Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. yra viena iš labiausiai patyrusių itrakonazolo 500mg gamintojų ir tiekėjų Kinijoje. Sveiki atvykę į didmeninį aukštos kokybės 500 mg itrakonazolą, parduodamą čia iš mūsų gamyklos. Galimas geras aptarnavimas ir priimtina kaina.
Itrakonazolas 500 mg500 mg specifikacijos, žymimas CAS numeriu 84625-61-6 ir molekuline formule C3₅H₃₈Cl₂N₈O4, yra sintetinis triazolo priešgrybelinis vaistas, turintis skirtingas fizines ir chemines savybes. Esant standartinei kambario temperatūrai (20–25 laipsniai) ir atmosferos slėgiui, šis junginys yra nuo pilkšvai baltos iki blyškiai geltonos spalvos kristaliniai milteliai, kuriems vizualiai būdinga smulki, vienoda dalelių tekstūra be akivaizdžios aglomeracijos pradinėje sausoje būsenoje. Uoslės požiūriu jis yra arba bekvapis, arba skleidžia silpną specifinį kvapą, kuris nėra aštrus ir būdingas jo cheminei struktūrai, todėl skiriasi nuo kitų panašių priešgrybelinių miltelių.
Kalbant apie miltelių savybes, itrakonazolas pasižymi geru takumu, kai laikomas sausoje aplinkoje, o tai yra pagrindinė savybė, palengvinanti perdirbimo operacijas, tokias kaip svėrimas, perkėlimas ir pradinis maišymas farmacijos gamybos metu. Šis palankus takumas siejamas su reguliaria kristaline jo dalelių struktūra ir mažu paviršiaus sukibimu tarp sausų dalelių. Tačiau milteliai yra labai higroskopiški, tai reiškia, kad jie turi stiprią tendenciją sugerti drėgmę iš aplinkinio oro. Patekus į aplinką, kurioje santykinė drėgmė viršija 60 %, dalelių paviršius palaipsniui adsorbuoja vandens molekules, todėl padidės paviršiaus klampumas ir dalelių tarpusavio sanglauda. Dėl to galiausiai susidaro sulipimas, sulipimas ar net susikaupimas į mažus gabalėlius, o tai labai pablogina jo apdirbamumą. Todėl griežtos laikymo sąlygos yra privalomos: jis turi būti laikomas sandarioje talpykloje, pagamintoje iš drėgmei atsparių medžiagų (pvz., aliuminio -plastikinių kompozitinių pakuočių arba stikliniuose buteliuose su guminiais kamščiais) ir laikomas sausame sandėlyje, kuriame kontroliuojama drėgmė (santykinė drėgmė Mažiau nei 50 %) ir atokiau nuo tiesioginių saulės spindulių, kad būtų išvengta tiesioginių saulės spindulių ir drėgmės.
Papildoma informacija apie cheminį junginį:
Mūsų gaminio forma
Itrakonazolo COA
Itrakonazolo tirpumas yra viena iš svarbiausių jo fizinių savybių, kurios tiesiogiai lemia vaisto absorbcijos efektyvumą ir formulės kūrimo strategiją.
Tirpumas
Labai prastas tirpumas vandenyje:
Neutralaus pH sąlygomis sotus tirpumasitrakonazolas 500 mgVandeniniame tirpale yra mažesnis nei 1 ng/ml ir jis beveik netirpsta vandenyje. Ši savybė atsiranda dėl stiprių hidrofobinių jo molekulinės struktūros grupių, tokių kaip dichlorfenilas, triazolo žiedas ir piperazino žiedas, dėl kurių vaistui sunku ištirpti ir absorbuotis virškinimo trakte.
Tirpumas organiniame tirpiklyje:
Itrakonazolas tirpsta organiniuose tirpikliuose, tokiuose kaip chloroformas (50 mg/mL), dimetilsulfoksidas (DMSO) ir N, N-dimetilformamidas (DMF), sudarydamas skaidrų tirpalą. Ši charakteristika naudojama vaistų analizei ištirpinti mėginius, kad būtų galima nustatyti turinį arba identifikuoti struktūrą.
Nuo PH priklausomas tirpimas:
Stipriai rūgščioje aplinkoje, pvz., skrandžio rūgštyje, itrakonazolo tirpumas šiek tiek padidėja, tačiau jo vis tiek nepakanka, kad būtų palaikoma jo absorbcija per burną. Todėl ciklodekstrino įtraukimo technologija (pvz., 1:1 inkliuzinio komplekso su hidroksipropilo - - ciklodekstrinu sudarymas) arba nanokristalų technologija dažnai naudojama preparatuose, siekiant padidinti vaisto tirpumą iki 5–10 mg/ml ir taip žymiai pagerinti biologinį prieinamumą.
|
|
|
Lydymosi temperatūra ir virimo temperatūra
Lydymosi temperatūra:
Itrakonazolo lydymosi temperatūros diapazonas yra 165–169 laipsniai, o tai labai svarbu tiriant vaistų grynumą. Didesnio grynumo itrakonazolas pasižymi ryškiomis lydymosi smailėmis diferencinės skenuojančios kalorimetrijos (DSC) analizėje, o dėl priemaišų gali sumažėti lydymosi temperatūra arba išplėsti lydymosi diapazoną.
