Abaloparatidų tabletėyra sintetinis peptidų pagrindu pagamintas vaistas, veikiantis kaip panaši medžiaga kaip ir prieskydinių liūčių su hormonu susijęs baltymas (PTHRP), ir yra naudojamas osteoporozei gydyti. Jo mechanizmas apima selektyviai suaktyvinti osteogeninį prieskydinių liaukų hormono 1 receptorių (PTH1R) kelią, kaulų susidarymo skatinimą, didėjantį kaulų tankį ir stiprumą bei sumažinant lūžių riziką.
Šis vaistas yra tinkamas moterims po menopauzės ir vyrams, sergantiems didelės rizikos lūžių rizika ir osteoporoze. Tai paimama žodžiu kartą per dieną. Palyginti su tradicinėmis injekcijų formomis (tokiomis kaip abaloparatidų poodinė injekcija), tabletės pagerina vaistų vartojimo patogumą. Įprastas šalutinis poveikis yra galvos svaigimas, pykinimas, širdies plakimas ir hiperkalcemija, reikalingas kalcio kiekio kraujyje stebėjimas. Kontraindikacijos apima kaulų piktybinius navikus, nenormalią prieskydinių liaukų funkciją ir ingredientų alergiją.
Abaloparatidų tabletė įveikia mažo biologinio biologinio prieinamumo problemą naudojant novatoriškas gimdymo technologijas (tokias kaip osmoso stiprintuvai), todėl tai yra svarbi galimybė gydyti osteoporozę, ypač tinkamą pacientams, kuriems netoleruoja injekcijų ar pacientams, kuriems reikalingas ilgalaikis gydymas.
|
|
|
Abaloparatidų miltelių COA
Pagrindinė narkotikų informacija ir plėtra
Abaloparatidas (abaloparatidas) yra 34 amino rūgšties polipeptidas, susintetintas dirbtinai ir priklauso su parathidroidų hormonų susijusių baltymų (PTHRP) analogui. Jis selektyviai suaktyvina 1 tipo hormono receptorių (PTH1R) prieskydinių liaukų hormono, kad būtų galima reguliuoti kaulų metabolizmą ir skatinti kaulų formavimąsi, ir daugiausia naudojamas gydant osteoporozę po menopauzės. Šį vaistą iš pradžių sukūrė Prancūzijos „Ipsen Pharmaceutical Company“ ir licencijavo „American Radius Health Biopharmaceutical Company“ plėtrai. Jį rinkodarą patvirtino JAV maisto ir vaistų administracija (FDA) 2017 m. Balandžio 28 d. Ir parduodamas prekės pavadinimu „Tymlos®“.
Gamybos procesas ir pagrindinės technologijos
Peptidų sintezės metodas
Abaloparatido paruošimas daugiausia naudoja kietosios fazės fragmento kondensacijos metodą arba nuoseklią sintezės metodą. Kietosios fazės fragmento kondensacijos metodas reikalauja sujungti peptidų dervos fragmentus, tačiau jis turi sudėtingo proceso ir didelių išlaidų problemas. Nuosekliame sintezės metode naudojamas amino dervos kaip nešiklis, sujungdamas apsaugotas amino rūgštis nuo C-galo į N-galą po vieną ir galiausiai gaunant abaloparatido derva. Šis metodas naudoja BOC ir FMOC apsaugos grupes, o procesas yra paprastas, jo bendras išeiga viršija 50%, o grynumas viršija 98%.
Pagrindiniai proceso veiksmai
Sukabinimo reakcija:Apsaugotos aminorūgštys yra sujungtos su derva arba peptidų dervomis per kondensacinius reagentus (tokius kaip DIC, DCC) ir aktyvinantys reagentai (pvz., Hobtas, HOAT). Pageidautina, kad molinis santykis yra 1,2–6: 1, o reakcijos laikas yra 60–300 minučių.
Deprotekcija:N-galo FMOC apsauginė grupė pašalinama naudojant piperidino/DMF mišinį, kurio laikas yra 10–60 minučių.
