Kisspeptin-10 purškalas

Krūties vėžys yra piktybinis navikas, kurio dažnis yra didžiausias tarp moterų. TNBC yra pagrindinė KP-10 purškalo indikacija, nes jame nėra hormonų receptorių, HER2 neigiamas, didelis metastazių dažnis (metastazės plaučiuose / kepenyse / smegenyse) ir prastos prognozės.
Poveikis in vitro: TNBC ląstelėms (MDA-MB-231, MDA-MB-157) KP-10 purškimo imituotas vartojimas (10–100 nM) gali slopinti ląstelių migraciją 60–80 %, sumažinti invaziją 70 %, sukelti apoptozę 40 % ir pakeisti EMT phentipą.

Eksperimentas su gyvūnais in vivo: TNBC ksenotransplantacijos pelės modelis, KP-10 nosies purškalas (100 μg/purškimas, du kartus per dieną, trunka 6 savaites), plaučių metastazių mazgelių skaičius sumažėjo 85% -95%, kepenų metastazių slopinimo laipsnis siekė 80%, naviko išgyvenamumas sumažėjo 40 %. 30% -40%.
Klinikinės transformacijos potencialas: klinikiniai mėginiai patvirtino, kad teigiamas GPR54 ekspresijos greitis TNBC audinyje buvo 65%, o KP-10 purškalo metastazių slopinimo greitis GPR54 teigiamiems TNBC pacientams buvo žymiai didesnis nei neigiamų pacientų, kurie gali būti naudojami kaip pagalbinis gydymas po operacijos, siekiant išvengti pasikartojimo ir metastazių.

Melanoma yra piktybiškiausias ir greitai metastazuojantis odos navikas, turintis ankstyvas metastazes plaučiuose, kepenyse ir smegenyse, o 5 metų išgyvenamumas mažas. KISS1 genas pirmą kartą buvo rastas sergant melanoma. Purškalas KP-10 turi stiprų natūralų slopinamąjį poveikį melanomos metastazei.
Mechanizmo specifiškumas: KISS1 genas yra visiškai metilintas ir nutildytas metastazavusioje melanomoje. KP-10 purškalas gali suaktyvinti demetilinimo signalą per GPR54, atkurti endogeninę KISS1 ekspresiją, suformuoti teigiamą grįžtamąjį ryšį apie „egzogeninį KP-10 → endogeninį KISS1 aktyvavimą → metastazių slopinimą“ ir veiksmingai blokuoti metastazes.

In vivo efektas: B16 melanomos plaučių metastazių pelės modelis, KP-10 aerozolinis inhaliacinis purškalas (50 μg/kartas, du kartus per dieną, 4 sav.), plaučių metastazių mazgelių skaičius sumažėjo 90% -95%, beveik visiškai blokuoja plaučių metastazę; Pirminis naviko augimo slopinimo greitis yra 50%, o reikšmingų toksinių reakcijų nėra.
Klinikinė vertė: gali būti naudojama kaip adjuvantinė melanomos terapija po operacijos, siekiant išvalyti mikrometastazes; Arba vėlyvosios stadijos paliatyvus gydymas gali sulėtinti metastazių progresavimą ir pailginti išgyvenimą.

Endometriumo vėžys yra dažnas piktybinis moterų reprodukcinio trakto navikas, kuris vėlyvoje stadijoje yra linkęs į giliųjų raumenų infiltraciją, limfmazgių metastazes ir tolimas metastazes. Žema KISS1 / GPR54 ekspresija yra glaudžiai susijusi su prasta prognoze. KP-10 purškalas slopina endometriumo vėžio metastazes, slopindamas vėžio ląstelių invaziją, blokuodamas limfinę angiogenezę ir apversdamas EMT.
Poveikis in vitro: KP-10 gali slopinti SDF-1 sukeltą invaziją (slopinimo laipsnis 70% -80%), sumažinti MMP-2 ir MMP-9 aktyvumą, reguliuoti E-kadherino ekspresiją ir slopinti ląstelių migraciją endometriumo vėžio ląstelėse (Ishikawa, RL95-2).