Virimo temperatūra:
Numatoma virimo temperatūra yra 850 ± 75 laipsniai, tačiau atliekant faktinius tyrimus, ji yra tiesiogiai matuojama dėl mažos skilimo rizikos. Aukštos virimo temperatūros charakteristikos rodo, kad itrakonazolas yra stabilus įprastomis distiliavimo sąlygomis, tačiau reikia pasirūpinti, kad būtų išvengta oksidacinio skilimo, kurį sukelia aukšta temperatūra.
Tankis ir savitasis sukimasis
Tankis:
Itrakonazolo tankis yra 1,27 g/cm³ (kai kuriose literatūroje nurodomas kaip 1,4 g/cm³), kuris naudojamas tabletės suspaudimo procese tabletės tūriui ir svoriui apskaičiuoti bei dozavimo tikslumui užtikrinti.
Specifinis sukimasis:
Dichlormetano tirpale (koncentracija 10 mg/ml, 20 laipsnių) specifinis itrakonazolo sukimosi diapazonas yra nuo -0,1 laipsnio iki +0.1 laipsnio, o tai rodo didelę chiralinio centro molekulinės struktūros simetriją ir raceminį santykį, artimą 1:1. Ši savybė reikalauja griežtos stereoselektyvumo kontrolės vaistų sintezėje, kad būtų išvengta veiksmingumo svyravimų, kuriuos sukelia enantiomerinio aktyvumo skirtumai.
Itrakonazolas 500 mgyra plataus spektro{0}}triazolo priešgrybelinis vaistas, o jo sintezės metodas apima daugybę cheminių reakcijų, todėl norint efektyviai paruošti tikslinį produktą, reikia tiksliai kontroliuoti reakcijos sąlygas. Toliau pateikiamas išsamus jo įprastų sintezės metodų aprašymas:
Klasikinis kelių{0}}pakopų sintezės metodas
Pradedant nuo m-dichlorbenzeno, pagrindinė pagrindinė šerdies ir šoninės grandinės struktūra buvo sukonstruota naudojant kelių{1}}pakopų reakcijas. Šis metodas naudoja modulinį dizainą, kad sudėtingos molekulės būtų padalintos į dvi dalis: pirminį branduolį (Ia) ir šoninę grandinę (Ib), kurios yra sintezuojamos atskirai ir prijungiamos, kad būtų sumažintas reakcijos sunkumas.
Kondensacijos reakcija: m-dichlorbenzenas kondensuojamas su 1H-1,2,4-triazolu šarminėmis sąlygomis (pvz., katalizuojamas kalio karbonatu), kad susidarytų tarpinis produktas IIa.
Hidrolizė ir deacetilinimas: IIa hidrolizuojamas natrio hidroksidu, kad būtų pašalinta acetilo apsauginė grupė, todėl susidaro IIIa.
Metansulfonato esterinimas: IIIa reaguoja su metilsulfonilchloridu žemoje temperatūroje (5 laipsniai), sudarydamas metansulfonatą Ia, kuris suteikia aktyvias vietas vėlesniam šoninės grandinės prijungimui.
Pagrindiniai kontrolės taškai:
Kondensacijos reakcijai reikalinga griežta temperatūros kontrolė (130 laipsnių), kad būtų išvengta šalutinių reakcijų;
Metansulfonrūgšties esterifikacijai reikalinga žema{0}}temperatūra, kad būtų išvengta esterio jungties hidrolizės, o išeiga gali siekti 85 %.
Nitrinimas ir redukcija: naudojant 1- (4-metoksifenil) piperazino hidrobromidą kaip žaliavą, jis kondensuojamas su p-chlornitrobenzenu, kad susidarytų IIb, kuris vėliau redukuojamas į IIIb hidrinant, katalizuojamas aktyvaus nikelio (išeiga 81,3 %).
Chloroformiato acilinimas: IIIb reaguoja su trifosgenu, sudarydamas chloroformiatą IVb, kuris vėliau ciklizuojasi su hidrazino hidratu, sudarydamas Vb (išeiga 67,4%).
Alkilinimas ir apsaugos pašalinimas: Vb alkilinamas 2-brombutanu, kad susidarytų VIb, kuris vėliau pašalinamas vandenilio bromido rūgšties sąlygomis, kad būtų gauta šoninė grandinė Ib (išeiga 82%).