Acidolizė ir apsivalymas:Dervos rūgštinė yra naudojama naudojant mišrią rūgštį, tokią kaip trifluoracto rūgštis (TFA), o po to išgryninama didelio našumo skysčių chromatografija (HPLC), galiausiai gaunant didelio grynumo abaloparatidą.
Kokybės kontrolė
Gamybos metu priemaišų kiekis turi būti griežtai kontroliuojamas. Bendra priemaiša turėtų būti mažesnė nei 2,0%, o viena priemaiša turėtų būti mažesnė nei 0,15%. Po apsivalymo produktas turi būti pakeistas acto rūgšties druska ir gauti peršaliant džiovinant galutinį produktą.
Iššūkiai formuluotėje ir gamyboje
Tablečių kūrimas
Originali abaloparatido formuluotė yra poodinė injekcija. Tablečių vystymasis turi spręsti tokias problemas kaip peptido stabilumas virškinimo trakte, biologiškai prieinamumas ir pirmojo praėjimo efektas. Šiuo metu „Research“ dėmesys apima:
Stabilizatoriaus atranka:Pridedant cukraus (pvz., Manitolio), aminorūgščių ar polimerų (tokių kaip hidroksipropilo metilceliuliozė), peptido stabilumą galima pagerinti.
Formavimo proceso optimizavimas:Naudojant sausą granuliaciją, džiovinant užšalimą ir kt., Gali pagerinti tablečių dezintegracijos efektyvumą ir tirpumą.
Dengimo technologija:Dengdamas plėvelę, vaisto išsiskyrimo greitį galima kontroliuoti, sumažinant virškinimo trakto dirginimą.
Gamybos įranga ir sąlygos
Sintezės įranga:Reikia didelio masto peptidų sintezės prietaisų, importuotos HPLC analizės ir paruošimo įrangos.
Švara laboratorija:Švara laboratorija, atitinkanti GMP standartus, siekiant užtikrinti aseptinės gamybos aplinką.
Žemos temperatūros saugykla:Žaliavas reikia užšaldyti, džiovinant -20 laipsniais ir laikomos tamsioje vietoje, kad būtų išvengta skilimo.
Intelektinės nuosavybės ir rinkos konkurencija
Patentų išdėstymas
Pagrindinis abaloparatido patentas apima jo aminorūgščių seką, paruošimo metodą ir taikymą. Pavyzdžiui, JAV patentas Nr . 6921750 praneša apie sintezės metodą naudojant BOC procesą, o Kinijos patentas CN201510136475.8 atskleidžia kietojo fazės fragmento kondensacijos metodą. Vieno žingsnio sintezės metodo patentuota technologija dar labiau pagerina paruošimo efektyvumą ir grynumą.
Rinkos konkurencijos kraštovaizdis
Originalios narkotikų kompanijos: „Radius Health“ turi pasaulines abaloparatido patentų teises ir skatina savo komercializacijos procesą bendradarbiaudama su partneriais.
Bendrosios narkotikų kompanijos: Daugelis kompanijų atliko generinio abaloparatido formulavimo tyrimus, tačiau jiems reikia susidurti su patentų kliūtimis ir techniniais iššūkiais.
Alternatyvūs gydymo būdai: Teriparatidas (teriparatidas) kaip panašus vaistas užėmė tam tikrą rinkos dalį, tačiau abaloparatidas turi diferencijuotą konkurencinį pranašumą dėl didesnio kaulų sintezės aktyvumo ir mažesnio hiperkalcemijos dažnio.
Ateities perspektyvos ir tyrimų tendencijos
Formulavimo naujovė
Be tablečių, kuriamos naujos preparatai, tokios kaip transderminiai pleistrai ir ilgalaikiai injekciniai abaloparatido injekcijos, siekiant dar labiau pagerinti paciento atitiktį ir gydymo veiksmingumą.
Kombinuota terapija
Kombinuotas vartojimas su anti-rezorbciniais vaistais (tokiais kaip bisfosfonatai, denosumabas) gali tuo pačiu metu slopinti kaulų rezorbciją ir skatinti kaulų formavimąsi, suteikdamas naują osteoporozės gydymo strategiją.
