendimas, tiekėjai, gamintojai, gamykla, didmeninė prekyba, pirkimas, kaina, urmu, pardavimas