Pagrindiniai kontrolės taškai:
Nitro redukcijai reikia kontroliuoti vandenilio slėgį, kad būtų išvengta per didelio redukavimo;
Norint nuslopinti šalutines reakcijas, alkilinimo reakcijai reikia partijomis pridėti šarminių ir halogenintų angliavandenilių.
Esant šarminėms sąlygoms (tokioms kaip KOH/DMF sistema), Ia ir Ib kondensuojasi, sudarydami neapdorotą itrakonazolą, kuris išgryninamas perkristalinant tolueną, kad būtų gauti balti miltelių produktai (bendra išeiga 22,28%).
Privalumai:
Modulinė konstrukcija pagerina reakcijos valdymą;
Kiekvieno žingsnio išeiga yra stabili ir tinkama pramoninei gamybai.
apribojimai:
Naudojant toksiškus tirpiklius, tokius kaip chloroformas ir dioksanas;
Kai kuriems žingsniams atlikti reikalingi brangūs katalizatoriai (pvz., trifosgenas).
Konvergentinės sintezės optimizavimo metodas
Priimant „sujungimo strategiją“, kad būtų sinchroniškai paruošta pagrindinė šerdis ir šoninės grandinės, sutrumpinamas bendras reakcijos ciklas. Pavyzdžiui:
Motinos branduolio sintezė: naudojant 2,4-dichloracetofenoną kaip žaliavą, Ia susidaro per 6 reakcijų etapus (kondensacija, hidrolizė, esterifikacija ir kt.);
Šoninės grandinės sintezė: Pradedant iš 1-(4-metoksifenil)piperazino, Ib susidaro per 7 reakcijų etapus (nitravimą, redukciją, ciklizaciją ir kt.).
Optimizavimo taškas:
Padidinti nitrinimo reakcijos efektyvumą naudojant fazės perdavimo katalizę (pvz., TEBA);
Naudokite DMSO/DMF mišrius tirpiklius, kad sumažintumėte tirpiklio pakeitimų skaičių.
Šarminėmis sąlygomis (pH 12-14) Ia ir Ib kondensavosi 80 laipsnių temperatūroje 5 valandas. Pašalinus tirpiklį vakuuminiu distiliavimu, produktai ekstrahuojami chloroformu ir išgryninti perkristalinant iš tolueno (išeiga 80,3%).
Pagrindiniai patobulinimai:
Fazių perdavimo katalizatorių (TEBA) įdiegimas reakcijai paspartinti;
Laipsniško šarmų pridėjimo strategijos priėmimas reakcijos greičiui kontroliuoti.
Alternatyvūs toksiški tirpikliai: benzeną pakeiskite toluenu, o dioksaną - THF;
Tirpiklio atgavimas: DMF ir DMSO buvo išgauti vakuuminiu distiliavimu, o perdirbimo greitis yra 85%.
Nauda aplinkai:
Sumažinti lakiųjų organinių junginių (LOJ) emisiją;
Sumažinti gamybos sąnaudas (tirpių sąnaudos sumažėja 30 proc.).
Farmakokinetika: absorbcijos per burną ir pasiskirstymo audiniuose charakteristikos
Farmakokinetinės savybėsItrakonazolas 500 mgkapsulės tiesiogiai veikia jų veiksmingumą ir saugumą, o jų absorbcijos, pasiskirstymo, metabolizmo ir išskyrimo procesų supratimas yra labai svarbus klinikiniam gydymui.
- Sugerti:
Vartojimas po valgio: Itrakonazolas yra riebaluose tirpus vaistas, kurį galima vartoti iškart po valgio, kad būtų skatinama tulžies sekrecija, padidintas vaisto tirpumas ir absorbcijos greitis, naudojant maiste esančius riebalus. Tyrimai parodė, kad po valgio vartojamų vaistų biologinis prieinamumas gali siekti 55%, o nevalgius – tik mažiau nei 30%.
Didžiausias laikas: išgėrus 200 mg, didžiausia vaisto koncentracija kraujyje pasiekiama po 4,6 ± 1,3 valandos (Cmax yra 0,32 ± 0,16 μg/ml).
Priklausomybė nuo dozės: 100–400 mg dozių diapazone yra tiesinis ryšys tarp vaisto koncentracijos kraujyje ir dozės; Kai ji viršija 400 mg per parą, absorbcija gali tapti prisotinta, todėl gali sumažėti biologinis prieinamumas.
- Platinimas:
Prisijungimo prie plazmos baltymų greitis: iki 99,8%, daugiausia jungiasi su albuminu, labai maža laisvo vaisto koncentracija, bet pakankama priešgrybeliniam poveikiui.