Indikacijos išplėtimas
Be osteoporozės po menopauzės, tiriamas abaloparatido potencialas sergant osteoporoze, gliukokortikoidų sukelta osteoporozė ir kt.
Molekulinė struktūra ir cheminės savybės
Abaloparatidas yra polipeptidas, sudarytas iš 34 aminorūgščių, su molekuline formule c₁₇₄h₃₀₀n₅₆o₄₉ ir maždaug 3960,59 g/mol molekulinė masė. Jos aminorūgščių seka yra labai panaši į natūralaus prieskydinių liaukų su hormonu susijusio baltymo (PTHRP) seka, tačiau optimizuojant pagrindinius regionus, jo selektyvumas PTH1 receptoriui (PTHR1) buvo žymiai sustiprintas. Šis selektyvus aktyvavimo mechanizmas gali tiksliau sureguliuoti kaulų metabolizmo signalizacijos kelią ir sumažinti šalutinį poveikį ne kaulų audiniams.
Fizinės ir cheminės savybės
Išvaizda ir tirpumas
Išvaizda: nuo baltos iki baltumo kietų miltelių
Tirpumas:
Tirpumas vandenyje didesnis arba lygus 100 mg/ml (25,25 mm)
Dimetilsulfoksido (DMSO) tirpumas yra 25 mg/ml (reikia ultragarsinės pagalbos tirpimui)
Stabilumo ir laikymo sąlygos
Jis turi būti užšalęs džiovintu -20 laipsniu ir laikomas tamsioje vietoje, kad būtų išvengta degradacijos.
Higroskopiškumas: DMSO gali paveikti tirpumą, todėl rekomenduojama naudoti šviežiai atidarytą tirpiklį.
Farmakologinis mechanizmas
GS/cAMP signalizacijos kelio aktyvinimas
PoAbaloparatidų tabletėjungiasi su PTHR1, jis skatina ciklinio adenozino monofosfato (cAMP) generavimą, aktyvuodamas GS baltymą ir taip reguliuodamas osteoblastų proliferacijos, diferenciacijos ir kaulų matricos mineralizaciją. Šis procesas pasireiškia kaip trabekulinio kaulų storio padidėjimas ir žievės kaulų struktūros stiprinimas atliekant eksperimentus su gyvūnais.
Įdarbinimo įdarbinimą
Šis vaistas taip pat skatina įdarbinti baltymus -Arrestino baltymus, dalyvaujančius receptorių desensibilizacijoje ir tarpląsteliniame signalo reguliavime, sudarydamas dvigubą reguliavimo mechanizmą. Ši savybė leidžia jai pasiekti efektyvią kaulų formavimo stimuliaciją esant mažoms dozėms, tuo pačiu sumažinant hiperkalcemijos riziką.
Kaulų metabolizmo pusiausvyros reguliavimas
Palyginti su teriparatidu, abaloparatidas turi silpnesnį stimuliuojantį poveikį kaulų rezorbcijai ir gali tiksliau skatinti kaulų susidarymą, taip padidindamas kaulų tankį, tuo pačiu sumažinant kaulų mikrostruktūros pažeidimus.
Klinikinės taikymo savybės
Indikacijos ir naudojimas
Jis patvirtintas gydant osteoporozę po menopauzės, ypač pacientams, kuriems yra didelė lūžių rizika, arba tiems, kurie neveiksmingi kitam gydymui.
Rekomenduojama poodinės injekcijos dozė (TYMLOS®) yra 80 ug per dieną, todėl norint palaikyti veiksmingumą, būtina griežtai laikytis dozavimo grafiko.
Tablečių vystymasis turi išspręsti tokias problemas kaip peptido stabilumas virškinimo trakto trakte, biologiškai prieinamumas ir pirmojo praėjimo efektas. Šiuo metu tai yra tyrimų etape.