In vivo poveikis: Endometriumo vėžio ksenotransplantacijos modelis, KP-10 burnos gleivinės purškimas (100 μg/kartas, du kartus per dieną, 6 savaites), limfos metastazių dažnis sumažėjo 60%, tolimųjų metastazių (plaučių/kepenų) slopinimo dažnis pasiekė 75%, o naviko invazijos gylis žymiai sumažėjo.
Klinikinė reikšmė: gali būti naudojamas limfinių mikrometastazių profilaktikai po ankstyvos endometriumo vėžio operacijos; Vėlyvosios stadijos kombinuota radioterapija ir chemoterapija gali sustiprinti metastazių slopinimą ir pagerinti prognozę.

Prostatos vėžys yra linkęs į metastazes kauluose (sergamumas 80 %), dėl kurio atsiranda kaulų skausmas, lūžiai, stuburo smegenų suspaudimas ir labai pablogėja gyvenimo kokybė. KP-10 purškalas gali slopinti prostatos vėžio kaulų metastazes, nes slopina prostatos vėžio ląstelių invaziją, blokuoja kaulų mikroaplinkos chemotaksę, slopina osteoklastų aktyvumą.

Mechanizmo charakteristikos: Prostatos vėžio ląstelės labai ekspresuoja GPR54, o KP-10 gali blokuoti CXCR4/SDF-1 sukeltą kaulų chemotaksę, slopindamos vėžinių ląstelių migraciją į kaulinį audinį; Kartu slopina osteoklastų diferenciaciją ir aktyvumą, mažina kaulų destrukciją ir malšina kaulų skausmą.
In vivo poveikis: prostatos vėžio PC-3 kaulų metastazių pelių modelis, KP-10 nosies purškalas (100 μg/kartą, du kartus per dieną, 8 savaites), sumažino metastazių kauluose skaičių 70% -80%, žymiai sumažino kaulų destrukcijos laipsnį, sumažino pelių kaulų skausmo elgesį ir pailgino išgyvenimo laikotarpį 25%.

Chemoterapija yra pagrindinis pažengusių navikų gydymo būdas, tačiau didelės dozės yra labai toksiškos, linkusios į atsparumą vaistams ir mažai veiksmingos gydant mikrometastazes. KP-10 purškalas kartu su chemoterapija (cisplatina, paklitakseliu, doksorubicinu) gali sinergiškai slopinti metastazes, įjautrinti chemoterapiją, sumažinti chemoterapijos dozę ir sumažinti toksiškumą.

Bendradarbiavimo mechanizmas: KP-10 apverčia EMT, atkurdamas vaistams atsparių vėžio ląstelių jautrumą chemoterapiniams vaistams; Slopinti naviko angiogenezę ir padidinti chemoterapinių vaistų praturtėjimą naviko audiniuose; Vėžinių ląstelių apoptozės skatinimas ir vėžio ląstelių sinerginis žudymas chemoterapiniais vaistais.
Kombinuotas poveikis: TNBC modelyje KP-10 purškimas + maža paklitakselio dozė (1/2 įprastinės dozės) gali slopinti metastazes plaučiuose 90%, o tai yra geriau nei vien paklitakselis (50%) arba vien KP-10 (70%); Chemoterapinių vaistų dozės sumažėjo 50%, toksiškumas sumažėjo 60%, o pelių išgyvenamumas pailgėjo 40%.

Labai metastazavusių navikų (tokių kaip melanoma ir TNBC) jautrumas KP-10 dažnai sumažėja dėl KISS1/GPR54 genų metilinimo nutildymo. Kartu su demetilinimo vaistais (deksitabinu, azacitidinu), grįžtamasis transgeninis metilinimas ir padidinta GPR54 ekspresija žymiai padidino KP-10 purškimo pernešimo slopinimo poveikį.

Jautrinimo mechanizmas: Demetilinantys vaistai slopina DNR metiltransferazę, atkuria KISS1/GPR54 geno ekspresiją ir verčia vėžines ląsteles iš naujo ekspresuoti GPR54, padidindami jautrumą KP-10 3–5 kartus.
Kombinuotas poveikis: Melanomos modelyje, purškiant deksitabinas + KP-10, plaučių metastazių slopinimo laipsnis siekė 95%, žymiai didesnis nei vien KP-10 (70%); GPR54 ekspresija buvo padidinta 4 kartus, o vėžio ląstelių apoptozės greitis padidėjo 2 kartus.