Organizacinis įsiskverbimas: Vaistų koncentracija tokiuose organuose kaip plaučiai, inkstai ir kepenys yra 2-3 kartus didesnė nei plazmoje, o odos koncentracija 4 kartus didesnė nei plazmoje. Vaistų koncentracija nagų odelėse gali būti palaikoma 6-9 mėnesius, todėl tinkama gydyti lėtines infekcijas, tokias kaip onichomikozė.
Specialus pasiskirstymas: Makšties audiniuose vaisto koncentracija gali išlikti 2 dienas po gydymo 0,2 g kartą per parą 3 dienas; Gydymas po 0,2 g du kartus per dieną 1 dieną gali trukti 3 dienas, tai yra pagrindas trumpalaikiam-vulvovaginalinės kandidozės gydymui.
- Metabolizmas:
Pagrindiniai metaboliniai fermentai: metabolizuojamas kepenų fermento CYP3A4 į hidroksilintą itrakonazolą, jo priešgrybelinis aktyvumas yra toks pat kaip ir pradinio vaisto. Priešgrybelinio vaisto kiekis, išmatuotas atliekant biologinę analizę, yra maždaug tris kartus didesnis nei pradinio vaisto, analizuoto aukšto slėgio skysčių chromatografijos būdu.
Metabolitai: be hidroksilinimo produktų, taip pat susidaro nedidelis kiekis demetilinimo, oksidacijos ir jungiamųjų metabolitų, tačiau priešgrybelinis aktyvumas yra silpnas.
- Išskirti:
Vaisto prototipų išskyrimas: Prototipiniai vaistai, išsiskiriantys su išmatomis, sudaro apie 3–18 % suvartotos dozės, o pro inkstus išsiskiriančių vaistų prototipų – mažiau nei 0,03 %.
Metabolitų išsiskyrimas: apie 35 % metabolitų išsiskiria su šlapimu per savaitę, o likusieji – su tulžimi ir išmatomis.
Galutinis pusinės -skilimo laikas: 23,8 ± 4,7 valandos, palaikomas vieną ar du kartus per dieną vartojamas dozavimo režimas.
Santraukos skyrius
Apibendrinant galima pasakyti, kad itrakonazolas, kaip plataus -spektrolio triazolo priešgrybelinis vaistas, pasižymi skirtingomis fizikinėmis ir cheminėmis savybėmis, įskaitant specifines tirpumo charakteristikas ir tiksliai apibrėžtas lydymosi bei virimo temperatūras, kurios sudaro tvirtą pagrindą jo farmacinei plėtrai ir formulės kūrimui. Jo sintezė apima daugybę sudėtingų cheminių reakcijų, kurioms reikalinga griežta reakcijos sąlygų kontrolė, o optimizuotas konvergentinės sintezės metodas žymiai pagerino jo paruošimo efektyvumą, išeigą ir grynumą, suteikdamas tvirtą techninę paramą didelės apimties pramoninei gamybai. Farmakokinetikos požiūriu, jo geriamosios absorbcijos ypatybės ir pasiskirstymo audiniuose modeliai lemia jo klinikinį pritaikymą ir terapinį veiksmingumą, todėl jis gali turėti priešgrybelinį poveikį tiksliniuose audiniuose ir tapti patikimu įvairių grybelinių infekcijų gydymo būdu.
Žvelgiant į ateitį, itrakonazolo kūrimo perspektyvos yra plačios. Gilinant farmacijos tyrimus, pastangos bus sutelktos į jo tirpumo ir biologinio prieinamumo gerinimą, siekiant įveikti prastos absorbcijos per burną apribojimus ir išplėsti jo klinikinį pritaikymą. Kalbant apie sintezę, pagrindinės kryptys bus tolesnis konvergencinio sintezės proceso optimizavimas ir ekologiškesnių, ekonomiškesnių{2}} reakcijos būdų tyrinėjimas, siekiant sumažinti poveikį aplinkai ir gamybos sąnaudas, kartu užtikrinant produkto kokybę. Be to, nuolat atsirandant vaistams-atsparių grybų, itrakonazolo derinimo su kitais priešgrybeliniais preparatais arba jo struktūros modifikavimo tyrimai, siekiant sustiprinti jo aktyvumą prieš vaistams-atsparias padermes, taps tyrimų centru. Be to, jo galimo terapinio poveikio, be priešgrybelinio poveikio, tyrimas gali atverti naujas taikymo sritis. Apskritai itrakonazolas ir toliau vaidins svarbų vaidmenį priešgrybelinio gydymo srityje, o nuolatinės technologinės naujovės paskatins jį patenkinti daugiau nepatenkintų klinikinių poreikių ateityje.
Populiarus Žymos: itrakonazolas 500mg, tiekėjai, gamintojai, gamykla, didmeninė prekyba, pirkti, kaina, urmu, parduoti