Saugumas ir šalutinis poveikis
Širdies ir kraujagyslių saugumas: Klinikiniai tyrimai patvirtino, kad abaloparatidas nepadidina pagrindinių širdies ir kraujagyslių sistemos nepageidaujamų reiškinių (MACE) ar širdies nepakankamumo rizikos, tačiau gali sukelti trumpalaikį širdies ritmo pagreitį ir nedidelį kraujospūdžio sumažėjimą.
Kaulų naviko rizika: eksperimentai su gyvūnais rodo, kad ilgalaikis didelių dozių vartojimas (didesnis arba lygus 10 ug/kg per parą) gali padidinti osteosarkomos dažnį, tačiau žmogaus svarbumas dar nėra aiškus.
Įprastos nepageidaujamos reakcijos: injekcijos vietos paraudimas (12%), galvos skausmas (8%), pykinimas (5%), dažniausiai švelnus ir grįžtamasis.
Narkotikų sąveika
Nuoseklus vartojimas su bisfosfonato vaistais (tokiais kaip alendronatas) gali pratęsti efektyvumą ir sumažinti lūžių riziką.
Venkite tuo pačiu metu vartoti anti-osteoklastinius vaistus (tokius kaip denosumabas), kurie gali susilpninti kaulų susidarymą stimuliuojantį poveikį.
Tyrimų ir gamybos iššūkiai
Sintezės proceso sudėtingumas
Kietosios fazės fragmentų sujungimo metodas reikalauja sujungti kelis peptidų dervos fragmentus, tačiau užšalimo džiovinimo procesas ir brangios dervos (pvz., 2-CTC dervos) naudojimas sukelia dideles išlaidas.
Vieno žingsnio sintezės metodas gali padidinti bendrą išeigą iki daugiau nei 50%, o grynumas-iki 98%, optimizuodamas apsaugos grupes ir sujungimo reagentus, tačiau proceso etapai yra sudėtingi.
Formuliacijos optimizavimo reikalavimai
Dabartinė injekcijos formuluotė turi tokių problemų kaip nepatogumai ir mažai pacientų laikymosi. Tablečių kūrimas turi išspręsti šias problemas:
Stabilizatoriaus atranka: įpilkite cukraus (pvz., Manitolio), aminorūgščių arba polimerų (pvz., Hidroksipropiletilceliuliozės), kad pagerintumėte peptido stabilumą.
Kompozicijos proceso optimizavimas: Norėdami pagerinti tablečių dezintegracijos efektyvumą ir tirpumą, naudokite sausą granuliaciją, džiovinimo šaltį ir kt.
Dengimo technologija: Naudokite plėvelės dangą, kad kontroliuotumėte vaisto išsiskyrimo greitį ir sumažintumėte virškinimo trakto dirginimą.
Rinkos ir patentų išdėstymas
Patentų apsauga
PagrindinisAbaloparatidų tabletėapima savo aminorūgščių seką, paruošimo metodą ir taikymą. Pavyzdžiui, JAV patentas US6921750 pranešė apie sintezės metodą naudojant BOC procesą, o Kinijos patentas CN201510136475.8 atskleidė kietojo fazės fragmento kondensacijos metodą.
Rinkos konkurencijos kraštovaizdis
Originalios narkotikų kompanijos: „Radius Health“ turi pasaulines abaloparatido patentų teises ir skatina savo komercializacijos procesą per partnerystę.
Bendrosios narkotikų kompanijos: Daugelis kompanijų atliko bendrosios abaloparatido versijos tyrimus, tačiau jiems reikia susidurti su patentų kliūtimis ir techniniais iššūkiais.
Alternatyvūs gydymo būdai: Teriparatidas, kaip panašus vaistas, užėmė tam tikrą rinkos dalį, tačiau abaloparatidas turi diferencijuotą konkurencinį pranašumą dėl didesnio kaulų sintezės aktyvumo ir mažesnio hiperkalcemijos dažnio.
Populiarus Žymos: Abaloparatidų planšetinis kompiuteris, tiekėjai, gamintojai, gamykla, didmeninė prekyba, pirkimas, kaina, biria, parduodama